CN104188936A - 瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法，所述微丸胶囊由瑞替加滨微丸填充得到，并且所述瑞替加滨微丸包括空白丸芯、含药层及包衣层，其中，所述空白丸芯为16-44重量份，所述含药层包括49-74重量份的微粉化瑞替加滨、2-16重量份的粘合剂和0.5-8重量份的崩解剂，所述包衣层为2-8重量份。作为本发明的瑞替加滨微丸胶囊内容物，瑞替加滨微丸外观圆整，粒径均一，可提高瑞替加滨的口服生物利用度，同时可以解决瑞替加滨固体制剂在长期存放中体外溶出变慢的问题，并能提高瑞替加滨的稳定性，减少有关物质的形成。

Description

瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

瑞替加滨(Retigabine，商品名Potiga)化学名为N-[2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基]氨基甲酸乙酯，是一种成年人癫痫部分发作的辅助治疗药物，于2011年6月10日被美国FDA批准上市，上市剂型为片剂。

然而，由于瑞替加滨为难溶性药物，口服生物利用度仅为60％，这不仅造成药物的浪费而且大剂量服用药物容易产生许多副反应。另一方面，经实验研究发现，瑞替加滨现有剂型在长期存放过程中有溶出变慢的现象。

因此，目前的瑞替加滨药物制剂仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种瑞替加滨微丸胶囊，处方先进，脆碎度底，载药量高，且产品质量稳定，相较于市售片剂，具有更好的体外溶出稳定性，无溶出变慢现象，生物利用度更高，有关物质更少。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种瑞替加滨微丸胶囊。根据本发明的实施例，所述微丸胶囊由瑞替加滨微丸填充得到，并且所述瑞替加滨微丸包括空白丸芯、含药层及包衣层，其中，所述空白丸芯为16-44重量份，所述含药层包括49-74重量份的瑞替加滨、2-16重量份的粘合剂和0.5-8重量份的崩解剂，所述包衣层为2-8重量份。

根据本发明的具体实施例，所述空白丸芯为16-32重量份，所述含药层包括61-74重量份的微粉化瑞替加滨、2-6重量份的粘合剂和0.5-3重量份的崩解剂，所述包衣层为2-5重量份。

根据本发明的实施例，所述瑞替加滨微丸中，水分占微丸总质量的0.1-1.0％。本发明人发现，当微丸水分小于0.1％时，产品的脆碎度大幅降低，造成收率大幅降低，当微丸水分大于1.0％，其在长期存储过程中溶出变慢，有关物质增加。水分主要来源于微丸制备过程中的水溶剂，以及物料因吸湿吸水所含有的水分。

根据本发明的具体示例，本申请人经研究发现，控制瑞替加滨微丸的水份在微丸总质量的0.1-0.5％内，可以对产品的脆碎度产生意料不到的技术效果，既可以防止微丸在干燥时因破裂而造成收率较低的现象，又解决了存储过程中现有制剂所出现的溶出变慢的问题，并且可以减少有关物质的生成，增加制剂的稳定性。

根据本发明的实施例，所述瑞替加滨可以被微粉化，含有微粉化的瑞替加滨的制剂可以进一步提高产品的生物利用度，以减少过多药物的浪费服用，以及大剂量给药出现的不良反应。根据本发明的具体实施例，微粉化瑞替加滨的粒径D₉₀为1-100μm，优选为4-20μm。

根据本发明的具体实施例，微粉化包括球磨粉碎、振动膜粉碎或气流粉碎等制药微粉化技术。微粒的粒径可以采用激光粒径仪(Mastersizer20000)测定。

根据本发明的实施例，所述空白丸芯是指不含药物成分的、供制备微丸必需的起模母粒，可以选自微晶纤维素球、蔗糖丸芯，蔗糖-淀粉丸芯和乳糖丸芯，优选微晶纤维素丸芯。

根据本发明的实施例，所述粘合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的至少一种，优选羟丙甲纤维素(E5)。

根据本发明的实施例，所述崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠。

正如本发明的实施例部分所证明的，作为微丸胶囊的内容物，本发明实施例1中制备得到的瑞替加滨微丸，微丸表面光洁度高、外观圆整、粒径均一、硬度适中，存储稳定性高，并且所述的瑞替加滨微丸相较于市售片剂，具有较高的溶出度，生物利用度也得到了极大的提高。

在本发明的另一方面，本发明还提出制备瑞替加滨微丸胶囊的方法，微丸采用液相层积法，其包括：

(1)含药混悬液的制备：向去离子水中加入处方量的经微粉化技术处理的粘合剂、瑞替加滨、崩解剂，持续搅拌，过筛，得含瑞替加滨的药物混悬液；

(2)将含瑞替加滨的药物混悬液加载至空白丸芯上；

(3)将包衣层加载至载药层上；

(4)干燥；

(5)填胶囊。

根据本发明的具体示例，干燥后微丸中的水分占微丸总质量的0.1-0.5％。

在本发明的另一方面，本发明还提出制备瑞替加滨微丸胶囊的方法，微丸采用固相层积法，其包括：

(1)粘合剂的配制：将羟丙甲纤维素溶于去离子水中；

(2)将瑞替加滨、崩解剂混合均匀；

(3)将粘合剂及混合粉末加载至空白丸芯上；

(4)将包衣层加载至载药层上；

(5)干燥；

(6)填胶囊。

根据本发明的具体示例，干燥后微丸中的水分占微丸总质量的0.1-0.5％。

所述液相层积法和固相层积法均可使用多功能流化床制备，或使用离心造粒机制备。

优选采用多功能流化床制备，此时，液相层积法用底喷，固相层积法用侧喷。固相层积法有时会出现溶出受限的问题，且收率没有液相层积高，另外多功能流化床可以完成上述所有步骤，使用起来十分方便，故最优选流化床液相层积法。

所述液相层积法和固相层积法中的干燥步骤，可以采用烘干、真空干燥、流化干燥，流化床干燥方便省时，故优选流化干燥。

在本发明的第三方面，本发明提出了进一步开发瑞替加滨微丸。本发明的瑞替加滨微丸可以制成缓释、控释或肠溶微丸，从而有效控制释药的速率、部位和时间，延长有效血药浓度，减少用药次数和总剂量。

由于本发明人所提供的胶囊内容物瑞替加滨微丸具有定量准确、溶出率高、生物利用度高、服用剂量小的特点，且流动性好，可以在此基础上，根据患者需求，将微丸作为原料，进一步开发成其它剂型。由此既可以保证产品疗效发挥，又可以通过二次剂型开发，进一步满足如控释的需求，以减少病人的单日服药次数，提高患者服药依从性。

在本发明的第四方面，本发明提出了瑞替加滨微丸胶囊在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癫痫。

本发明与现有技术相比，具有如下优势：

(1)本发明首次采用微粉化技术制备瑞替加滨微丸胶囊，并开展了瑞替加滨微丸胶囊的处方、工艺研究，其为国内外均未上市的产品剂型；

(2)本发明提供的胶囊内容物瑞替加滨微丸，具有表面光洁度高、外观圆整、粒径均一、硬度适中。并且经实验研究发现，本发明的瑞替加滨微丸胶囊相较于市售片剂，具有更好的体外溶出稳定性，即加速试验6个月后溶出不会变慢；具有更高的体内生物利用度；并且加速试验6个月后具有更少的有关物质；

(3)本发明的胶囊内容物瑞替加滨微丸经包衣，增加了主药的稳定性，且有效掩盖了瑞替加滨的味道并减少胃肠道刺激性，增加患者服药的依从性；携带和服用方便；

(4)本发明的胶囊内容物瑞替加滨微丸可以制成缓释、控释或肠溶微丸，从而有效控制释药的速率、部位和时间，延长有效血药浓度，减少用药次数和总剂量；

(5)本发明的胶囊内容物瑞替加滨微丸由于流动性好，可以进一步结合特殊患者需求，设计满足控释等需求，减少病人的单日服药次数，提高患者服药依从性；

(6)根据本发明的实施例，本发明采用液相层积法和固相层积法进行工艺优化，得到瑞替加滨微丸胶囊制备工艺，方法简便，易于控制且产品质量稳定，易于实现工业化规模生产，降低生产成本，对微丸胶囊技术市场具有重大突破。

附图说明

图1显示了瑞替加滨含量测定线性关系。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

一般方法

(一)瑞替加滨微丸胶囊中微丸水分的测定方法

水分测定房间除湿，相对湿度小于30％时开始以下操作：

(1)取瑞替加滨微丸适量，于研钵内小心研细；

(2)称取约1g细粉一份，缓慢倒入水分测定仪(梅特勒-托利多V20卡尔费休氏水分测定仪)内，预混合60秒，开始水分测定；

(3)重复测定三次，取平均值作为瑞替加滨微丸水分。

(二)HPLC法测定瑞替加滨微丸胶囊的药物含量

(1)HPLC条件

色谱柱：CNW250mm×4.6mm，5μm，C₁₈；柱温：30±2℃；

流动相：甲醇-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(60:40)；流速：1.0ml/min；检测器：UV；检测波长：220nm；进样体积：10μl。

(2)供试品溶液制备

取瑞替加滨微丸胶囊适量，将内容物微丸于研钵内小心研细，精密称取100mg，置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解并用流动相稀释至刻度。

(3)对照品溶液制备

精密称取瑞替加滨对照品20mg，置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5.0ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得浓度为50ug/ml的瑞替加滨对照品贮备液，再用流动相依次稀释。取得浓度为1、5、10、20、30、50ug/ml的瑞替加滨对照品溶液。

(4)计算方法

将浓度为1、5、10、20、30、50ug/ml的瑞替加滨对照品溶液依次进HPLC，得峰面积，绘制瑞替加滨的浓度-峰面积标准曲线为y＝132.9634X+26.3665(r＝0.9999)；将供试品溶液进HPLC，得供试品溶液的峰面积，代入标准曲线，计算得供试品溶液中瑞替加滨的浓度为Cug/ml。

(三)质谱条件

(1)质谱条件

液相系统：Varian Pro Star；自动进样器：Varian410自动进样器；质谱仪：Varian310LC-MS/MS三重四极杆质谱仪(ESI离子源)；色谱柱：Varian Inertsil3ODS-3(150mm×2mm，3μm)。

色谱条件：流动相(80％甲醇+20％水)；流速(0.3ml/min)；扫描时间(10min)；离子源模式：电喷雾电离(ESI)，正离子模式；

扫描条件：Detector：1000V；Needle：5000V；Shield：600V；Spray Chamber Temperature：55℃；Nebulizing Gas Pressure：55psi；Drying Gas Pressure：18psi，Drying Gas Temperature(℃)：250℃，Capilary Voltage30(V)，Coll.Energy30(v)；

质量分析器：三重四极杆；进样体积：10μl。

(2)血样处理方法

取3.0ml血浆中于试管中，加入5.0ml乙腈(内含200ng内标)；摇匀，振荡提取1min，4℃离心15min(10000r/min)，取上层有机层5ml，70℃下空气流吹干，残渣用100μl流动相溶解，进样10μl。

本发明专利的具体实施例如下：

实施例1制备瑞替加滨微丸胶囊

瑞替加滨      500g

微晶纤维素丸芯   222g

羟丙甲纤维素E5   52g

交联羧甲基纤维素钠   16g

欧巴代03F       24g

原料药的粉碎：将瑞替加滨原料用GTM-50气流粉碎机粉碎至其D90＝6μm；载药层混悬液配制：量取1100ml水，将羟丙甲纤维素溶于其中，再加入处方量粉碎后的瑞替加滨原料和交联羧甲基纤维素钠，搅拌至分散均匀，过80目筛得到载药层混悬液；用WBF-2G多功能流化床进行上药，参数如下：风量100m³/h，供液速度8g/min，雾化压力1.7bar，进风温度50℃，物料温度40℃，隔圈高度10cm；上药结束后流化床干燥20min，参数如下：风量90m³/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40℃，物料温度30℃，隔圈高度10cm；包衣液配制：称取处方量欧巴代03F，溶于480ml水中，搅拌至分散均匀，过80目筛即得；用WBF-2G多功能流化床进行包衣，参数如下：风量120m³/h，供液速度10g/min，雾化压力1.8bar，进风温度55℃，物料温度45℃，隔圈高度15cm；包衣结束后流化床干燥，参数如下：风量110m³/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度45℃，物料温度35℃，隔圈高度15cm；干燥15min取出少量微丸(样品1)测定水分2.11％，干燥30min结束干燥程序，收率98.2％，测定水分0.34％(样品2)；用胶囊板填胶囊100mg规格，成品4880粒。

取样品1、样品2进行影响因素试验，考察制备工艺中水分的影响。

表1 瑞替加滨自制品影响因素试验结果

试验研究发现，微丸水分控制对溶出度和有关物质有至关重要的影响，将水分控制在

0.1-0.5％可以有效减少有关物质，对溶出度变化影响不大，可有效控制产品质量。

实施例2制备瑞替加滨微丸胶囊

瑞替加滨   500g

蔗糖丸芯   100g

羟丙基纤维素EF    100g

低取代羟丙基纤维素  32g

欧巴代II      40g

原料药的粉碎：将瑞替加滨原料用KEQ-2L球磨机粉碎至其D90＝20μm；载药层混悬液配制：量取2000ml水，将羟丙基纤维素溶于其中，再加入处方量粉碎后的瑞替加滨原料和交联羧甲基纤维素钠，搅拌至分散均匀，过80目筛得到载药层混悬液；用LZW-300离心造粒包衣机进行上药，参数如下：风量60m³/h，供液速度10g/min，雾化压力1.8bar，进风温度55℃，物料温度40℃，转盘转速20r/min；上药结束后烘箱60℃干燥2h；包衣液配制：称取处方量欧巴代II，溶于1000ml水中，搅拌至分散均匀，过80目筛即得；用LZW-300离心造粒包衣机进行包衣，参数如下：风量60m³/h，供液速度8g/min，雾化压力1.8bar，进风温度55℃，物料温度40℃，转盘转速25r/min；包衣结束后烘箱60℃干燥6h；收率94.3％，测定水分0.41％；用胶囊板填胶囊4620粒。

实施例3制备瑞替加滨微丸胶囊

瑞替加滨     500g

乳糖丸芯     400g

聚维酮K30     50g

羧甲基淀粉钠   8g

滑石粉         9g

欧巴代03K     48g

原料药的粉碎：将瑞替加滨原料用气流粉碎机粉碎至其D90＝11μm；粘合剂配制：量取1000ml水，将聚维酮K30溶于其中，搅拌至分散均匀，过80目筛即得；混合：将处方量粉碎后的瑞替加滨原料和羧甲基淀粉钠混合均匀；用LZW-300离心造粒包衣机进行上药，参数如下：风量50m³/h，供液速度10g/min，雾化压力1.6bar，进风温度55℃，物料温度40℃，转盘转速20r/min，供料斗转速6r/min；上药结束后流化床干燥20min；包衣液配制：称取处方量欧巴代03K，溶于1000ml水中，搅拌至分散均匀，过80目筛即得；用多功能流化床进行包衣，参数如下：风量110m³/h，供液速度14g/min，雾化压力2.0bar，进风温度55℃，物料温度50℃，隔圈高度20cm；包衣结束后流化床干燥1小时，收率92.5％，测定水分0.12％，用胶囊板填胶囊4490粒。

实施例4影响因素实验考察

取实施例1制备的瑞替加滨微丸胶囊与市售片剂去掉外包装进行影响因素试验，参照中国药典2005年版二部附录ⅩⅨC药物稳定性试验指导原则。分别考察光照4500XL、高温60℃和高湿92.5％条件下的稳定性，详细结果见表2。

表2 瑞替加滨自制品与市售品影响因素试验结果

可以看出自制胶囊微丸的稳定性不差于甚至优于市售制剂。

实施例5加速实验考察

取实施例1制备的瑞替加滨胶囊微丸样品2与市售片剂去掉外包装，置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％环境中，于第1、2、3、6月测定有关指标。

表3瑞替加滨自制品与市售品加速试验结果

可以看出自制微丸的稳定性不差于甚至优于市售制剂。

实施例6瑞替加滨微丸胶囊在禁食1天后的beagle犬体内相对生物利用度的试验

受试制剂：实施例1微丸胶囊作为受试制剂；

参比制剂：商品名为Potiga的已上市的瑞替加滨片

实验方案：健康雄性Beagle犬3只(体重14-15kg)，分为3组，每组1只，采用双交叉验设计方案，Beagle犬按200mg/犬单次分别口服给予参比制剂和受试制剂。给药前禁食1天，灌胃给药并给予50ml自来水，给药4小时后可给予饲料。于口服给药前(即0小时)，给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、24小时，经犬前肢静脉丛取血3mL，置离心管中振荡提取1min，10000r/min，4℃条件下离心15分钟分离血清，经有机溶剂处理后采用液相色谱串联质谱法测定了犬血清中瑞替加滨的浓度，药代动力学参数使用WinNonlinTM(5.3版)按照非房室模型计算，结果见表4。

表4 雄性Beagle犬口服给予参比制剂或受试制剂后瑞替加滨的药动学参数

F(相对生物利用度)＝AUC(受试制剂)_0-24h/AUC(参比制剂)_0-24h×100％

药动学实验结果表明，受试制剂的相对生物利用度为123.26％，即受试制剂较参比制剂有更高的口服生物利用度。

实施例7瑞替加滨微丸胶囊治疗癫痫的疗效研究

成年SD大鼠30只，雌雄各半，体重170～250g。大鼠随机分为空白对照组，自制瑞替加滨微丸胶囊组(实施例1所制备的微丸胶囊)、市售瑞替加滨片组，每组10只，各组均灌胃给药，每日两次，连续7天，对照组则不喂药，仅按正常状况给予饲料与水。给药结束后，采用红藻氨酸(KA)腹腔注射的方法制备癫痫模型，经预备试验确定剂量为10mg/kg体重。KA腹腔注射后对SD大鼠进行连续2h的行为观察和记录。

实验结果如下：自制瑞替加滨微丸胶囊组的大鼠癫痫发作潜伏期略长于市售瑞替加滨片组，而且2h内大鼠湿狗样甩动次数也略小于市售瑞替加滨片组，说明相比市售瑞替加滨片，自制瑞替加滨微丸能也能有效的控制癫痫发作，甚至疗效优于市售制剂。并且自制制剂的个体差异明显小于市售制剂。

表5大鼠癫痫发作潜伏期的比较(min)

分组	潜伏时间
		空白对照组	30.5±13.7
市售瑞替加滨片组	45.8±11.2
		自制瑞替加滨微丸胶囊组	52.6±8.7

表6造模后大鼠湿狗样甩动次数的比较(次)

分组	0-60min	61-90min	91-120min	0-120min
					对照组	53.4±30.4	46.2±25.8	25.1±24.8	124.7±81.0
市售瑞替加滨片组	30.3±22.1	25.4±28.9	21.9±26.7	77.6±77.7
					自制瑞替加滨微丸胶囊组	18.6±16.5	20.7±8.1	14.6±7.3	53.9±31.9

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，所述瑞替加滨微丸胶囊内填充有瑞替加滨微丸；所述瑞替加滨微丸由内向外依次为空白丸芯、含药层和包衣层；

其中，

所述空白丸芯为16-44重量份，所述含药层包括49-74重量份的微粉化瑞替加滨、2-16重量份的粘合剂和0.5-8重量份的崩解剂，所述包衣层为2-8重量份。

2.根据权利要求1所述的瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，所述空白丸芯为16-32重量份，所述含药层包括61-74重量份的微粉化瑞替加滨、2-6重量份的粘合剂和0.5-3重量份的崩解剂，所述包衣层为2-5重量份。

3.根据权利要求1所述的瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，所述瑞替加滨微丸的含水量为0.1-1.0重量％，优选的，所述瑞替加滨微丸的含水量为0.1-0.5重量％。

4.根据权利要求1所述的瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，所述微粉化瑞替加滨粒径D₉₀为1-100μm，优选的，所述微粉化瑞替加滨粒径D₉₀为4-20μm。

5.根据权利要求1所述的瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，所述空白丸芯选自微晶纤维素球、蔗糖丸芯，蔗糖-淀粉丸芯和乳糖丸芯，优选微晶纤维素丸芯。

6.根据权利要求1所述的瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，粘合剂选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的至少一种，优选羟丙甲纤维素。

7.根据权利要求1所述的瑞替加滨微丸胶囊，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠。

8.一种制备权利要求1-7任一项所述的瑞替加滨微丸胶囊的方法，包括：

提供16-44重量份的空白丸芯；

将49-74重量份的微粉化瑞替加滨、2-16重量份的粘合剂和0.5-8重量份的崩解剂溶解采用液相层积法或者固相层积法对所述空白丸芯进行上药处理，以便在所述空白丸芯的表面形成含药层；

对所述表面形成含药层的空白丸芯进行干燥处理；

将经过所述干燥处理的表面形成所述含药层的空白丸芯进行包衣处理，以便在所述含药层的表面形成包衣层，得到瑞替加滨微丸；以及

将所述瑞替加滨微丸填入胶囊，以便获得所述瑞替加滨微丸胶囊，

任选地，所述上药处理采用多功能流化床或者离心造粒机进行，优选采用多功能流化床，任选地，所述液相层积法包括：

将所述49-74重量份的微粉化瑞替加滨、所述2-16重量份的粘合剂和所述0.5-8重量份的崩解剂溶解在1000～1100毫升水中，搅拌均匀并过筛处理，以便得到载药混悬液；

将所述载药混悬液对所述空白丸芯进行上药处理；

所述固相层积法包括：

将所述2-16重量份的粘合剂溶于水中，搅拌均匀并过筛处理，以便得到上药溶液；

将所述49-74重量份的微粉化瑞替加滨和所述0.5-8重量份的崩解剂混合均匀，得到药物混合粉末；

将所述上药溶液和所述药物混合粉末对对所述空白丸芯进行上药处理。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述上药处理采用多功能流化床进行，所述上药处理的条件为：风量为90～120m³/h，供液速度为5～12g/min，雾化压力为1.6～2.2bar，进风温度为50～70℃，物料温度为40～60℃，隔圈高度为10～25cm；

所述包衣处理采用多功能流化床进行，所述包衣处理的条件为：风量为100～120m³/h，供液速度为8～15g/min，雾化压力为1.8～2.5bar，进风温度为60～80℃，物料温度50～70℃，隔圈高度15～30cm。

10.根据权利要求1-7任一项所述的瑞替加滨微丸胶囊在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癫痫。