CN104224688A - 负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，包括丙烯酸酯化透明质酸水凝胶和药物纳米颗粒，所述药物纳米颗粒均匀地分散在丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的网状结构中。本发明提供的负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，丙烯酸酯化透明质酸水凝胶呈空间网络结构，药物纳米颗粒均匀分布在丙烯酸酯化透明质酸水凝胶网状结构的孔中。按照本发明方法制备的负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，在溶出过程中药物纳米粒子在扩散作用和凝胶自身降解作用的双重推动下，从凝胶内平稳的释放出来，达到长期释放的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法，属于药物载体制备及药物缓释领域。
背景技术
水凝胶是一种经适度交联而具有三维网络结构的新型功能高分子材料。它不溶于水，但能显著地溶胀于水中，吸收大量的水，并有很强的保水能力。水凝胶是第一种开发出来被人体使用的生物材料，在与血液、体液及人体组织接触时，表现出良好的生物相容性。水凝胶比其它任何合成材料都接近活体组织，它在性质上类似于细胞外基质，吸水后可减少对周围组织的摩擦和机械作用，显著改善材料的生物学性能。由于水凝胶生物相容性高、水含量高并且对营养物质和代谢产物的透过性优异，已经对水凝胶作为用于各种生物医学应用的生物材料（如植入物、药物和细胞递送载体）进行了广泛研究。
水凝胶种类繁多，可以依据原料来源、高分子网络的交联方式、交联结构、尺寸和形状等进行分类。根据来源可分为天然凝胶和合成凝胶。天然凝胶由生物体如琼脂、魔芋、蛋白质等制备，合成凝胶由人工合成交联高分子，同时或再令其吸水而成凝胶。根据水凝胶的网络键合作用，可分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是通过物理作用如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的。化学凝胶是由化学键交联形成的三维网络聚合物，其性能较物理凝胶稳定。根据凝胶尺寸可分为微凝胶和宏观凝胶。微凝胶极其微小，由线型分子内交联构成的网络，或者几个分子间发生交联的网络与所含溶剂组成。宏观凝胶成块状，极端情况下所有高分子都交联起来成为一个巨大分子的溶胀体。根据形状，凝胶可分为柱状、多孔海绵状、纤维状、膜状、球状等。根据水凝胶对外界刺激的响应情况可分为传统的水凝胶和环境敏感的水凝胶。传统的水凝胶对环境的变化如温度、pH值等的变化不敏感，而环境敏感的水凝胶是指自身能感知外界环境微小的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变的一类高分子凝胶。
一般的给药方式，人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，制备能够缓慢释放药物成分的缓释性长效药品在治疗中经常是非常重要的。要制备缓释长效药品，关键是要制备能使被承载的药物缓慢释放的载体材料。
近年来，全世界大力开发能将最低药物量长时间地维持在患部的剂型和药物传送系统（以后简称：DDS），DDS由储存药物、控制释放速度、驱动释放三种机构组成。水凝胶兼备这三种机构，它在DDS中既能调节制剂的强度和硬度，又起到促进分解、赋形的作用，还能遮蔽医药品的苦味和气味。因此，水凝胶在口服、鼻腔、口腔、直肠、阴道、眼部、注射等给药途径具有较大的应用潜力。可注射水凝胶是一类原位形成的功能性水凝胶，其快速成型特点使得这类生物材料在临床方面具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶；该水凝胶在≥37℃下凝胶且快速成型，为可注射型水凝胶。通过调节丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的重量百分浓度、交联度和更换不同链长的交联剂可以对释放过程进行更精细的调节。丙烯酸酯化透明质酸水凝胶具有空间网络结构，其孔径大小在纳米级，将难溶于水的药物通过液相沉淀法制成在水中稳定均匀分散的药物纳米分散体，并在丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备过程中加入这种药物纳米分散体，即可得到负载药物纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶。这种水凝胶在体内时为凝胶状态，在体外是为溶液状态，当注射到皮下组织或肌肉组织后，由于温度的变化或化学交联的发生，包含有药物纳米颗粒的溶液迅速转化为凝胶，而后药物纳米颗粒在扩散作用和凝胶自身降解作用的双重推动下，从凝胶内平稳的释放出来，达到长期释放的效果。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法。
为解决上述第一个技术问题，本发明一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，包括丙烯酸酯化透明质酸水凝胶和药物纳米颗粒，所述药物纳米颗粒均匀地分散在丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的网状结构中。
优选地，所述丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的重量百分浓度为3%-10%，交联度为25%-100%。
优选地，所述药物为水难溶性生物药剂学分类系统的二类药物，将此类药物用液相沉淀法制成平均粒径在500nm以内的药物纳米颗粒。
优选地，所述二类药物选自下列物质中的一种或多种：水飞蓟宾、厄贝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、长春西汀、比卡鲁胺、格列本脲、头孢呋辛酯、白藜芦醇、阿奇霉素。
为解决上述第二个技术问题，本发明一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将纳米药物与丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物混合均匀，加入含有巯基的交联剂，在37-50℃下反应后得到负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶。
优选地，所述纳米药物的制备方法如下：用液相沉淀法制备粒径在500nm以内的药物纳米悬浮液，喷雾干燥得到药物喷干粉。
优选地，所述丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的制备方法如下：将透明质酸溶于水中得到浓度为4-6mg/mL的透明质酸溶液，加入己二酸二酰肼，所述己二酸二酰肼与透明质酸质量比为1：10-15，溶解完全并用盐酸调节pH到5-7；加入碳化二亚胺盐酸盐，所述碳化二亚胺盐酸盐与透明质酸质量比为1：1-5，维持pH在5-7直到它稳定，在室温下反应8-15小时，用去离子水透析60-80小时，冻干，得到透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；将透明质酸-己二酸二酰肼衍生物溶于羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液中，得到透明质酸-己二酸二酰肼衍生物浓度为4-6mg/mL的溶液A，将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺溶于二甲基亚砜中，得到N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺浓度为100-150mg/mL的溶液B,然后将溶液B加入到溶液A中，在室温下反应8-15，用去离子水透析60-80小时，冻干，得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物。
优选地，将纳米药物喷干粉溶于缓冲液中得到药物溶液；将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于缓冲液，得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，溶液中丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的重量百分浓度为3%-10%；所述药物喷干粉与丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的质量比为1：1-1.5；将药物溶液和丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液混合均匀并加入含有巯基的交联剂，反应混合液在37-50℃下反应，得到负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶；所述的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的交联度为25%-100%；优选地，缓冲液是pH为8-9的碳酸氢钠溶液。
优选地，所述含有巯基的交联剂为双巯基交联剂；
更优选地，所述双巯基交联剂选自以下物质的一种：双巯基聚乙二醇、1,4-二硫代苏糖醇或2,2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇。
优选地，所述药物为水难溶性生物药剂学分类系统的二类药物，将此类药物用液相沉淀法制成平均粒径在500nm以内的药物纳米颗粒；更优选地，所述二类药物选自下列物质中的一种或多种：水飞蓟宾、厄贝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、长春西汀、比卡鲁胺、格列本脲、头孢呋辛酯、白藜芦醇、阿奇霉素。
优选地，所述水飞蓟宾的粒径为20-100nm，厄贝沙坦的粒径为30-90nm，伊曲康唑的粒径为100-250nm，伏立康唑的粒径为200-350nm，长春西汀的粒径为100-200nm，比卡鲁胺的粒径为300～500nm、格列本脲的粒径为120-210nm，头孢呋辛酯的粒径为260-340nm，白藜芦醇的粒径为160-360nm，阿奇霉素的粒径为170-300nm；更优选地，所述水飞蓟宾的粒径为30-70nm，厄贝沙坦的粒径为30-70nm，伊曲康唑的粒径为160-220nm，伏立康唑的粒径为220-260nm，长春西汀的粒径为100-150nm，比卡鲁胺的粒径为300-410nm、格列本脲的粒径为120-190nm，头孢呋辛酯的粒径为260-300nm，白藜芦醇的粒径为160-250nm，阿奇霉素的粒径为170-220nm。
上述步骤中透明质酸和己二酸二酰肼在碳化二亚胺盐酸盐的催化作用下生成透明质酸-己二酸二酰肼衍生物，实质上是通过置换作用将透明质酸支链上的羧基变为氨基，将小分子从透析袋里透析出去，而大分子透明质酸-己二酸二酰肼衍生物则留在透析袋中，冻干后即得干燥状态的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物。
上述步骤中透明质酸-己二酸二酰肼衍生物与N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺生成丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物，实质上是通过置换作用将透明质酸-己二酸二酰肼衍生物支链上的氨基变为双键，将小分子从透析袋里透析出去，而大分子丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物则留在透析袋中，冻干后即得干燥状态的丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物。
上述步骤中将药物溶液和丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液混合均匀并加入交联剂后，在≥37℃下，丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物上的双键可以和交联剂上的巯基发生Michael加成反应生成具有网状结构的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶。
本发明提供负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，其中，丙烯酸酯化透明质酸水凝胶呈空间网络结构，药物纳米颗粒均匀分布在丙烯酸酯化透明质酸水凝胶网状结构的孔中。按照本发明方法制备的负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，在溶出过程中药物纳米粒子在扩散作用和凝胶自身降解作用的双重推动下，从凝胶内平稳的释放出来，达到长期释放的效果。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明
图1为粒径为37nm的水飞蓟宾悬浮液的扫描电子显微镜图；
图2为粒径为60nm的厄贝沙坦悬浮液的扫描电子显微镜图；
图3为水飞蓟宾原料药和水飞蓟宾复合粉体的体外溶出曲线图；
图4为丙烯酸酯化透明质酸水凝胶和负载水飞蓟宾纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的表观图；
图5为实施例2所得的负载水飞蓟宾纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶冻干后的扫描电子显微镜图；
图6为实施例2、3、4所得的负载水飞蓟宾纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的体外溶出曲线图；
图7为实施例5所得的负载厄贝沙坦纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的体外溶出曲线图。
具体实施方式
实施例1
丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的制备:
A：在400mL去离子水中完全溶解2g透明质酸，加30g己二酸二酰肼，溶解完全并用盐酸调节PH到5-7，然后加6.0g碳化二亚胺盐酸盐，维持PH在5-7直到它稳定；
B：在室温下反应8-15小时，用去离子水透析60-80小时，冻干，得到透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
C：将1.1915g羟乙基哌嗪乙硫磺酸、4.3875g氯化钠和1.8612g乙二胺四乙酸溶于500mL去离子水中作为羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液；
D：在347.7mL羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液中溶解1900mg透明质酸-己二酸二酰肼衍生物，在10-20mL二甲基亚砜中溶解1330mg N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺，把N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺加入到透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
E：在室温下反应8-15小时，用去离子水透析60-80小时，冻干，得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物；
F：TNBSN试验得出透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的氨基到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的双键的转化率为30-70%。
实施例2
负载水飞蓟宾纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将121mg平均粒径为37nm的水飞蓟宾复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到水飞蓟宾水分散液，将5.78mg 1,4-二硫代苏糖醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入1,4-二硫代苏糖醇溶液，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为6min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.289。
C：将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例3
负载水飞蓟宾纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将121mg平均粒径为66nm的水飞蓟宾复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到水飞蓟宾水分散液，将5.78mg 1,4-二硫代苏糖醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入1,4-二硫代苏糖醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为6min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.289；
C：将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例4
负载水飞蓟宾纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将121mg平均粒径为103nm的水飞蓟宾复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到水飞蓟宾水分散液，将5.78mg 1,4-二硫代苏糖醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入1,4-二硫代苏糖醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为6min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.289；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例5
负载厄贝沙坦纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将130mg平均粒径为60nm的厄贝沙坦复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到厄贝沙坦水分散液，将6.8uL 2,2-（1,2-乙二基双氧代）双乙硫醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和厄贝沙坦水分散液混合均匀并加入2，2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为7min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.34；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例6
负载伊曲康唑纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将122mg平均粒径为210nm的伊曲康唑复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到伊曲康唑水分散液，将131.25mg双巯基聚乙二醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入双巯基聚乙二醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为5min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:11.563；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例7
负载伏立康唑纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将125mg平均粒径为251nm的伏立康唑复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到伏立康唑水分散液，将5.78mg 1,4-二硫代苏糖醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入1,4-二硫代苏糖醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为6min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.289；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例8
负载长春西汀纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将140mg平均粒径为130nm的长春西汀复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到长春西汀水分散液，将6.8uL 2，2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入2，2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为7min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.34；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例9
负载比卡鲁胺纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将135mg平均粒径为330nm的比卡鲁胺复合粉体溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到比卡鲁胺水分散液，将5.78mg 1,4-二硫代苏糖醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入1,4-二硫代苏糖醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为6min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.289；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
实施例10
负载格列本脲纳米颗粒的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶及其制备方法,步骤如下：
A：将100mg丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氢钠缓冲液中得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，将125mg平均粒径为180nm的格列本脲溶于400uL碳酸氢钠缓冲液中得到格列本脲水分散液，将6.8uL 2,2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇加入到400uL碳酸氢钠缓冲液中；
B：将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液和水飞蓟宾水分散液混合均匀并加入2，2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇，反应混合液在37℃下反应，通过倒置小瓶的方法测定凝胶化时间为7min，此实施例在37℃下凝胶，且凝胶时间较短，适合注射；所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5.34；
C：将将以上制得的载药水凝胶在智能溶出仪中进行溶出实验，溶出介质为500mL 0.5%的吐温80溶液。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，其特征在于：包括丙烯酸酯化透明质酸水凝胶和药物纳米颗粒，所述药物纳米颗粒均匀地分散在丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的网状结构中。
2.根据权利要求1所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，其特征在于：所述药物纳米颗粒和冻干后的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶之间的重量比为1:5-12；所述的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的交联度为25%-100%。
3.根据权利要求1所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶，其特征在于：优选地，所述药物为水难溶性生物药剂学分类系统的二类药物，将此类药物用液相沉淀法制成平均粒径在500nm以内的药物纳米颗粒；更优选地，所述二类药物选自下列物质中的一种或多种：水飞蓟宾、厄贝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、长春西汀、比卡鲁胺、格列本脲、头孢呋辛酯、白藜芦醇、阿奇霉素。
4.一种负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将纳米药物与丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物混合均匀，加入含有巯基的交联剂，在37-50℃下反应后得到负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶。
5.根据权利要求4所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：优选地，所述纳米药物的制备方法如下：用液相沉淀法制备粒径在500nm以内的药物纳米悬浮液，喷雾干燥得到药物喷干粉。
6.根据权利要求4所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，优选地，所述丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的制备方法如下：将透明质酸溶于水中得到浓度为4-6mg/mL的透明质酸溶液，加入己二酸二酰肼，所述己二酸二酰肼与透明质酸质量比为1：10-15，溶解完全并用盐酸调节pH到5-7；加入碳化二亚胺盐酸盐，所述碳化二亚胺盐酸盐与透明质酸质量比为1：1-5，维持pH在5-7直到它稳定，在室温下反应8-15小时，用去离子水透析60-80小时，冻干，得到透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；将透明质酸-己二酸二酰肼衍生物溶于羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液中，得到透明质酸-己二酸二酰肼衍生物浓度为4-6mg/mL的溶液A，将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺溶于二甲基亚砜中，得到N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺浓度为100-150mg/mL的溶液B,然后将溶液B加入到溶液A中，在室温下反应8-15，用去离子水透析60-80小时，冻干，得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物。
7.根据权利要求6所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：优选地，将纳米药物喷干粉溶于缓冲液中得到药物溶液；将丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶于缓冲液，得到丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液，该溶液中丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的重量百分浓度为3%-10%；所述药物喷干粉与丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物的质量比为1：1-1.5；将药物溶液和丙烯酸酯官能化透明质酸衍生物溶液混合均匀并加入含有巯基的交联剂，反应混合液在37-50℃下反应，得到负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶；优选地，所述的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的交联度为25%-100%；优选地，缓冲液是pH为8-9的碳酸氢钠溶液。
8.根据权利要求4或7所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：优选地，所述含有巯基的交联剂为双巯基交联剂；
更优选地，所述双巯基交联剂选自以下物质的一种：双巯基聚乙二醇、1,4-二硫代苏糖醇或2,2-（1，2-乙二基双氧代）双乙硫醇。
9.根据权利要求4或7所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：优选地，所述药物为水难溶性生物药剂学分类系统的二类药物，将此类药物用液相沉淀法制成平均粒径在500nm以内的药物纳米颗粒；更优选地，所述二类药物选自下列物质中的一种或多种：水飞蓟宾、厄贝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、长春西汀、比卡鲁胺、格列本脲、头孢呋辛酯、白藜芦醇、阿奇霉素。
10.根据权利要求4或7所述负载纳米药物的丙烯酸酯化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：优选地，所述水飞蓟宾的粒径为20-100nm，厄贝沙坦的粒径为30-90nm，伊曲康唑的粒径为100-250nm，伏立康唑的粒径为200-350nm，长春西汀的粒径为100-200nm，比卡鲁胺的粒径为300-500nm、格列本脲的粒径为120-210nm，头孢呋辛酯的粒径为260-340nm，白藜芦醇的粒径为160-360nm，阿奇霉素的粒径为170-300nm；更优选地，所述水飞蓟宾的粒径为30-70nm，厄贝沙坦的粒径为30-70nm，伊曲康唑的粒径为160-220nm，伏立康唑的粒径为220-260nm，长春西汀的粒径为100-150nm，比卡鲁胺的粒径为300-410nm、格列本脲的粒径为120-190nm，头孢呋辛酯的粒径为260-300nm，白藜芦醇的粒径为160-250nm，阿奇霉素的粒径为170-220nm。
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