CN104203219B - 药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物剂型，特别是在靶部位具有增强的和/或延长的药物化合物之分布的pH依赖性药物剂型。更具体地，本发明涉及控释阴道内药物剂型，并且更特别地，涉及包含封装和/或包埋在生物可腐蚀聚合物基质内之微球的药物剂型，所述微球与所述基质一起形成囊片剂和/或片剂。

Description

药物剂型
技术领域
本发明涉及药物剂型，特别是在靶部位具有增强的和/或延长的药物化合物的分布的pH依赖性药物剂型。
特别地，本发明涉及控释阴道内药物剂型，并且更特别地，涉及包含封装和/或包埋在生物可腐蚀聚合物基质内的微粒(优选微球)的药物剂型，所述微球与所述基质一起形成囊片剂和/或片剂。该药物剂型适于递送药物化合物，其中，微球携带药物化合物，并且当在使用中阴道内施用该药物剂型时，随着基质的腐蚀，微球以速率调节的部位特异的方式释放所述化合物。
背景技术
过去几十年，见证了关于杀微生物剂及其在药理应用中的相关用途之研究的显著增加。研究增加的一个特别的领域是HIV/AIDS研究。
近几年，已经对阴道内使用以预防性传播疾病(包括HIV-1)的传播的杀微生物化学剂进行了大量研究。进行该研究的主要动机之一是这些药剂可将性传播感染(sexuallytransmittedinfection，STI)预防领域从男性转移到女性。
许多这样的杀微生物化学剂已经被证明在体外有效，但是在体内却并非如此，因此，市场上没有可用的抗HIV-1杀微生物剂。杀微生物剂转移失败已归因于多种因素，其中有以下事实：一些杀微生物剂尽管有效地阻止HIV-1病毒，但是也削减宿主的防御机制，以壬苯醇醚-9凝胶为例，其破坏阴道粘膜的阻隔性能(Vandamme等，2002)。该研究领域面临的其他挑战包括：以使抗HIV-1杀微生物剂保持其效力的方式递送这些强效抗HIV-1杀微生物剂的能力，将所述药剂调整为以部位特定的方式(特别是阴道内)成功分布以及控制其在特定部位的停留时间以使得其在量上足以有效防止HIV-1传播。
已经发明了多种药用抗HIV-1杀微生物制剂，包括阴道片剂、环、膜和凝胶制剂，其大部分是在性交前后使用的快速并且短期作用的递送系统。需要开发在其靶部位具有延长的停留时间的药物剂型。还需要开发相对于市场上的现有阴道内药物剂型(包括被报道为肮脏而粘稠的凝胶)更符合人体工程学(ergonomic)的药物剂型。依然重要的是药物剂型广泛地并且专一地在特定靶部位递送至少一种药物化合物。
发明内容
根据本发明的第一个方面，提供了用于在人阴道内的靶部位以受控并且速率调节的方式释放药物化合物的药物剂型，所述药物剂型包含：
至少一个微粒，优选微球，所述微球包含为该微球提供刚性的果胶(PEC)框架和基本封装和/或包埋在该果胶(PEC)框架内的猪胃粘蛋白(MUC)，使得在使用中，将该药物剂型插入到阴道内，果胶(PEC)和猪胃粘蛋白(MUC)调节该药物化合物在靶部位以pH依赖的方式释放，其中pH升高促进该药物化合物从该微球中释放的速率提高，并且其中pH降低促进该药物化合物从该微球中释放的速率降低。
在本发明的一个作为实例的实施方案中，所述药物剂型包含多个微球。
所述药物剂型可以以pH依赖的方式释放药物化合物，其中碱性pH促进药物化合物从微球中释放的速率提高，并且其中酸性pH促进药物化合物从微球中释放的速率降低。
微球可以以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH升高促进猪胃粘蛋白(MUC)构象的改变，导致微球的结构完整性下降，从而释放药物化合物。
微球可以以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH下降有助于保持微球的结构完整性，使得药物化合物的释放通过基于扩散的方式进行。因微球结构完整性下降而发生的释放大于相对于通过基于扩散的方式进行的释放。
靶部位可以是阴道壁(优选后穹窿区)或子宫颈的表面。
所述药物剂型还可包含聚乙二醇(PEG)，使得当在阴道内使用时，聚乙二醇(PEG)为微球提供中性电荷亲水涂层，所述中性电荷亲水涂层促进微球穿过靶部位处(lining)的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。在一个可选实施方案中，所述药物剂型还可包含聚乙二醇(PEG)，使得所形成的PEC-MUC-PEG微球在性质上是整体，即，PEC、MUC和PEG共混以形成微球，PEC-MUC-PEG微球的PEG组分具有中性电荷，并促使PEC-MUC-PEG微球穿过靶部位处的阴道粘液层。
所述聚乙二醇(PEG)可以是低分子量聚乙二醇(PEG)，优选分子量为约400g/mol的低分子量聚乙二醇(PEG)。所述猪胃粘蛋白(MUC)优选III型猪胃粘蛋白。
在本发明一个作为具体实例的实施方案中，提供了微球，其各自包含果胶(PEC)框架、猪胃粘蛋白(MUC)(优选MUCIII)和低分子量聚乙二醇(PEG)(优选分子量为约400g/mol的低分子量聚乙二醇(PEG))，从而形成PEC-MUC-PEG微球。在使用中，果胶(PEC)有助于为微球提供刚性，并调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放，其中pH升高促进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速率降低。在使用中，果胶(PEC)框架还促使微球渗透到位于靶部位处的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶部位周围。在使用中，猪胃粘蛋白(MUC)调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放，其中pH升高促进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速率降低。在使用中，猪胃粘蛋白(MUC)也通过与位于靶部位处的阴道固有粘蛋白的相互作用来促进微球渗透到位于所述靶部位处的阴道组织内部。另外，在使用中，低分子量聚乙二醇(PEG)为微球提供中性电荷亲水组分或涂层，所述中性电荷亲水组分或涂层促进微球穿过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。在使用中，聚乙二醇(PEG)还促进微球渗透到位于靶部位处的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶部位周围。
所述药物剂型还可包含与微球缔合和/或结合和/或连接的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道内，优选后穹窿内，生物可腐蚀聚合物基质经过预定时间段被腐蚀，从其中释放微球，所述微球进而在阴道内释放药物化合物。
所述生物可腐蚀基质可以是基本疏水的，而微球可以是基本亲水的，从而抑制通过基于扩散的方式释放药物化合物。
可选择生物可腐蚀聚合物基质以便以预定速率生物腐蚀，从而促进微球的释放，所述微球进而促进药物化合物的释放，以在靶部位取得期望的微球和药物化合物的释放曲线。
生物可腐蚀聚合物基质可包含阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，基质的生物腐蚀有助于保持酸性的阴道内pH，阻碍性传播感染或疾病并进一步调节药物化合物自微球的释放。
生物可腐蚀聚合物基质可具有生物粘附性质，使得在使用中，所述药物剂型粘附于阴道壁，优选后穹窿区，或者子宫颈的表面。
所述药物剂型可包含粘合剂以促进生物可腐蚀基质与微球之间的结合。
还提供了待形成囊片剂或片剂的药物剂型，所述囊片剂或片剂包含基本封装和/或包埋多个微球的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质的生物腐蚀导致微球的释放，其进而释放药物化合物。所述囊片剂或片剂可以是复合聚合物囊片剂或片剂。
生物可腐蚀聚合物基质可包含亲水聚合物或疏水聚合物，或者亲水聚合物和疏水聚合物的共混物，并且对于包含至少一种聚合物的生物可腐蚀聚合物基质，所述至少一种聚合物选自包含以下的组：聚(丙烯酸)(PAA)、聚(乳酸)(PLA)、卡拉胶、聚磺苯乙烯、聚酰胺、聚环氧乙烷、纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)、壳聚糖、聚(丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、氯三甲基铵甲基丙烯酸甲酯(chlorotrimethylammoniummethylmethacrylate)、羟基磷灰石、果胶、猪胃粘蛋白、聚(癸二酸)(PSA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、硬脂酸镁、聚乙二醇、胶基聚合物(如黄原胶)及其变体、聚-D，L-丙交酯(PDLL)、KollidonSR(KSR)和Carbopol794PNF及所述组的衍生物。提供了可包含经美国食品和药品管理局(theFood&DrugAdministrationoftheUnitedStatesofAmerica)批准的化合物或组合物的生物可腐蚀聚合物基质。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了可包含阴道内微环境pH保持剂聚(癸二酸)的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质被生物腐蚀成其组分酸，且二酸化学部分有助于保持酸性阴道内pH，其阻碍性传播感染并进一步调节药物化合物自微球的释放。
生物可腐蚀聚合物基质可包含羟丙基甲基纤维素，使得在使用中，所述羟丙基甲基纤维素通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁(优选后穹窿)处的阴道粘液和/或通过充当粘合剂促进基质内微球的结合。
生物可腐蚀聚合物基质可包含聚(丙烯酸)，使得在使用中，所述聚(丙烯酸)通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁处的阴道粘液。
生物可腐蚀聚合物基质可包含聚(乙烯吡咯烷酮)，使得在使用中，所述聚(乙烯吡咯烷酮)通过充当粘合剂来促进基质内的微球的结合。
生物可腐蚀基质可包含邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物，使得在使用中，所述邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物调节基质以pH依赖的方式生物腐蚀。
生物可腐蚀基质可包含疏水聚合物聚-D，L-丙交酯(PDLL)，使得在使用中，所述聚-D，L-丙交酯是生物可腐蚀基质的主要组分，促使持续释放微球，并进而持续释放药物化合物。聚-D，L-丙交酯(PDLL)也是阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，所述聚-D，L-丙交酯通过酯键的水解降解过程降解形成乳酸，乳酸然后有助于保持酸性阴道内pH，其阻止性传播感染或疾病。另外，在使用中，聚-D，L-丙交酯在较高pH(即，在暴露于精液(约pH7.4)时)下比在较低pH(即，在暴露于正常阴道液(约pH4.5))下水解得更快。
生物可腐蚀基质可包含硬脂酸镁(MS)，使得在使用中，所述硬脂酸镁充当润滑剂以在剂型生产过程中使聚合物基质与机器之间的粘附力最小化。
另外，在使用中，硬脂酸镁(MS)对基质硬度有贡献，其中增加硬脂酸镁的量导致基质硬度降低，而降低硬脂酸镁的含量导致基质硬度提高。
另外，在使用中，硬脂酸镁(MS)是由囊片剂基质释放微球和药物的调节剂。
生物可腐蚀基质可包含KollidonSR(KSR)，其为聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙酸乙烯酯)的共混物，使得在使用中，所述KollidonSR充当剂型的粉末粘合剂。在使用中，KollidonSR(KSR)也赋予剂型有利的粉末流动性能。另外，在使用中，KollidonSR(KSR)促进药物化合物的持续释放，这是因为聚(乙酸乙烯酯)对聚合物基质的疏水性有贡献。另外，在使用中，KollidonSR(KRS)提供了好的压缩性能，其主要由KollidonSR的聚(乙酸乙烯酯)部分贡献。
在使用中，KollidonSR(KSR)还促进聚合物基质的腐蚀，这是因为KollidonSR的聚(乙烯吡咯烷酮)部分是亲水的，因此一旦暴露于水性阴道环境，聚(乙烯吡咯烷酮)溶解并被从聚合物基质中滤除而形成孔，阴道液可通过所述孔进入聚合物基质的内部，并且可释放微球和药物化合物。这导致微球和药物化合物自聚合物基质的基于渗透的释放。
生物可腐蚀基质可包含Carbopol794PNF，使得在使用中，所述Carbopol794PNF为聚合物基质提供生物粘附性，从而有利于在靶部位的生物粘附。另外，在使用中，Carbopol794PNF在水性阴道环境中吸收阴道液并膨胀，从而调节药物化合物的释放。
另外，在使用中，Carbopol794PNF对调节药物化合物之释放的pH有贡献，因为在约4.5的较低阴道pH下，包含羧基的Carbopol不离子化，具有正常的阴道液的吸收和药物化合物的释放，而一旦暴露于pH7.4的精液，包含羧酸基团的Carbopol离子化，引起它们的排斥，这进而导致对周围流体的吸收增加和药物化合物的释放增加。
在本发明的一个具体实施方案中，生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯(PDLL)、硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和Carbopol794PNF。
所述药物化合物可以是抗逆转录病毒药，优选但不限于以下组的至少一种：齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、利托那韦、恩曲他滨、依法韦仑和泰诺福韦。药物化合物可以是抗逆转录病毒药的可药用盐和/或包含抗逆转录病毒药的组合物。
所述药物化合物可以是杀微生物剂，优选但不限于以下组的至少一种：κ卡拉胶、卡波姆胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、癸酸、聚磺苯乙烯、卡拉胶、单癸酸甘油酯、聚丙烯酸、乳杆菌、纤维素硫酸盐、萘磺酸盐、硫酸化聚乙烯醇、乳酸、鲸蜡基甜菜碱、肉豆蔻胺氧化物、stampidine、蓝藻抗病毒蛋白n、单克隆抗体、脂质体、血小板反应蛋白-1、酸橙汁、酸奶、替诺福韦、齐多夫定、树状聚合物、硫脲、银、聚苯乙烯和十二烷基硫酸钠。所述药物化合物可以是杀微生物剂的可药用盐和/或包含杀微生物剂的组合物。
在本发明一个作为实例的实施方案中，所述药物剂型包含抗逆转录化合物和杀微生物化合物。药物化合物可包含多种药物化合物和/或佐剂和/或赋形剂。
微球的直径可以为约0.2至约0.5微米，以便在阴道内使用时促进微球穿过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。
提供了可提供从生物可腐蚀聚合物基质持续释放微球的药物剂型，以及从微球暴露于阴道液的时间开始提供药物化合物至少24小时或48小时内之持续释放的微球。
优选地，从将剂型插入阴道腔(优选后穹窿区)的那天开始，在持续约30天的时期中从生物可腐蚀基质持续释放微球，因此也从微球持续释放药物化合物。
在本发明的一个具体实施方案中，其中生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯(PDLL)、硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和Carbopol794PNF。微球的持续释放以及进而药物化合物的持续释放可能是由于聚-D，L-丙交酯(PDLL)的水解降解、腐蚀以及在KollidonSR(KSR)被从聚合物基质中滤出时的渗透。释放机制在约pH4.5时可能近似Makoid-Banakar模型，在约pH7.4时近似Weibull模型。
根据本发明的第二个方面，提供了生产本发明第一个方面所述药物剂型的方法，所述方法包括在反应容器中使果胶(PEC)和粘蛋白(MUC)缔合和/或结合和/或连接以形成微球。
果胶(PEC)与粘蛋白(MUC)的缔合和/或结合和/或连接通过交联过程进行，其中使用交联剂以促进交联过程。在本发明的一个优选实施方案中，交联剂可以是氯化钙。
所述方法还可包括向反应容器中添加至少一种药物化合物的步骤，使得每个微球包含至少一种药物化合物。
所述方法还可包括向反应容器中添加聚乙二醇(PEG)的步骤，以产生如上文本发明第一方面所述的PEC-MUC-PEG微球。
所述方法还可包括将微球基本封装和/或包埋在本发明第一方面的如上所述生物可腐蚀聚合物基质中的步骤，从而形成具有基本封装和/或包埋了多个微球之生物可腐蚀聚合物基质的药物剂型。
所述方法还可包括机械地使药物剂型形成片剂或囊片剂之形状和/或尺寸的步骤，在使用中，将片剂或囊片剂插入到人的阴道内，优选阴道的后穹窿内。
根据本发明的第三个方面，提供了本公开内容限定的药物剂型，其用于治疗性传播感染/疾病和/或用于预防性传播感染/疾病，其包括向有此需要的人阴道内施用该药物剂型。
根据本发明的第四个方面，提供了用于治疗性传播感染/疾病的方法和/或用于预防性传播感染/疾病的方法，其包括阴道内施用本公开内容限定的药物剂型。
附图简述
下文将仅以举例的方式并参照附图描述本发明的实施方案，其中：
图1示出了根据本发明第一方面之药物剂型的最佳制剂，其表现出合意性、自变量和计算的响应性；
图2A示出了将独立制剂参数(粒径(PS))与制剂响应性(超声处理时间(ST)、表面活性剂浓度(SC)和药物∶聚合物比率D∶P比率)相关联的响应面图；
图2B示出了将独立制剂参数(ζ电位(ZP))与制剂响应性(超声处理时间(ST)、表面活性剂浓度(SC)和药物∶聚合物比率D∶P比率)相关联的响应面图；
图2C示出了将独立制剂参数(平均溶出时间(MDT))与制剂响应性(超声处理时间(ST)、表面活性剂浓度(SC)和药物∶聚合物比率D∶P比率)相关联的响应面图；
图3A示出了在为获得粒径响应性而出现的自变量的相互作用图；
图3B示出了在为获得ζ电位响应性而出现的自变量的相互作用图；
图3C示出了在为获得平均溶出时间响应性而出现的自变量的相互作用图；
图4A示出了根据本发明第一方面的负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的由Box-Behnken设计确定的粒径的残余物图；
图4B示出了根据本发明第一方面的负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的由Box-Behnken设计确定的ζ电位的残余物图；
图4C示出了根据本发明第一方面的负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的由Box-Behnken设计确定的平均溶出时间的残余物图；
图5(a)和(b)示出了MUC-PEC-PEG微球在JEOLS100透射电子显微镜40000×放大率下的透射电子显微图；
图6示出了最佳PEC-MUC-PEG微球的粒径分布和强度；
图7示出了最佳PEC-MUC-PEG微球的ζ电位分布；
图8A示出了制剂F1-F5在pH4.5的模拟阴道液(simulatedvaginalfluid，SVF)中的溶出曲线；
图8B示出了制剂F6-F10在pH4.5的模拟阴道液(SVF)中的溶出曲线；
图8C示出了制剂F11-F15在pH4.5的模拟阴道液(SVF)中的溶出曲线；
图8D示出了最佳剂型在pH4.5的模拟阴道液(SVF)中和pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶出曲线；
图9A示出了负载的PEC-MUC-PEG微球在pH4.5的SVF中释放的AZT与PEC-MUC-PEG微球在pH7.4的PBS中释放的AZT的比较；
图9B示出了均在SVF中自负载的交联PEC微球和未交联PEC微球释放的AZT的比较；
图9C示出了在SVF中自负载的PEC-MUC-PEG微球和PEC-MUC微球释放的AZT的比较；
图9D示出了自负载的PEC-MUC-PEG微球和PEC-PEG微球释放的AZT的比较；
图10示出了以下物质的ATR-FTIR光谱：(a)PEG、(b)MUC、(c)PEC、(d)AZT和(e)负载有AZT的PEC-MUC-PEG；
图11示出了以下物质的DSC热谱图：(a)负载有AZT的PEC-MUC-PEG、(b)MUC、(c)PEC、(d)AZT；
图12A示出了负载有AZT的PEC-MUC-PEG的TGA(实线)和DTGA(虚线)热谱图；
图12B示出了以下物质的TGA热谱图：(i)MUC、(ii)PEC、(iii)AZT、(iv)负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球和(v)PEG；
图12C示出了PEC的TGA(实线)和DTGA(虚线)热谱图；
图12D示出了MUC的TGA(实线)和DTGA(虚线)热谱图；
图12E示出了AZT的TGA(实线)和DTGA(虚线)热谱图；
图12F示出了PEG的TGA(实线)和DTGA(虚线)热谱图；
图13示出了钢冲头和模具组以及使用所述组冲压的聚合物囊片剂的摄影图像；
图14示出了与南非1兰特硬币和商业BayerPharmaceuticals的Canesten阴道片剂比较的囊片剂的摄影图像；
图15示出了最佳制剂，其表现出生产聚合物囊片剂中的合意性、自变量和计算的响应性；
图16A示出了将重量增加分数(fractionalofweightincrease，FWI)与聚合物囊片剂生产中使用的硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和聚-D，L-丙交酯(PDLL)的重量相关联的响应面图；
图16B示出了将基质硬度(H)与聚合物囊片剂生产中使用的硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和聚-D，L-丙交酯(PDLL)的重量相关联的响应面图；
图16C示出了将药物释放分数(FDR)与聚合物囊片剂生产中使用的硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和聚-D，L-丙交酯(PDLL)的重量相关联的响应面图；
图17A示出了在复合聚合物囊片剂的优化中为了获得重量增加分数(FWI)响应而出现的自变量的相互作用图；
图17B示出了在复合聚合物囊片剂的优化中为了获得各自的响应基质硬度(H)而出现的自变量的相互作用图；
图17C示出了在复合聚合物囊片剂的优化中为了获得各自的响应药物释放分数(FDR)而出现的自变量的相互作用图；
图18A示出了直接压缩囊片剂的由Box-Behnken设计确定的7天中的重量增加分数的残余物图；
图18B示出了直接压缩囊片剂的由Box-Behnken设计确定的基质硬度的残余物图；
图18C示出了直接压缩囊片剂的由Box-Behnken设计确定的在7天中的药物释放分数的残余物图；
图19A示出了聚合物囊片剂的最佳制剂在SVF和PBS中释放的AZT的分数；
图19B示出了在pH4.5的SVF中AZT自囊片剂的释放曲线，其符合Makoid-Banakar模型。
图19C示出了在pH7.4的磷酸盐缓冲盐水中AZT自囊片剂的释放曲线，其符合Webull模型；
图20示出了复合聚合物囊片剂硬度；
图21示出了聚合物囊片剂的图像，从左至右为：暴露于SVF之前的含有1％、2％或3％Carbopol974PNF的囊片剂，暴露于SVF1个月后含有1％Carbopol974PNF的囊片剂，暴露于SVF1个月后含有2％Carbopol974PNF的囊片剂和暴露于SVF1个月后含有3％Carbopol974PNF的囊片剂；并且
图22示出了在模拟阴道液中溶出30天后，carbopol974pnf(c974)对囊片剂尺寸的影响。
具体实施方案
根据本发明的第一个方面，提供了用于在人阴道内的靶部位以受控和速率调节的方式释放药物化合物的药物剂型，所述药物剂型包含：至少一个微粒，优选微球，所述微球包含为微球提供刚性的果胶(PEC)框架和基本封装和/或包埋在果胶框架内的猪胃粘蛋白(MUC)，使得在使用中，将所述至少一个PEC-MUC微球插入到阴道中，果胶(PEC)和猪胃粘蛋白(MUC)调节药物化合物在靶部位以pH依赖的方式释放，其中pH升高促进药物化合物从微球中释放的速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物从微球中释放的速率降低。
碱性pH促进药物化合物从微球中释放的速率提高，而酸性pH促进药物化合物从微球中释放的速率降低。
PEC-MUC微球以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH升高促进猪胃粘蛋白(MUC)构象的改变，导致微球的结构完整性下降，在这种情况下，释放药物化合物。基本上，PEC-MUC微球以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH下降有助于保持微球的结构完整性，使得药物化合物的释放通过基于扩散的方式进行。因微球结构完整性下降所发生的释放大于通过基于扩散的方式进行的释放。
在本发明的一个优选实施方案中，PEC-MUC微球还包含聚乙二醇(PEG)以形成PEC-MUC-PEG微球，使得当在阴道内使用时，聚乙二醇(PEG)为微球提供中性电荷的亲水涂层，所述中性电荷的亲水涂层促使微球穿过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。所述聚乙二醇(PEG)通常是低分子量聚乙二醇(PEG)，优选分子量为约400g/mol的低分子量聚乙二醇(PEG)。在一个可选实施方案中，所述药物剂型还可包含聚乙二醇(PEG)，使得所形成的PEC-MUC-PEG微球在性质上是整体，即，PEC、MUC和PEG共混以形成微球，PEC-MUC-PEG微球的PEG组分具有中性电荷，并促使PEC-MUC-PEG穿过靶部位处的阴道粘液层。
在本发明一个作为具体实例的实施方案中，提供了微球，其各自包含果胶(PEC)框架、猪胃粘蛋白(MUC)(优选MUCIII)和低分子量聚乙二醇(PEG)(优选分子量为约400g/mol的低分子量聚乙二醇(PEG))以形成PEC-MUC-PEG微球。在使用中，果胶(PEC)有助于为微球提供刚性，并调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放，其中pH升高促进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速率降低。在使用中，果胶(PEC)框架还促使微球渗透到位于靶部位的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶部位周围。在使用中，猪胃粘蛋白(MUC)调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放，其中pH升高促进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速率降低。在使用中，猪胃粘蛋白(MUC)也通过与位于靶部位的阴道固有粘蛋白相互作用来促进微球渗透到位于所述靶部位的阴道组织内。另外，在使用中，低分子量聚乙二醇(PEG)为微球提供中性电荷亲水组分或涂层，所述中性电荷亲水组分或涂层促进微球穿过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。在使用中，聚乙二醇(PEG)还促使微球渗透到位于靶部位的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶部位周围。
通常，生物可腐蚀基质与PEC-MUC微球和/或PEC-MUC-PEG微球缔合和/或结合和/或连接，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道内，优选后穹窿内，生物可腐蚀聚合物基质经过预定时间段被腐蚀，从其中释放微球，其进而在阴道内释放药物化合物。
生物可腐蚀基质通常是基本疏水的，而微球是基本亲水的，使得药物化合物通过基于扩散的方式的释放被抑制。选择生物可腐蚀聚合物基质以便以预定速率生物腐蚀，从而促进微球的释放，所述微球进而促进药物化合物的释放，以在靶部位达到期望的微球和药物化合物的释放曲线。
生物可腐蚀聚合物基质可包含阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，基质的生物腐蚀有助于保持酸性的阴道内pH，阻碍性传播感染，并进一步调节药物化合物自微球的释放。
生物可腐蚀聚合物基质可具有生物粘附性质，使得在使用中，所述药物剂型粘附于阴道壁，优选后穹窿区，或者子宫颈的表面。
所述药物剂型可包含粘合剂，以促进生物可腐蚀聚合物基质与微球之间的结合。
通常，如以下将进一步解释的，将药物剂型形成为囊片剂或片剂，所述囊片剂或片剂包含基本封装和/或包埋多个微球的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质的生物腐蚀导致微球的释放，其进而释放药物化合物。所述囊片剂或片剂是复合聚合物囊片剂或片剂。
生物可腐蚀聚合物基质包含亲水聚合物或疏水聚合物，或者亲水聚合物与疏水聚合物的共混物，且对于包含至少一种聚合物的生物可腐蚀聚合物基质，所述聚合物选自包含以下的组：聚(丙烯酸)(PAA)、聚(乳酸)(PLA)、卡拉胶、聚磺苯乙烯、聚酰胺、聚环氧乙烷、纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙烯醇)(PVA)、壳聚糖、聚(丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、氯三甲基铵甲基丙烯酸甲酯、羟基磷灰石、果胶、猪胃粘蛋白、聚(癸二酸)(PSA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、硬脂酸镁、聚乙二醇、诸如黄原胶及其变体的胶基聚合物、聚-D，L-丙交酯(PDLL)、KollidonSR(KSR)和Carbopol794PNF及所述组的衍生物。提供了可包含经美国食品和药品管理局批准的化合物或组合物的生物可腐蚀聚合物基质。
在本发明的一个优选实施方案中，提供了包含阴道内微环境pH保持剂聚(癸二酸)的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质被生物腐蚀成其组分酸，且二酸化学部分有助于保持酸性的阴道内pH，其阻碍性传播感染并进一步调节药物化合物自微球的释放。
可选地或附加地，生物可腐蚀聚合物基质包含羟丙基甲基纤维素，使得在使用中，所述羟丙基甲基纤维素通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁(优选后穹窿)处的阴道粘液层和/或通过充当粘合剂来促进基质内微球的结合。
进一步可选地或附加地，生物可腐蚀聚合物基质包含聚(丙烯酸)，使得在使用中，所述聚(丙烯酸)通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁处的阴道粘液层。
进一步可选地或附加地，生物可腐蚀聚合物基质包含聚(乙烯吡咯烷酮)，使得在使用中，所述聚(乙烯吡咯烷酮)通过充当粘合剂来促进基质内微球的结合。
进一步可选地或附加地，生物可腐蚀基质包含邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物，使得在使用中，所述邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物调节基质以pH依赖的方式生物腐蚀，其中基质被生物腐蚀成其组分酸，且二酸化学部分有助于保持酸性的阴道内pH，其阻碍性传播感染并进一步调节药物化合物自微球的释放。
在本发明一个具体的优选实施方案中，生物可腐蚀基质包含疏水聚合物聚-D，L-丙交酯(PDLL)，使得在使用中，所述聚-D，L-丙交酯是生物可腐蚀基质的主要组分，促使持续释放微球，进而持续释放药物化合物。聚-D，L-丙交酯(PDLL)也是阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，所述聚-D，L-丙交酯通过酯键的水解降解过程降解形成乳酸，乳酸然后有助于保持酸性阴道内pH，其阻止性传播感染。另外，在使用中，聚-D，L-丙交酯在较高pH(即，在暴露于精液(约pH7.4)时)下比在较低pH(即，在暴露于正常阴道液(约pH4.5)时)下水解得更快。还应当理解的是，提供了这样的本发明的实施方案，其中生物可腐蚀基质不仅包含聚-D，L-丙交酯(PDLL)，而且还可包含至少一种另外的聚合物和/或化合物。
附加地或可选地，生物可腐蚀基质包含硬脂酸镁(MS)，使得在使用中，所述硬脂酸镁充当润滑剂以在剂型生产过程中使聚合物基质与机器之间的粘附最小化。另外在使用中，硬脂酸镁(MS)对基质硬度有贡献，其中增加硬脂酸镁的量导致基质硬度降低，而降低硬脂酸镁的含量导致基质硬度提高。另外，在使用中，硬脂酸镁(MS)是由囊片剂基质释放的微球和药物的调节剂。
进一步附加地或可选地，生物可腐蚀基质包含KollidonSR(KSR)，其为聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(乙酸乙烯酯)的共混物，使得在使用中，所述KollidonSR充当剂型的粉末粘合剂。在使用中，KollidonSR(KSR)还赋予剂型有利的粉末流动性能。另外，在使用中，KollidonSR(KSR)促进药物化合物的持续释放，这是因为聚(乙酸乙烯酯)对聚合物基质的疏水性有贡献。另外，在使用中，KollidonSR(KRS)提供了好的压缩性能，其主要由KollidonSR的聚(乙酸乙烯酯)部分贡献。在使用中，KollidonSR(KSR)还促进聚合物基质的腐蚀，这是因为KollidonSR的聚(乙烯吡咯烷酮)部分是亲水的，因此在暴露于水性阴道环境时，聚(乙烯吡咯烷酮)溶解并被从聚合物基质中滤除而形成孔，阴道液可通过所述孔进入聚合物基质的内部，并且可释放微球和药物化合物。这导致微球和药物化合物自聚合物基质的基于渗透的释放。
进一步附加地或可选地，生物可腐蚀基质包含Carbopol794PNF，使得在使用中，所述Carbopol794PNF为聚合物基质提供生物粘附性，从而有利于生物粘附于靶部位。另外，在使用中，Carbopol794PNF在水性阴道环境中吸收阴道液并膨胀，从而调节药物化合物的释放。另外，在使用中，Carbopol794PNF对药物化合物的pH调节释放有贡献，因为在约4.5的较低阴道pH下，包含羧基的Carbopol不离子化，具有正常的阴道液的吸收和药物化合物的释放，而在暴露于pH7.4的精液时，包含羧基的Carbopol离子化，导致其排斥，这进而导致对周围流体的吸收增加和药物化合物的释放增加。
在本发明的一个具体实施方案中，生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯(PDLL)、硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和Carbopol794PNF。
所述药物化合物可以是抗逆转录病毒药，优选但不限于以下组的至少一种：齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、利托那韦、恩曲他滨、依法韦仑和泰诺福韦。药物化合物可以是抗逆转录病毒药的可药用盐和/或包含抗逆转录病毒药的组合物。
所述药物化合物可以是杀微生物剂，优选但不限于以下组的至少一种：κ卡拉胶、卡波姆胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、癸酸、聚磺苯乙烯、卡拉胶、单癸酸甘油酯、聚丙烯酸、乳杆菌、纤维素硫酸盐、萘磺酸盐、硫酸化聚乙烯醇、乳酸、鲸蜡基甜菜碱(cetylbetaine)、肉豆蔻胺氧化物、stampidine、蓝藻抗病毒蛋白n、单克隆抗体、脂质体、血小板反应蛋白-1、酸橙汁、酸奶、替诺福韦、齐多夫定、树状聚合物、硫脲、银、聚苯乙烯和十二烷基硫酸钠。所述药物化合物可以是杀微生物剂的可药用盐和/或包含杀微生物剂的组合物。
在本发明一个作为实例的实施方案中，所述药物剂型包含抗逆转录病毒化合物和杀微生物化合物。该药物化合物可包含多种药物化合物和/或佐剂和/或赋形剂。
微球的直径可以为约0.2至约0.5微米，以便在阴道内使用时促使微球穿过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。
提供了可提供从生物可腐蚀聚合物基质持续释放微球的药物剂型，以及从微球暴露于阴道液的时间开始的至少24小时或48小时内提供药物化合物之持续释放的微球。
优选地，从将剂型插入阴道腔(优选后穹窿区)的这天开始，在持续约30天的时期中从生物可腐蚀基质持续释放微球，因此也从微球持续释放药物化合物。
在本发明的一个具体实施方案中，其中生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯(PDLL)、硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)和Carbopol794PNF，微球的持续释放以及进而药物化合物的持续释放可能是由于聚-D，L-丙交酯(PDLL)的水解降解、腐蚀以及当KollidonSR(KSR)从聚合物基质中被滤出时的渗透。释放机制在pH4.5时接近于遵循Makoid-Banakar模型(调整后R2＝0.9973，图19b)，在pH7.4时接近于遵循Weibull模型(调整后R2＝0.9960，图19c)。
根据本发明的第二个方面，提供了生产本发明第一个方面所述药物剂型的方法，所述方法包括在反应容器中使果胶(PEC)与粘蛋白(MUC)缔合和/或结合和/或连接以形成PEC-MUC微球。
果胶(PEC)与粘蛋白(MUC)的缔合和/或结合和/或连接通过交联过程进行，其中使用交联剂以促进交联过程。在本发明的一个优选实施方案中，交联剂可以是氯化钙。
所述方法还可包括向反应容器中添加至少一种药物化合物的步骤，使得每个微球包含至少一种药物化合物。
所述方法还可包括向反应容器中添加聚乙二醇(PEG)的步骤，以产生如上文本发明第一方面所述的PEC-MUC-PEG微球。
所述方法还可包括将微球基本封装和/或包埋在如上文本发明第一方面所述的生物可腐蚀聚合物基质中的步骤，从而形成具有基本封装和/或包埋了多个微球的生物可腐蚀聚合物基质的药物剂型。
所述方法还可包括机械地使药物剂型成形为囊片剂或片剂之形状和/或尺寸的步骤，在使用中，将片剂或囊片剂插入到人的阴道内，优选阴道的后穹窿内。
PEC-MUC-PEG微球适合于在阴道内应用中使用。
通过交联乳化技术制备复合PEC-MUC-PEG微球，所述技术在此概括描述如下：
将0.01g质量的粘蛋白(MUC)添加到13mL去离子水中，同时在300rpm下搅拌。搅拌持续15分钟，之后添加0.4g果胶(PEC)并再搅拌30分钟。为了使果胶-粘蛋白深入地相互渗透，滴加2mL0.01M氯化钙(CaCl2)作为交联剂，同时在300rpm下再搅拌30分钟。然后添加0.1mL体积的PEG400，同时在300rpm下搅拌15分钟以在乳剂中产生水相。然后使用水∶油比率为1∶4的作为水相的PEC-MUC-PEG交联溶液和作为油相的环己烷来制备油包水(W/O)乳剂。将Span85用作表面活性剂。首先，将1.125mLSpan85滴加到含有60mL环己烷的烧杯中，同时在300rpm下搅拌15分钟以获得均匀的表面活性剂分布。然后使用超声发生器对该含有表面活性剂的环己烷在100％振幅下超声处理2分钟，同时使用注射剂滴加PEC-MUC-PEG水溶液，得到白色乳剂。然后将该乳剂在4000rpm下离心1分钟以使微球和环己烷有效分离。这使得在轻轻倒出环己烷后，白色浓缩乳剂保留在离心管底部。向浓缩乳剂中添加冻干保护剂，例如葡萄糖、甘露醇或HPβ-环糊精(1％w/v)，之后将所述乳剂在低于-70℃下冷冻24小时，然后冻干48小时以产生PEC-MUC-PEG微球。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物剂型是控释阴道内复合双峰药物剂型，更特别地，复合双峰聚合物药物剂型，其中所述复合物包含上述PEC-MUC-PEG微球，其包埋和/或封装在生物可腐蚀聚合物基质中。使微球和基质一起形成囊片剂和/或片剂，使得基质外层基本封装和/或包埋多个微球。所述复合双峰药物剂型适合于递送药物化合物，其中微球携带药物化合物，并且在使用中，当阴道内施用所述剂型时，随着基质的腐蚀，微球以速率调节部位特异的方式释放所述化合物。所述剂型是双峰的，因为基质和微球二者都具有独特功能，其在提供药物化合物之速率调节的部位特异的递送中均有贡献。
为了形成所述剂型，用生物可腐蚀基质基本封装和/或包埋所述PEC-MUC-PEG微球，然后模塑和/或定型和/或定尺寸为片剂或囊片剂。生物可腐蚀基质应具有生物粘附性质以确保剂型有效停留在阴道腔(优选后穹窿)内部的区域，或者子宫颈的表面。
由于粘蛋白(MUC)和果胶(PEC)各自以及组合的pH敏感性，所述PEC-MUC-PEG微球是pH响应的。通常，MUC是III型猪胃粘蛋白，糖蛋白，其构象结构根据环境pH而改变。在酸性pH，例如在正常健康人阴道腔中发现的pH下，其聚集，这在使用中有助于保持微球结构。当pH高时，例如在性交期间当碱性精液进入阴道腔的情况下，粘蛋白(MUC)经过构象转变成为伸展形式。该构象改变造成PEC-MUC微球或PEC-MUC-PEG微球失去结构完整性或甚至破裂，导致释放可对抗通过精液引入的病毒和/或微生物的药物化合物。PEC和MUC二者均为阴离子聚合物，并具有在低或酸性pH下不离子化的羧基。当精液射入阴道腔后pH突然改变为碱性时，果胶(PEC)和粘蛋白(MUC)都离子化，导致两种聚合物之间的静电排斥，导致微球不稳定甚至破裂，造成由各个微球携带的药物化合物的释放。生物可腐蚀基质通常包含聚癸二酸，其在水性阴道环境中水解成癸二酸，从而有助于保持期望的酸性阴道微环境pH。因此，生物可腐蚀基质充当pH保持剂，以在其被腐蚀时帮助保持阴道的酸性pH。酸性pH的保持阻止性传播疾病的传播，这是因为酸性pH不利于许多通常造成性传播疾病的病原体。另外，聚癸二酸是疏水的，因此仅表面暴露于水的酯键以受控的方式水解，而不从内部结合的微球中泄露药物化合物。这导致一旦从基质中释放，微球以pH响应的方式释放药物化合物至少24小时。基本上，从各个微球自基质中释放的时间开始，药物化合物自微球的释放可持续长达24小时或48小时。
包含在PEC-MUC微球和/或PEC-MUC-PEG微球中的药物化合物通常是与治疗和/或预防性传播感染或疾病相关的药物化合物。更特别地，所述药物化合物是与治疗和/或预防HIV/AIDS相关的化合物。还应理解的是，本发明不限于用于治疗和/或预防性传播疾病的药物剂型，本文所述微球和剂型可用于治疗和/或预防其他医学和/或生理学和/或生物学病症。
根据本发明的第三个方面，提供了本公开内容限定的药物剂型，其用于治疗性传播感染/疾病和/或用于预防性传播感染/疾病，其包括向有此需要的人阴道内施用所述药物剂型。
根据本发明的第四个方面，提供了用于治疗性传播感染/疾病的方法和/或用于预防性传播感染/疾病的方法，其包括阴道内施用本公开内容限定的药物剂型。
如上所述，本发明提供了药物剂型，所述药物剂型以pH依赖的方式提供药物化合物的部位特异和速率调节的阴道内递送。本发明至少缓解与现有技术相关的至少一个问题。
实施例
部分1.根据本发明的果胶-粘蛋白-聚乙二醇(PEC-MUC-PEG)微球的制备、优化和表征。
部分2.药物剂型的制备，其中PEC-MUC-PEG微球与生物可腐蚀基质一起形成复合聚合物囊片剂。
部分1：用于阴道内抗HIV-1药物递送的果胶-粘蛋白-聚乙二醇(PEC-MUC-PEG)微球的制备、优化和表征。
目的：
制备和优化负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球
材料和方法
材料
具有1％至1.5％的结合的唾液酸的III型猪胃粘蛋白(MUCIII)和聚乙二醇400(PEGMw400)购自(Sigma-AldrichInc.，St.Louis，USA)。商品级果胶果胶USP/100型(PEC)(酯化度(DE)55-65％)获自CPKelcoApS，LilleSkensved，Denmark。模式抗HIV-1活性药物成分(API)齐多夫定(AZT)获自GlaxoSmithKline，Middlesex，UK。包括氯化钙、葡糖糖和环己烷在内的其他材料和赋形剂是分析级的并获得后直接使用。模拟阴道液(SVF)由分析级试剂根据Owen和Katz的配方(Owen和Katz，1999)制备。
方法：
负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的配制
使用交联乳化技术制备了微球。使PEC、MUC、PEG和AZT相继分散并溶解在去离子水中以形成水相，同时搅拌15分钟，然后通过滴加氯化钙来交联。通过超声处理以交联PEC-MUC-PEG-AZT(20％v/v)分散体作为水相并以环己烷作为油相制备了油包水(W/O)乳剂。W∶O比为1∶4，添加span85作为表面活性剂。将乳剂在4000rpm下离心1分钟，然后轻轻倒出过量的环己烷。将剩余的浓缩微球乳剂在-80℃下冷冻12小时，之后冻干48小时。微球的表征包括：微球粒径的测量、使用(ZetasizerNanoZS，MalvernInstrumentsLtd，Worcestershire，英国)测量ζ电位以及在透射电子显微镜((TEM)(JEOLS100TransmissionElectronMicroscope，Tokyo，Japan)下观察形状、外观和大小。
PEC-MUC-PEG微球的Box-Behnken设计优化
在(V14，StateCollege，Pennsylvania，USA)上使用三因素三水平(33)Box-Behnken统计设计优化了负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球。由于其在制备微球中的重要性，选择了三个独立参数的上限水平和下限水平：超声处理时间(ST)、表面活性剂浓度(ST)和药物∶聚合物比率(D∶P比率)。如表1所述，探索了响应性：粒径、ζ电位、平均溶出时间。表2示出了由Box-Behnken设计产生的15个制剂。对这些制剂进行实验室测试并将所得结果输入到软件中，然后计算经优化的制剂。
表1.用于PEC-MUC-PEG微球优化的Box-Behnken统计设计
表2.为PEC-MUC-PEG微球产生的Box-Behnken统计设计配方
形态表征
使用透射电子显微镜(TEM)(JEOLS100TransmissionElectronMicroscope(日本东京))在40000倍放大率下观察了PEC-MUC-PEG微球的形状和表面形态。使用电位仪(ZetasizerNanoZS，MalvernInstrumentsLtd，Worcestershire，英国)确定了微球的粒径和ζ电位。使微球粉末(5mg)分散在30mL去离子水中并通过0.22μm过滤器，然后用于确定粒径和ζ电位。
药物封装和释放
使用超微量分光光度计(nanophotometer)(NanoPhotometerTM，ImplenGmbH，Munchen，德国)在环境温度(25℃)和267nm的λmax下测量200μL等分试样溶解样品的UV吸光度，借此评估了自负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球释放的AZT的紫外(UV)吸光度。根据表3中Owen和Katz的配方(Owen和Katz，1999)制备了作为溶出介质的模拟阴道液(SVF)。在装有模拟阴道液(SVF)和磷酸盐缓冲液PBS的100mL容器中使用透析膜技术进行了24小时的溶出。然后将容器放置在回转式振荡恒温培养箱(OrbitalShakerIncubator，LM-530D，YihderTechnologyCO.，LTD，JhongheCity，TaipeiCounty，台湾，中国)中在37℃下以20rpm旋转。以预定时间间隔取得等分试样(200μL)并使用超微量分光光度计(NanoPhotometerTM，ImplenGmbH，Munchen，德国)对不同时间间隔下释放的药物的量进行紫外(UV)定量。通过比较在SVF和PBS中的溶出曲线测试了微球的pH响应性。溶出曲线由释放的AZT的量产生，其用于表征来自微球的体外药物释放中的药物。
表3.模拟阴道液(VFS)1L(Owen和Katz，1999)
根据方程式1计算了来自负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的AZT的平均溶出时间
MDT = Σ i = 1 n t i M t M ∞ 方程式1
其中Mt是在时间ti＝(ti+ti-1)/2释放的剂量分数，M∞相当于负载剂量。
衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)分光光度分析：
使用安装有MIRTGS检测器的PerkinElmerSpectrum2000FTIR光谱仪(PerkinElmerSpectrum100，Llantrisant，Wales，UK)获得了天然PEC、MUC、PEG、AZT和负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的ATR-FTIR光谱。在120N的直接接触力下以650-4000cm1的波数范围、4cm-1的分辨率、每条光谱扫描100次分析了样品。通过与天然MUC、PEC、PEG和AZT的峰进行比较，使用独特的透射峰验证了PEC-MUC-PEG微球的构成。
使用差示扫描量热法(DSC)进行热分析
通过DSC对原始PEC、MUC、AZT和负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球样品进行了热检验。使用差示扫描量热仪(DSC)(MettlerToledo，DSC1，STAReSystem，Schwerzenback，瑞士)进行了DSC分析，其使用铟和锌对温度和焓进行了校准。所有试验在干氮气氛(Afrox，Germiston，Gauteng，南非)下以10℃每分钟的加热速率进行，所述干氮充当吹扫气体以200mL每分钟的速率流动以减少氧化。将样品放在40μL的铝盘中并从-10℃加热至110℃，在110℃保持3分钟。这么做是为了蒸发样品中的任何水分并消除任何热经历。然后将样品以20℃每分钟的速率从110℃骤冷至-10℃。在将样品从-10℃加热至250℃中，由实验DSC曲线上产生的峰值的熔点下降获得用于表征的中值熔点(Tm)和熔化热(ΔH)。
热重分析(TGA)
使用TGA4000热重分析仪(PerkinElmerInc，Massachusetts，美国)在氮气氛下对包含在陶瓷盘中的PEC、MUC、AZT和负载AZ|T的PEC-MUC-PEG微球的10mg至20mg样品进行了热重测定。实验以10℃每分钟由50℃至500℃进行。所获得的微球及其组分的热谱图及其一阶导数用于确定氮气氛下的热降解性质。
结果和讨论
微球的配制和优化
来自设计模板的全部15个制剂产生了具有不同粒径、ζ电位并具有不同平均溶出时间(MDT)的微球(表4)。然后将这些结果输入到BoxBehnken软件中以产生具有以下独立参数的最佳制剂：6.28分钟的超声处理时间(ST)，1.64％(v/v)的表面活性剂浓度和1∶1的药物∶聚合物比率(图1)。这些独立参数产生的微球的粒径(PS)计算值为215.19nm、ZP为-39.13mV并且平均溶出时间(MDT)为5.52小时(图1)。预测最佳制剂的合意度为86.527％(图1)。图2a-c中给出的响应性网格图描述了独立参数(超声处理时间(ST)、表面活性剂浓度(SC)和药物∶聚合物比率(D∶P比率))与响应(粒径(PS)、ζ电位(ZP)和平均溶出时间(MDT))之间的相关性。通过图3a-c的相互作用图描述了在微球的制备中观察到的独立参数如何对响应作出贡献，在图4a-c的不同残余物图中描述了制剂响应如何关于自变量分布。
表4
负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的形态特征
在TEM下观察到了轮廓分明的光滑表面的球形微球(图5a和b)。如分别在表4和图6中描述的，在0.303±0.028的稳定的多分散系数(PDI)下，15个设计制剂的平均粒径为143.6±21.11nm至311.0±13.36nm，且最佳制剂的平均粒径为270.6±5.531nm。如表4所示，15个设计制剂的ζ电位为-28.1mV至-47.4mV，最佳制剂的ζ电位为-34.4±0.539mV，表明微球未聚集(图7)。
从PEC-MUC-PEG微球的药物释放
如图8a-d所示，对于15个Box-Behnken设计制剂，在SVF中AZT自微球的释放主要在24小时内发生。通过计算平均溶出时间(MDT)测量了微球保留药物和防止溶出的能力。平均溶出时间(MDT)从制剂F3的3.573小时到制剂F7的6.300小时不等(表4)。最佳制剂的MDT为5.974小时。最佳制剂在PBS中的比较的药物释放产生5.389小时的MDT，其释放曲线与在SVF中获得的类似(图8d)。在24小时内，在pH4.5的SVF中最佳微球释放的药物为～91％，相比之下在PBS中为～94％(图8d)。
pH由酸性(pH4.5SVF)升高到碱性(pH7.4PBS)造成微球结构失稳，导致封装药物的泄露增加，如图8d所示，与在SVF中观察到的相比，在PBS中释放的部分增加。另外，如表4所示，与SVF相比，在PBS中待由微球释放的药物的平均溶出时间较短。这种在不同介质pH中药物释放的变化可通过果胶(PEC)和粘蛋白(MUC)中羧基的存在来解释，其在酸性pH下为中性，然后在碱性pH下离子化，导致微球排斥而失稳，从而导致药物释放增加并降低平均溶出时间。
由图9b中的溶出曲线注意到，交联PEC使24小时中释放的药物的量降低。PEG造成药物释放的稍微升高，因为其将水分子拉向微球，可形成氢键(图9C)。MUC对在SVF中的释放未产生大的影响(图9d)。
PEC、MUC、PEG、AZT和负载有AZT的PEC-MUC-PEG的ATR-FTIR分析
负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的FTIR光谱显示药物和微球大分子组合物具有在以下波数观察到的明显峰：2104.53cm-1，其是AZT贡献的结果；2923.68cm-1，其由PEG造成；3384.56cm-1的峰，其由PEC、MUC和PEG中存在的羧基和羟基的伸缩振动造成(图10a-e)。
PEC-MUC-PEG
差示扫描量热法(DSC)分析
负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球、MUC、PEC和AZT的DSC热谱图描述在图11中。负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球具有宽的热吸收峰，代表在峰最大值113.67℃的熔点，测量的熔化热等于9.75Jg-1，以及在230.81℃的放热结晶峰(图11a)。微球组分：MUC具有用101.36℃的最大吸热峰表示的熔点(图11b)，PEC具有在120.73℃的熔化吸热峰以及236.17℃的放热结晶峰(图11c)，模式药物AZT起始熔点为122.88℃，且放热结晶峰在240.34℃处，图11d。
负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的及其原本成分的热重量分析(TGA)
通过TGA测量的负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的热降解性产生图12a中所示的热谱图。微球TGA热谱图描述了不显著的一步降解，在从50℃加热至500℃时，重量损失约84％。但是，其一阶导数TGA(DTGA)揭示微球分三个主要步骤降解，通过239.60℃、287.90℃和409.77℃的峰表示，其对应于TGA热谱图的拐点。重要的是将微球TGA热谱图与用来配制所述微球的全部组分的热谱图进行比较，其描述在图12b中。图12c描述了PEC的TGA和DTGA热谱图。PEC的热降解表现为分两步发生：第一步是发生在50-150℃的次要步骤，导致重量损失7.919％，在95.03℃处的拐点可能是由于脱水，以及然后主要的第二次降解步骤，推测其开始和结束分别为233.54℃和276.92℃，具有其通过DTGA表示的最大降解点(峰值246.01℃)。该第二降解步骤导致重量损失约59％，很可能是由于PEC碳水化合物链的解聚(Kumar等，2010)。在50℃至500℃，PEC经历了约66.98％的重量损失。微球的第一DTGA峰(239.60℃)和PEC的第一DTGA峰(246.01℃)接近，因此PEC降解可能贡献了微球的最初降解。
观察到MUC的热降解分两个步骤发生，在50℃至150℃发生第一次要步骤，其相应的DTGA峰在90.63℃，导致重量损失约9.14％(图12d)。该步骤可能是由于结合水的蒸发。接着是主要的降解步骤，推测其开始和结束分别在264.58℃和330.64℃，其拐点对应于286.50℃的DTGA峰。该主要降解步骤可能是由于寡糖侧链的解聚。在将MUC从50℃加热至500℃时，总重量损失66.17％。由于MUC(峰在286.50℃)和微球(峰在287.90℃)的第二降解步骤的DTGA峰接近，MUC可能贡献了微球的降解。
通过DTGA峰的描绘，封装药物AZT分两个步骤热降解，244.10℃(第一步骤)和310.70℃(第二步骤)，其可能贡献了微球降解步骤的第一和第二步骤(图12e)。推测的AZT降解开始于230.14℃，第二降解步骤开始于第一降解步骤结束之前。推测AZT的降解结束于331.48℃，在从50℃加热至500℃时，AZT总重量损失为77.935％。微球的第三降解步骤(DTGA峰在409.77℃)可能是由于PEG的降解，其在主要步骤中几乎完全降解(99.084％)，推测开始和结束分别为338.89℃和393.97℃(图12f)。PEG的最大降解点对应于395.15℃的DTGA峰。
与PEC-MUC-PEG微球的各种组分的相应降解步骤相比，PEC-MUC-PEG微球的全部三个降解步骤向右移，这表明微球是热稳定的。热稳定性可由微球配制中使用的交联技术引起，以及可能由于PEC、MUC、PEG和AZT中羧基、羟基和氨基的氢键的分子间相互作用引起。
结论
成功配制了具有0.2μm至0.5μm的期望粒径和期望形状的负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球。这些微球旨在延长AZT的阴道内递送。
部分2药物剂型的生产，其中PEC-MUC-PEG微球与生物可腐蚀基质一起形成复合聚合物囊片剂。
目的
生产药物剂型，其中PEC-MUC-PEG微球与生物可腐蚀基质一起形成囊片剂。
材料和方法
材料
KollidonSR购自(Sigma-AldrichInc.，St.Louis，美国)，聚D.L丙交酯购自BoehringerIngelheim，Ingelheim，德国。Carbopol794PNF获自NoveonInc，Cleveland，OH，美国，且硬脂酸镁为分析级，并在获得后直接使用。如之前所述制备了负载有AZT的PEC-MUC-PEC微球，并根据Owen和Katz的配方由分析级试剂制备了模拟阴道液(SVF)(Owen和Katz，1999)。
方法：
囊片剂的制备
将测定量(根据表6所示15个制剂的Box-Behnken设计和图15的最佳制剂)的聚DL丙交酯(PDLL)、硬脂酸镁(MS)、KollidonSR(KSR)、负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球(总囊片剂干重的20％w/w)和Carbopol794PNF(总囊片剂干重的1％w/w)共混5分钟以成为均匀干粉末混合物。然后使用定制的实验室规模冲头和模具在液压Carver压机(CarverInc，Wabash，IN，美国)上以2.5吨的压缩力将粉末压缩成囊片剂。根据使用Box-Behnken统计设计产生的制剂添加不同量的每一种成分。由此形成在使用中生物可腐蚀的最佳复合聚合物囊片剂。
囊片剂的Box-Behnken设计优化
使用(V14，StateCollege，Pennsylvania，美国)上的三因素三水平(33)Box-Behnken统计设计来优化复合聚合物囊片剂的生产。由于其在生产聚合物囊片剂中的重要性，选择三个独立参数的上限水平和下限水平：聚DL丙交酯(PDLL)的重量、硬脂酸镁(MS)的重量和KollidonSR(KSR)的重量(表5)。如表5所示，寻求响应性：囊片剂在SVF中溶出7天后的重量增加分数(FWI)、囊片剂基质硬度(H)和囊片剂在SVF中溶出7天后的药物释放分数(FDR)。如表6所示，由Box-Behnken设计产生15个制剂。对这些制剂进行实验室测试并将所得结果输入到软件中，然后计算最佳制剂。
表5.Box-Behnken设计变量极限和响应目标
表6.15个制剂的Box-Behnken设计模板
囊片剂的药物释放研究
对含有AZT(其中AZT负载在PEC-MUC-PEG微球中)的复合聚合物囊片剂进行了溶出研究。将囊片剂放在容器中并添加了100mL溶出介质。在模拟阴道液(SVFpH4.5)中进行了实验。然后将容器放在回转式振荡恒温培养箱(OrbitalShakerIncubator，LM-530D，YIHDERTECHNOLOGYCO.，LTD，JhongheCity，TaipeiCounty，台湾，中国)中在37℃下以20rpm旋转。以预定时间间隔取得等分试样(200μL)。然后由在25℃下对所获取等分试样的4μL移液管样品测量的UV吸光度值计算了囊片剂的药物释放分数，其使用被设定为在267nm的λmax下检测UV吸光度的超微量分光光度计(NanoPhotometerTM，ImplenGmbH，Munchen，德国)。一式三份地进行了实验。也在充当精液模拟物的磷酸盐缓冲盐水(PBSpH7.4)中进行了溶出研究。
聚合物囊片剂基质硬度确定
使用装备有5kg负载传感器(loadcell)的具有表7中设定之参数的校准的质地分析仪(TextureAnalyzerTA.TXplus，StableMicrosystems，Surrey，UK)测试了囊片剂基质硬度。在沿着囊片剂长度的三个不同位置一式三份地测量了压缩力并计算了平均值。使用2mm平圆柱探针达到的峰值压缩力被认为是囊片剂的基质硬度的测量值。对全部15个Box-Behnken设计模板制剂(表4)进行了测量。
表7.质地分析仪参数
Carbopol794PNF的量对囊片剂基质尺寸增加(膨胀)的影响
在囊片剂中1％、2％和3％Carbopol794PNF含量下测量了当暴露于SVF一个月时Carbopol794PNF的量(囊片剂总重量的百分比)对聚合物囊片剂尺寸增加的影响。将囊片剂在填充有100mLSVF的容器中浸渍30天，然后将所述容器放在回转式振荡恒温培养箱(OrbitalShakerIncubator，LM-530D，YIHDERTECHNOLOGYCO.，LTD，JhongheCity，TaipeiCounty，台湾，中国)中在37℃下以20rpm旋转。然后使用方程式2计算了囊片剂的膨胀百分比。
％尺寸增加方程式2
其中：
D1是在SVF中浸渍30天之前囊片剂的长、宽或高；
D2是在SVF中浸渍30天之后囊片剂的长、宽或高。
结果和讨论
复合聚合物囊片剂的制备和优化
使用来自设计模板的全部15个配方来生产聚合物囊片剂，其呈现定制冲头和模具组的形状(图13)。与南非1兰特硬币和由德国BayerPharmaceuticals制备的Canesten阴道片剂商业产品相比的聚合物囊片剂的图像在图14中示出。根据用于生产囊片剂的材料的量，囊片剂具有不同重量和尺寸，但是，最佳制剂囊片剂长约25mm、宽约10mm且高约6mm。在将囊片剂在SVF中溶出7天后，实验程序产生了重量分数增加(FWI)、囊片剂基质硬度(H)和药物释放分数(FDR)的不同结果(表8)。然后将这些结果输入到BoxBehnken软件中以产生具有独立参数的最佳制剂：聚DL丙交酯(PDLL)的重量为937.50mg，硬脂酸镁(MS)的重量为7.5mg，并且KollidonSR(KSR)的重量为75mg(图15)。7天后，这些独立参数产生了计算的响应，重量增加分数(FWI)为0.2785，囊片剂基质硬度(H)为21.8494，且药物释放分数(FDR)为0.4009(图15)。响应(重量增加分数(FWI)、囊片剂基质硬度(H)和药物释放分数(FDR))与独立参数(聚DL丙交酯(PDLL)的重量、硬脂酸镁(MS)的重量和KollidonSR(KSR)的重量)的相关性如图16a-c示出的响应面图所述。图17a-c中的相互作用图描述了独立参数如何对在生产囊片剂中观察到的响应作出贡献，并且图18a-c中的不同残余物图描述了制剂响应关于自变量如何分布。
表8.在优化聚合囊片剂中使用的15个设计制剂的实验室响应。
＊模拟阴道液
聚合物囊片剂的药物释放
如表8所示，测量了7天内15个设计制剂中AZT自聚合物囊片剂释放的分数。药物释放分数从制剂F1的0.227到制剂F8的0.419不等(表8)。最佳制剂在7天内的药物释放分数计算值为0.4009。然后在SVF和PBS(充当精液模拟物)二者中对最佳制剂的药物释放分数进行了持续30天的实验室测试，这些实验结果描述在图19a-c中。在pH4.5的SVF中的药物释放分数为0.7425±0.0104，而在pH7.4的PBS中的释放分数为0.8056±0.0100。这表明在pH4.5下释放和在pH7.4下释放的药物的分数增加，这可能是由于聚合物囊片剂中1％Carbopol成分的贡献。Carbopol是pH响应的，这是因为其具有多个羧基，这些羧基在碱性介质(PBSpH7.4)中离子化，而在酸性介质(SVFpH4.5)中不离子化。在PBS中离子化的羧基可能彼此排斥，造成囊片剂吸收的水增加、囊片剂基质膨胀并且失稳，这随后导致药物释放的增加(图19)。此外，当pH从4.5升高到7.4时，药物释放分数的增加也可能是由于形成微球结构之一部分的果胶(PEC)和猪胃粘蛋白(MUC)的贡献。在升高的pH下，果胶和粘蛋白上存在的羟基离子化并彼此排斥，导致微球结构失稳，进而导致药物化合物自微球释放的速率提高，其中pH降低促进药物化合物自微球释放的速率降低。
聚合物囊片剂硬度
测量了15个设计制剂的囊片剂基质硬度值并在表8中示出。其从制剂F11的18.400N到制剂F15的21.634N不等(表8)。最佳制剂计算的囊片剂基质硬度为21.849，而测量的硬度为22.061±0.261N(图20)。
Carbopol794PNF的量对囊片剂基质膨胀的影响
囊片剂中Carbopol794PNF的量(囊片剂总重量的百分比)决定SVF的吸收程度，因此决定其尺寸增加(膨胀)的百分数。图21示出了含有1％、2％或3％Carbopol974PNF的聚合物囊片剂在暴露于SVF之前的图像，含有1％Carbopol974PNF的聚合物囊片剂在暴露于SVF一个月后的图像，含有2％Carbopol974PNF的聚合物囊片剂在暴露于SVF一个月后的图像以及含有3％Carbopol974PNF的聚合物囊片剂在暴露于SVF一个月后的图像。图22示出了囊片剂的长、宽和高的尺寸增加百分比。
参考文献
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Kumar，M.，Mishra，R.K.，BanthiaA.K.，Developmentofpectinbasedhydrogelmembranesforbiomedicalapplications.InternationalJournalofPlasticTechnology14(2010)，pp.213-223.
Owen，D.H.，Katz，D.F.，Avaginalfluidsimulant.Contraception59(1999)，pp.91-95.
结论
成功生产了包含包埋在聚合物基质中的负载有AZT的PEC-MUC-PEC微球的囊片剂形式的复合聚合物剂型。需要进行进一步的测试以表征囊片剂基质，例如体外溶出前后囊片剂的孔隙率、腐蚀研究、脆碎性测试以及最重要的在动物模型(如大白猪(LargeWhitepig))中的体内测试。这些动物研究将检验聚合物剂型的体内稳定性、药物释放和相容性。
应理解的是，本公开内容限定的药物剂型可用于治疗性传播感染/疾病和/或用于预防性传播感染/疾病中，其包括向有此需要的人阴道内施用该药物剂型。
还提供了治疗性传播感染/疾病的方法和预防性传播感染/疾病的方法，其包括阴道内施用本公开内容所限定的药物剂型。
虽然已经根据其一些具体实施方案和/或实施例详细描述了本发明，但是应理解的是，在领会上述内容之后，本领域技术人员可容易想到这些实施方案的替换、改变和等同物。因此，本发明的范围应该由所附权利要求书及其任何等同物来确定。

Claims (20)

1.药物剂型，其用于在人阴道内的靶部位以受控和速率调节的方式释放药物化合物，所述药物剂型包含：
至少一个微球，所述微球包含为所述微球提供刚性的果胶框架、封装和/或包埋在所述果胶框架内的猪胃粘蛋白以及聚乙二醇，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道中，所述聚乙二醇提供中性电荷以促进所述微球穿过所述靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上，并且所述果胶和所述猪胃粘蛋白调节所述药物化合物在所述靶部位以pH依赖的方式释放，其中pH升高促进所述药物化合物从所述微球中释放的速率提高，并且其中pH降低促进所述药物化合物从所述微球中释放的速率降低。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述聚乙二醇为所述微球周围的亲水涂层的形式，以形成果胶-猪胃粘蛋白-聚乙二醇微球。
3.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述聚乙二醇与所述微球共混以形成整体的果胶-猪胃粘蛋白-聚乙二醇微球。
4.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述聚乙二醇是低分子量聚乙二醇，且所述猪胃粘蛋白是III型猪胃粘蛋白。
5.根据权利要求4所述的药物剂型，其中低分子量聚乙二醇的分子量为400g/mol。
6.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述药物剂型包含多个微球。
7.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述微球各自具有0.2至0.5微米的直径，以便在阴道内使用时促进所述微球穿过所述靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。
8.根据权利要求1所述的药物剂型，其还包含与所述微球缔合和/或结合和/或连接的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道中，所述生物可腐蚀聚合物基质经过预定时间段被腐蚀，从其中释放所述微球，所述微球进而在阴道内释放所述药物化合物。
9.根据权利要求8所述的药物剂型，其中所述药物剂型插入到后穹窿中。
10.根据权利要求8所述的药物剂型，其中所述生物可腐蚀聚合物基质包含以下组中的至少一种：亲水聚合物、疏水聚合物。
11.根据权利要求8所述的药物剂型，其中所述生物可腐蚀聚合物基质包含以下组中的至少一种：聚(丙烯酸)、聚(乳酸)、卡拉胶、聚磺苯乙烯、聚酰胺、聚环氧乙烷、纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、壳聚糖、聚(丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、氯三甲基铵甲基丙烯酸甲酯、羟基磷灰石、果胶、猪胃粘蛋白、聚(癸二酸)、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、胶基聚合物、聚-D，L-丙交酯、KollidonSR和Carbopol794PNF。
12.根据权利要求11所述的药物剂型，其中所述胶基聚合物是黄原胶及其变体。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的药物剂型，其中使所述药物剂型成形为囊片剂或片剂，所述囊片剂或片剂包含封装和/或包埋微球的所述生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，所述基质的生物腐蚀导致所述微球的释放，所述微球进而释放所述药物化合物。
14.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述药物化合物是杀微生物剂。
15.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述药物化合物是抗逆转录病毒药。
16.根据权利要求14或15所述的药物剂型，其中所述抗逆转录病毒药选自以下组中的至少一种：齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、利托那韦、恩曲他滨、依法韦仑和泰诺福韦和/或所述抗逆转录病毒药的可药用盐和/或包含所述抗逆转录病毒药的组合物。
17.根据权利要求14或15所述的药物剂型，其中所述杀微生物剂选自以下组中的至少一种：癸酸、聚磺苯乙烯、聚丙烯酸、乳杆菌、纤维素硫酸盐、萘磺酸盐、硫酸化聚乙烯醇、鲸蜡基甜菜碱、肉豆蔻胺氧化物、stampidine、蓝藻抗病毒蛋白N、单克隆抗体、血小板反应蛋白-1、替诺福韦、齐多夫定、硫脲、银、聚苯乙烯和十二烷基硫酸钠和/或所述杀微生物剂的可药用盐和/或包含所述杀微生物剂的组合物。
18.药物剂型，其用于在人阴道内的靶部位以受控和速率调节的方式释放药物化合物，所述药物剂型包含：多个微球，其各自由果胶、猪胃粘蛋白和聚乙二醇组成，其中所述多个微球与由聚-D，L-丙交酯、硬脂酸镁、KollidonSR、carbopol794PNF组成的生物可腐蚀聚合物基质共混以形成囊片剂，使得在使用中，将所述囊片剂插入到阴道中，所述生物可腐蚀聚合物基质经过预定时间段被腐蚀，从其中释放多个微球，微球各自进而在阴道内释放所述药物化合物。
19.根据权利要求18所述的药物剂型，其中所述囊片剂插入到后穹窿中。
20.根据权利要求1至19中任一项所限定的药物剂型在制备用于治疗性传播感染/疾病和/或预防性传播感染/疾病的药物中的用途。
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