CN104178548A - 一种拆分制备光学纯s-2-萘乙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种拆分制备光学纯S-2-萘乙胺的方法。以2-萘乙胺为原料,Novozym435为拆分催化剂, D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体,KT-02(镍型催剂)为消旋催化剂,在高压釜中通入氢气进行反应,2-萘乙胺转化完全得(S)-(N-(2-萘基)乙基)乙酰胺(ee值99%);酰胺纯化后进行酸解得S-2-萘乙胺盐,盐再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得S-2-萘乙胺,各步骤产品收率可达90%以上,ee值均大于99%。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在S-2-萘乙胺的生产制备中,具有极大的指导和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺的拆分制备方法,尤其涉及光学纯S-2-萘乙胺的拆分及制备方法。
背景技术
光学纯的手性胺是一种非常重要的药物中间体。目前获得光学纯的手性胺主要通过以下几种方法:酶拆分(Indian J. Chem. Sect. B 2005, 44, 1312-1316; J. Org. Chem. 1997, 62, 3488-3495);化学拆分:用手性α-羟基苯乙酸(US6342636; Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212)或保护的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13, 2277-2282);通过相应的醛经不对称合成得到(WO2004/110976; J. Org. Chem. 1992, 57, 1237-1241)。
在现有的报道中,获得S型手性胺大多通过化学拆分或化学不对称合成。但是这两种方法分别存在着原料利率低及产品光学纯度不高等问题。已有的研究中,也极少有利用脂肪酶实现高选择性催化合成S胺。这些都是S型手性胺合成与应用中存在的重要问题。本发明使用特殊的手性酯作为酰基供体,成功的利用脂肪酶Novozym 435催化外消旋胺拆分制备得到S型胺,且最终产品收率好,纯度高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是找到一种价格低廉的消旋催化剂,同时实现S-2-萘乙胺在拆分制备过种中的高收率以及高光学纯度。
为了解决上述问题,本发明提供了一种光学纯S-2-萘乙胺的拆分制备方法:1)在高压釜中,以甲苯为溶剂,按摩尔比1:1.0~2.0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供体D-(-)-O-乙酰基扁桃酸,最后再按原料2-萘乙胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02,高压釜密封进行氮气置换后,通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应20小时,即可将2-萘乙胺完全转化为(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺,且产物ee值可达99%;反应结束后,将溶液进行浓缩,柱层析,得纯(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺,2)将步骤1中制得的(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍体积比的醇与酸液(v/v=1:1)的混合溶液中,然后加热回流反应24小时,(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺对映体盐;3)将步骤2所得S-2-萘乙胺盐进行碱化处理,然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-2-萘乙胺,最终整个步骤产品收率可达90%以上,且产品纯度为99%。
本发明在制备光学纯S-2-萘乙胺过程中使用的消旋催化剂为KT-02具有低廉易得的特点,使用L-(+)-O-乙酰基扁桃酸作为酰基供体,成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分制备得到S型胺,且最终产品收率好,光学纯度高。
具体实施方法:
1)拆分制备(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺
1000mL的高压釜中加入500mL甲苯作为溶剂,依次加入85.5g2-萘乙胺、90.2g D-(-)-O-乙酰基扁桃酸,5g脂肪酶Novozym 435和8g KT-02(镍型催剂),加入完毕后,密封高压釜后用氮气将釜内空气进行置换,然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP,开启搅拌,并升温至60℃进行反应;20小时后,取样检测,2-萘乙胺消失完全转化为(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺,且产物ee值达99%;反应结束后,将溶液进行浓缩,然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合溶剂进行柱层析,得纯(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺102.3g,收率为96%。
2)酸解获得S-2-萘乙胺盐
将上步中制得的(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺53g加入到500ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中,然后加热回流,反应24小时后,点板检测(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺对映体盐。
3)碱化获得S-2-萘乙胺
往步骤2所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烷,然后缓慢加入氢氧化钠溶液,并进行搅拌,检测溶液PH值至13,停止添加氢氧化钠溶液,分液,上层水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次,将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-2-萘乙胺40.4g,收率为94.4%,HPLC检测最终产品的ee值为99.7%。
Claims (4)
1.光学纯S-2-萘乙胺的拆分制备方法其特征在于:1)在高压反应釜中,以甲苯为溶剂,按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供体D-(-)-O-乙酰基扁桃酸,然后按原料2-萘乙胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02(镍型催剂),高压釜密封进行氮气置换后,通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应20小时,即可将2-萘乙胺完全转化为(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺,且产物ee值达99%;反应结束后,将溶液进行浓缩,柱层析,得纯(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺,2)将步骤1中制得的(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍体积比的醇与酸液(v/v=1:1)的混合溶液中,然后加热回流反应24小时,(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺对映体盐;3)将步骤2所得S-2-萘乙胺盐进行碱化处理,然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-2-萘乙胺,最终整个步骤产品收率可达93%以上,且产品纯度为99%;根据所述,其反应方程式如下: 。
2.根据权利要求1所述,光学纯S-2-萘乙胺的制备方法其特征在于步骤1)中的酰基供体为D-(-)-O-乙酰基扁桃酸,脂肪酶为Novozym 435,消旋催化剂为KT-02(镍型催剂)。
3.根据权利要求1所述,光学纯S-2-萘乙胺的制备方法其特征在于步骤2)中的醇为甲醇或乙醇;酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述,光学纯S-2-萘乙胺的制备方法其特征在于步骤3)中的碱化处理所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水;萃取所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,乙醚等。
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