CN104189602A - 一种治疗手足口病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗小儿手足口病的药物组合物，原料重量份比是：柴胡30-80份，黄芩20-60份，生石膏30-80份，金银花60-100份，连翘20-50份，板蓝根30-80份，葛根30-80份，玄参20-50份，芦根20-50份，炒杏仁10-30份，生甘草10-30份。用中药制剂常规方法制备成口服制剂，用于治疗小儿手足口病，疗效确切、无副作用。

Description

一种治疗手足口病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种治疗小儿手足口病的药物组合物，属药品技术领域。

技术背景

手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病，以学龄前儿童多见，尤以3岁以下年龄组发病率最高，且危害较重。普通病例预后一般较好，少数重型病例（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓膜炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，导致死亡，存活病例可留有后遗症。

病人和隐性感染者均为感染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。一年四季均可发生，以春夏季节多见。除西藏外全国各地均有病例报告，近年以来，手足口病在中国大陆大范围流行。多个地区有大规模流行暴发，患病人数呈逐年上升趋势，并不断有死亡病例出现。严重威胁儿童的身体健康。

现代医学研究表明EV71和CoxA16为目前引发手足口病的两大病原体。其中EV71感染约占实验室检测的61.43%，重症病例的88%，死亡病例的95%以上。目前治疗原则是对症处理和脏器支持疗法。有关糖皮质激素的应用仍有争议，临床上尚无特效抗病毒药物，疫苗的预防接种也尚需时日。 

中医将手足口病其归属“温病”、“湿温”等范畴，临床采用中医药辨证治疗，外由感受时邪疫毒，内由素体湿热内蕴。多分为三型：肺脾湿热型、湿热郁蒸型、气阴不足余邪未尽型，多为辅助性治疗，用于缓解症状。

曲宝慧等报道，对柴芩石膏汤加味治疗流行性出血热发热期越期疗效观察，结果表明柴芩石膏汤对于流行性出血热的急性发热期疗效显著，具有非常明显的退热作用。处方为：柴胡10-15g，黄芩10g，生石膏15-30g，金银花30g，连翘12g，板蓝根15-20g，玄参12g，芦根15g，杏仁10g，白芷3-6g，生甘草10g。（曲宝慧等，柴芩石膏汤加味治疗流行性出血热发热期越期疗效观察，山东中医杂志，1998年，3月第17卷第3期，108页）。

本发明的目的是提供一种治疗小儿手足口病的药物组合物。

发明内容

一种治疗小儿手足口病的药物组合物，用于治疗小儿手足口病疗效确切、无副作用。

本发明是这样实现的，一种治疗小儿手足口病的药物组合物，由下列重量份的原料药制备：柴胡30-80份，黄芩20-60份，生石膏30-80份，金银花60-100份，连翘20-50份，板蓝根30-80份，葛根30-80份，玄参20-50份，芦根20-50份，炒杏仁10-30份，生甘草10-30份。

上述的一种治疗小儿手足口病的药物组合物，优选由下列重量份的原料药制备：柴胡10-20份，黄芩6-15份，生石膏10-20份，金银花20-40份，连翘8-16份，板蓝根10-20份，葛根10-20份，玄参8-16份，芦根8-16份，炒杏仁4-8份，生甘草4-8份。

上述的一种治疗小儿手足口病的药物组合物，最佳范围由下列重量份的原料药制备：柴胡15份，黄芩10份，生石膏15份，金银花30份，连翘12份，板蓝根15份，葛根15份，玄参12份，芦根12份，炒杏仁6份，生甘草6份。

以上各原料药是按重量份作为配比的，若重量以克为单位，为患者一天的计量，制成制剂分2次服用，如大规模生产可以是克或是千克或是吨为单位，重量可以增大或减少，但原料药之间的重量配比比例不变。

本发明上述的一种治疗小儿手足口病的药物组合物，口服剂型的制备方法是，取柴胡、黄芩、生石膏、金银花、连翘、板蓝根、葛根、玄参、芦根、炒杏仁、生甘草，加水提取两次；第一次加6-8倍量水提取2-3小时，第二次4-6倍量水提取1-2小时，合并药液，滤过，浓缩，采用中药制剂常规方法制备口服制剂。

本发明上述的制成的口服制剂包括口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂。

本发明在治疗急性热病的经验方柴芩石膏汤基础上进行改进而来，临床用于治疗小儿手足口病，可以缩短手足口病患儿的治愈时间，降低危重症转化率，疗效确切，且安全性高。手足口病属于中医“瘟疫”范畴。疫毒经口鼻而入，湿热侵袭脾肺，外发四肢，上熏口咽，发为疱疹，症见发热、咽痛、流涎、纳差、便秘，重症者邪毒炽盛，湿热生风，表现为高热、易惊、肌肉瞤动、瘛瘫。风温之邪首犯肺卫，肺气失宣，上逆则咳嗽，窍道不利则鼻塞流涕，邪正交争则发热；风温之邪与脾经内蕴湿毒相搏结，外泄于体表，则可见手、足红斑或疱疹；风温之邪侵袭人体，与内蕴湿毒相搏结，上蒸口腔、咽喉，故口腔黏膜、咽喉见疱疹。毒热炽盛，内犯气营，则见热重、疱疹密集，根盘红晕显著。治当重清里兼解表。方中生石膏、金银花清热解毒，黄芩清热燥湿，三药合用，泄内之盛热为君药；板蓝根清热解毒、凉血利咽，玄参甘寒、清营凉血，清热以护阴，又可利咽透疹，芦根既能清透肺胃气分实热,又能生津，防热伤津为臣药；连翘、葛根、柴胡发散肺卫之邪毒，杏仁宣肺止咳、通畅气机为佐药；使以甘草调和诸药。诸药合用，共奏清热解毒、利湿透疹之功。

下面通过实验例进一步说明本发明的有益效果。

一、制备颗粒制剂：

取柴胡15kg，黄芩10kg，生石膏15kg，金银花30kg，连翘12kg，板蓝根15kg，葛根15kg，玄参12kg，芦根12kg，炒杏仁6kg，生甘草6kg，加水提取两次；第一次加8倍量水提取2小时，第二次加6倍量水提取1小时，合并药液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.15(60℃)，减压干燥，粉碎成100目的细粉，加糊精制粒，装袋，制成颗粒2000袋，5.0g/袋。

二、治疗手足口病临床观察：

1、临床资料

病例均来自于临沂市人民医院的住院患儿，时间从2013年1月-2013年9月，共观察209例，随机分为治疗和对照两组。其中治疗组102例，对照组-1 107例，对照组-2 104例，全部进入统计。上述患者在年龄、性别、病程、发热体温、体重等方面经比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1-6。

表1年龄(月)

	例数	年龄 ±s	P值
				治疗组	102	23.79±12.22	P＞0.05
对照组-1	107	20.21±16.71
				对照组-2	104	21.33±15.64
对照组-3	103	22.14±14.67

表2 性别：

	例数	男	女	P值
					治疗组	102	65    64%	37     36%	P＞0.05
对照组-1	107	67    63%	40     37%
					对照组-2	104	64    62%	40     38%
对照组-3	103	64    62%	39     38%

表3 发热体温（入院时体温，℃）

	例数	体温±s	P值
				治疗组	102	38.12±0.76	P＞0.05
对照组-1	107	38.06±0.74
				对照组-2	104	38.11±0.72
对照组-3	103	38.17±0.78

表4 发热体温（治疗前最高体温，℃）

	例数	体温±s	P值
				治疗组	102	38.82±0.59	P＞0.05
对照组-1	107	38.79±0.57
				对照组-2	104	38.61±0.55
对照组-3	103	38.92±0.60

表5 本次发病病程(日)

	例数	病程±s	P值
				治疗组	102	1.92±0.83	P＞0.05
对照组-1	107	1.93±0.76
				对照组-2	104	1.95±0.79
对照组-3	103	1.96±0.81

表6 体重（kg）

	例数	体重±s	P值
				治疗组	102	12.73±3.06	P＞0.05
对照组-1	107	12.92±2.72
				对照组-2	104	12.88±2.92
对照组-3	103	12.76±2.84

2、诊断标准

2.1西医诊断标准：符合卫生部《手足口病诊疗指南（2010年版）》重症重型手足口病诊断标准。

2.2中医辩证标准：参考《手足口病诊疗指南（2010版）》和孟澍江主编《温病学》第五版之风温病的卫气营血辩证标准。

3、入选标准及排除标准

3.1 入选标准：同时符合下列全部要求者进行研究。

符合《手足口病诊疗指南（2010版）》重症重型病例诊断标准者；

符合《温病学》第五版之风温病卫气营血辩证标准者；

年龄6个月-5岁；

发病时间不大于72小时；

征得监护人同意，自愿加入该项研究，并签署知情同意书者。

3.2排除标准：有下列情况之一者不能进入试验

不符合上述入选标准者；

合并基础疾病或已有并发症者；

不能口服中药制剂者，已知或可能对研究药物及组分过敏者。

4、治疗方法

4.1对照组-1:对症综合治疗方案按卫生部《手足口病诊疗指南（2010版）》执行。

4.2对照组-2：清瘟败毒饮（处方：连翘、栀子、黄芩、黄连、生石膏、知母、丹皮、赤芍、生薏米、川萆薢、水牛角），卫生部《手足口病诊疗指南（2010版）》用于治疗手足口病指导用方。

4.3对照组-3：柴芩石膏汤：柴胡15g，黄芩10g，生石膏15g，金银花30g，连翘12g，板蓝根15g，玄参12g，芦根15g，杏仁10g，白芷6g，生甘草10g。

4.2治疗组:本发明颗粒剂，1袋/次，Q12h口服。

4.3疗程：治疗时间为5天，治疗结束后观察或随访1天。

4.4退热药物使用情况：发热患者体温≥38.5℃先给予物理降温，体温不降给布洛芬混悬液口服一次，口服布洛芬体温仍不降者给赖氨匹林及电冰毯等综合降温措施。

4.5 停药标准：服中药后体温低于37.4℃，大于24h，症状、体征消失。

5、观察指标

5.1人口学资料：性别、年龄、体重；

5.2一般资料：基线病情、既往史、过敏史、病程、治疗前体温最高峰值、入院时体温、基础疾病、合并疾病等。

5.3诊断性指标

症状及体征

试验检测或检查

病原学检测

5.4疗效性指标

体温：测量时间统一按病重医嘱标准测量

症状:发热、神经系统受累、呼吸循环系统等症状的观察

体征:皮疹（疱疹、溃疡）、神经系统受累、呼吸循环系统等体征的观察

危重型转化率（机械通气病例数）

5.5安全性指标

不良反应：参照卫生部《药物不良反应报告标准》进行观察记录；

副作用：察患儿服药后有无服药后出汗过多、体温持续降低（＜36℃）患儿不活跃；过敏反应等。

6、疗效评价  参照卫生部《手足口病诊疗指南-2010版》、《中药新药治疗小儿外感发热的临床研究指导原则》及手足口病临床研究文献制定。

6.1 疗效评价标准：分为显效、有效、无效。

①显效：72h体温低于37.4，大于24h，症状、体征消失。

②有效：120h体温低于37.4，大于24h，症状、体征消失或符合显效标准但合并感染者。

③无效：120h体温高于37.4或转化为危重型（机械通气）。

6.2退热时间 

①再次发热峰值个数；观察应用药物后每8小时的体温。

②体温恢复正常时间：观察药物应用后体温恢复正常温度（≤37.3℃）≥24h不再发热的时间。

6.3使用布洛芬次数

6.4住院时间

6.5危重型转化率（机械通气病例数）

7、统计学方法

采用spss统计软件进行数据分析处理，定性资料采用卡方检验，定量资料采用t检验。所有统计检验均采用双侧检验，取α=0.05，P≤0.05时，认为差异有统计学意义。

8、研究结果

8.1治疗有效率

表7  治疗有效率比较（n，%）

	例数	显效	有效	无效	总有效率
						治疗组	102	87   84.47%	13   12.62%	2   1.94%	97.09%
对照组-1	107	59   55.14%	32   29.91%	16  14.95%	85.05%
						对照组-2	104	62   57.94%	35   32.71%	10   9.35%	90.65%
对照组-3	103	63   61.17%	32   31.07%	8    7.77%	92.23%

治疗组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)

8.2退热疗效：

表8  体温恢复正常时间（h）比较

	例数	体温恢复正常时间±s	P值
				治疗组	102	49.25±21.66	<0.01
对照组-1	99	63.12±22.85
				对照组-2	101	59.76±21.19
对照组-3	101	58.17±20.47

表9发热峰值个数比较

	例数	总峰个数±s	P值
				治疗组	102	8.14±3.99	<0.01
对照组-1	99	12.45±4.05
				对照组-2	101	10.02±3.97
对照组-3	101	9.87±3.81

表10使用布洛芬次数（次）比较 

	例数	布洛芬次数±s	P值
				治疗组	102	3.63±2.29	<0.01
对照组-1	99	4.98±2.87
				对照组-2	101	4.54±2.76
对照组-3	101	4.54±2.76

8.3危重型转化率

表11危重型转化率比较

	例数	危重症转化率%
			治疗组	0	0
对照组-1	8	7.5
			对照组-2	3	2.9
对照组-3	2	2.0

8.4住院时间比较

表12住院天数（d）比较

	例数	住院天数x±s	P值
				治疗组	102	4.55±1.10	<0.05
对照组-1	99	4.99±1.23
				对照组-2	101	4.81±1.19
对照组-3	101	4.80±1.14

8.5不良反应：试验中未发现与治疗药物相关的不良反应和副作用。

8.6结论：发热是手足口病的最常见症状，皮疹及其他的症状的改善为渐进性，不容易观察和记录，且在临床中这些症状往往是随着体温的变化而变化，发热的轻重及退热时间决定了疾病的转归，因此以退热作为评价手足口病治疗药物的疗效评价标准具有重要意义。所以本研究以体温疾病发热峰值个数，体温恢复时间、布洛芬服用情况及住院天数为指标，评价本发明颗粒剂治疗小儿手足口病疗效。结果：

①治疗有效率：治疗组显效率84.47%，有效率12.62%，总有效率97.08%；对照组-1显效率55.14%，有效率29.91%，总有效率85.05%；对照组-2显效率57.94%，有效率32.71%，总有效率90.65%；对照组-3显效率61.17%，有效率31.07%，总有效率92.23%（见表7），治疗组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。

②疗效分析：在进行疗效指标分析中，对照组-1中将8例转为危重症的病人剔除，对照组-2中将4例转为危重症的病人剔除，对照组-3中将2例转为危重症的病人剔除，未列入统计分析。治疗组体温恢复正常时间（见表8）、发热峰值个数（见表9）、布洛芬用药次数（见表10）优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组住院天数（见表12）、优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

③治疗组未见转化为危重型的病例（见表11）；

④治疗组未发生不良反应和副作用。

本次研究结果表明本发明颗粒剂治疗小儿手足口病疗效确切，在西医综合治疗基础治疗方案的同时加本发明颗粒剂，明显优于西医综合治疗单独应用基础方案、目前临床常用的中药方剂清瘟败毒饮及柴芩石膏汤。并且可以有效缩短体温恢复的时间及住院时间，使体温恢复过程中的波动减少及减少危重型转化率。

具体实施方式

实施例1

1. 取柴胡30kg，黄芩60kg，生石膏45kg，金银花100kg，连翘40kg，板蓝根50kg，葛根50kg，玄参50kg，芦根50kg，炒杏仁20kg，生甘草20kg，加水提取两次；第一次加6倍量水提取3小时，第二次加6倍量水提取1小时，合并药液，滤过，浓缩，干燥、粉碎得干膏粉，取淀粉适量与干膏粉混合，制成51kg，制粒，压片。

2. 取柴胡50kg，黄芩20kg，生石膏30kg，金银花60kg，连翘50kg，板蓝根30kg，葛根30kg，玄参20kg，芦根40kg，炒杏仁10kg，生甘草10kg，加水提取两次；第一次加7倍量水提取2.5小时，第二次加4倍量水提取2小时，合并药液，滤过，浓缩，干燥、粉碎得干膏粉，取淀粉适量与干膏粉混合，制成35kg，制粒，装胶囊。

3 取柴胡80kg，黄芩60kg，生石膏80kg，金银花80kg，连翘20kg，板蓝根80kg，葛根80kg，玄参40kg，芦根20kg，炒杏仁30kg，生甘草30kg，加水提取两次；第一次加8倍量水提取2小时，第二次加4倍量水提取1小时，合并药液，滤过，浓缩，干燥、粉碎得干膏粉，取淀粉适量与干膏粉混合，制成60kg，制粒，压片。

4 取柴胡80kg，黄芩20kg，生石膏35kg，金银花60kg，连翘50kg，板蓝根50kg，葛根50kg，玄参20kg，芦根50kg，炒杏仁10kg，生甘草10kg，加水提取两次；第一次加8倍量水提取2小时，第二次加6倍量水提取1小时，合并药液，滤过，浓缩至15000ml；取羟苯乙酯30g加水4000ml，加热使溶解，取卡波姆240g加入上述溶液中，搅拌使溶胀均匀，加入上述浓缩液，搅拌均匀，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6，加水至20000ml，灌装成2000瓶。

Claims (3)

1.一种治疗小儿手足口病的药物组合物，其特征在于由下列重量份的原料药制备：柴胡30-80份，黄芩20-60份，生石膏30-80份，金银花60-100份，连翘20-50份，板蓝根30-80份，葛根30-80份，玄参20-50份，芦根20-50份，炒杏仁10-30份，生甘草10-30份。

2.根据权利要求1的一种治疗小儿手足口病的药物组合物，其特征在于由下列重量份的原料药制备：柴胡10-20份，黄芩6-15份，生石膏10-20份，金银花20-40份，连翘8-16份，板蓝根10-20份，葛根10-20份，玄参8-16份，芦根8-16份，炒杏仁4-8份，生甘草4-8份。

3.根据权利要求1或权利要求2的一种治疗小儿手足口病的药物组合物，其特征在于由下列重量份的原料药制备：柴胡15份，黄芩10份，生石膏15份，金银花30份，连翘12份，板蓝根15份，葛根15份，玄参12份。