CN104173340A

CN104173340A - 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法

Info

Publication number: CN104173340A
Application number: CN201410431401.2A
Authority: CN
Inventors: 汪霞
Original assignee: Sichuan Pharmaceutical Inc
Current assignee: Sichuan Pharmaceutical Inc
Priority date: 2014-08-28
Filing date: 2014-08-28
Publication date: 2014-12-03

Abstract

本发明提供了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂的制造方法。利用本发明的方法制造注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂生产工艺简单，安全可靠，产品质量稳定，有效期长达24个月，适用于大批量工业化生产。

Description

注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种青霉素类药物组合物的制备方法，具体地，涉及注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一种半合成广谱青霉素类抗生素。阿莫西林的化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙醚氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式为C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O，分子量419.46。其化学结构式如下：

阿莫西林(或其钠盐)为β-内酰胺类抗生素，是一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。阿莫西林具有抗菌谱广、体内杀菌能力强、吸收好(75-90％)、达峰时间短(1～2小时)的特点，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β-内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性，自20世纪60年代上市以来，一直在临床上得到广泛使用。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。由于产β-内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β-内酰胺环易水解失去活性而产生耐药性。

克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)，化学名称为(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-[3.2.0]-庚烷-2-羧酸钾，分子式为C₈H₈KNO₅，分子量237.25。其化学结构式为：

克拉维酸钾是氧青霉烷化合物，是白色或微黄色结晶性粉末，含一个β-内酰胺环，仅有微弱的抗菌活性，在水中极易溶解，遇热、光、湿不稳定，易分解，但可与多数β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此是有效的β-内酰胺酶抑制剂。

克拉维酸钾与β-内酰胺类抗生素联合使用，可在不同程度上保护阿莫西林不被TEN-1，SHV-1，PSE-4，KI和K-CAZ这5种广谱β-内酰胺酶灭活，从而提高阿莫西林杀灭耐药菌的作用，对革兰阳性菌和阴性菌的需氧和厌氧菌都有广谱抗菌的作用，提高临床疗效。

阿莫西林克拉维酸钾是由葛兰素史克公司研究开发的，于1984年获得FDA批准上市。克拉维酸钾与阿莫西林联合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶株有效。还对不产β-内酞胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。

现有的阿莫西林克拉维酸钾多为片剂、胶囊、分散剂等固体剂型，但由于克拉维酸钾极具引湿性，容易造成水分超标，造成稳定性差。此外，口服制剂起效慢，存在首关效应，并且片剂、胶囊剂制备工艺的复杂性、水溶性差等都对其广泛应用产生了阻碍；注射剂起效快，但产品稳定性不好，容易变色变质，需要低温储存和运输，给药品流通、使用带来了极大的不便。

目前注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂多为采用固相混合法制备。例如CN102600081A公开的阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂的制备方法是将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂等无菌原料分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，充分混合。再如CN102406614A公开的阿莫西林克拉维酸钾粉针剂则是先用注射用葡萄糖稀释克拉维酸钾单体，使克拉维酸钾单体含量降低到40％，然后再和阿莫西林钠混合制成注射用阿莫西林钠克拉维酸钾。固相混合法制备的缺点是很难真正将阿莫西林钠和克拉维酸钾混匀，导致分装不均匀，质量标准难以统一。另外固相混合对原料和环境要求高，原料在制备的过程中存在的有机溶剂残留也难以去除。CN100464750C公开一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，该方法采用超临界流体技术来制备微粉，其在制备过程中需以水或甲醇作为溶剂，由于克拉维酸钾具有引湿性并且稳定性差，在制备过程中会存在一定的水分残留或者有机溶剂残留，另外超临界法由于存在流体的物性发生急剧变化，从而影响其稳定性和安全性。冻干法是常用的制备粉针剂的方法，但一般认为采用阿莫西林钠克拉维酸钾难以有效除去水分、稳定性差、容易产生不溶性微粒以及有关物质含量超标。

因此，需要一种质量稳定、工艺简单、安全可靠、适于临床使用并可以大批量工业化生产的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂。

发明内容

本发明的目的是提供了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制造工艺，通过药品的特殊内包装及生产工艺的优化来克服现有技术的缺陷。

本发明的第一方面提供了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂，其特征在于阿莫西林钠和克拉维酸钾无菌粉末混合置于钠钙玻璃模制注射剂瓶中，用卤化丁基橡胶塞包装，瓶口轧有抗生素瓶用铝塑组合盖。

在一个优选的实施方案中，每瓶含有阿莫西林钠0.5g(以C₁₆H₁₉N₃O₅S计)和克拉维酸钾0.1g(以C₈H₉NO₅计)。

在另一个优选的实施方案中，每瓶含有阿莫西林钠1.0g(以C₁₆H₁₉N₃O₅S计)和克拉维酸钾0.2g(以C₈H₉NO₅计)。

本发明的第二方面提供了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂的制造工艺，该制造工艺主要包括以下步骤：

(1)无菌阿莫西林钠和克拉维酸钾原料药的准备；

(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶的清洗灭菌；

(3)卤化丁基胶塞清洗灭菌；

(4)抗生素瓶用铝塑组合盖清洗灭菌；

(5)直接接触原料药粉的分装零部件的准备；

(6)无菌分装；

(7)轧盖；

(8)包装。

优选地，按照图1所示流程进行制造。

在一个特定的实施方案中，上述步骤(1)中的无菌阿莫西林钠克拉维酸钾原料药从一般生产区传递进入A级洁净区进行无菌分装的过程中需要先后经过C级洁净区和B级洁净区逐级灭菌，其具体步骤包括：在一般生产区用饮用水外清后用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔喷洒消毒；在C级物料传递窗自净10min；在C级洁净区用1％过氧乙酸(PAA)喷洒消毒；在B级物料传递窗自净10min；在B级洁净区物料暂存室暂存。原料传递的最优选实施方案按照图2所示流程进行。

上述步骤(2)包括钠钙玻璃模制注射剂瓶的清洗和灭菌两个步骤。

在一个特定的实施方案中，钠钙玻璃模制注射剂瓶灭菌步骤包括两段热风循环灭菌，温度分别为310℃以上和320℃以上。

钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗和灭菌的最优选实施方案分别按照图3和图4所示流程进行。

在一个特定的实施方案中，上述步骤(3)和(4)中胶塞和铝盖采用湿热灭菌，灭菌条件为121℃，15min；灭菌后，真空干燥30min，然后热风干燥30min，最后冷却至60℃以下。胶塞和铝盖清洗灭菌的最优选实施方案分别按照图5和图6所示流程进行。

在一个特定的实施方案中，上述步骤(5)中直接接触原料药粉的分装零部件拆卸并清点后送入C级洁净器具清洗室，经纯化水初洗，注射用水漂洗，注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭；密闭好的分装零部件放入灭菌柜进行灭菌；灭菌后物品储存有效期为3天。在最优选的实施方案中，分装零部件灭菌按照图7所示流程进行。

上述步骤(6)在A级洁净区中进行操作，最优选的实施方案按照图8所示流程进行。

上述步骤(7)的最优选实施方案按照图9所示流程进行。

上述步骤(8)的最优选实施方案按照图10所示流程进行。

利用本发明的方法制造注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂生产工艺简单，安全可靠，产品质量稳定，有效期长达24个月，适用于大批量工业化生产。

附图说明

图1注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制造工艺流程图及环境区域说明。

图2无菌原料药传递流程图。

图3钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工艺流程图。

图4钠钙玻璃模制注射剂瓶灭菌工艺流程图。

图5卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺流程图。

图6抗生素瓶用铝塑组合盖清洗灭菌工艺流程图。

图7直接接触原料药粉的分装零部件灭菌工艺流程图。

图8无菌分装工艺流程图。

图9轧盖工艺流程图。

图10包装工艺流程图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。如无特别指明，下文中出现的百分数均为质量百分数。

所用物料清单(1.2g规格)见表1。

表1

各工序操作间及主要设备见表2。

表2

1.原料准备：

(1)核对原料品名、批号、数量。

(2)按照图2所示的工艺流程进行原料传递。

2.钠钙玻璃模制注射剂瓶的清洗灭菌：

(1)钠钙玻璃模制注射剂瓶脱包检查外观，确认无破损碎瓶后瓶口向上推入洗瓶机。

(2)按照图3所示的工艺流程进行清洗。

(3)按照图4所示的工艺流程进行灭菌。

对玻瓶清洗灭菌的操作监控标准见表3。

表3

对清洗灭菌后玻瓶的中间监控标准见表4。

表4

3.胶塞清洗灭菌：

按照图5所示的工艺流程进行胶塞的清洗灭菌。

对胶塞清洗灭菌的操作监控标准见表5。

表5

对清洗灭菌后胶塞的中间监控标准见表6。

表6

4.铝盖清洗灭菌：

按照图6所示的工艺流程进行铝盖的清洗灭菌。

对铝盖清洗灭菌的操作监控标准见表7。

表7

对清洗灭菌后铝盖的监控标准见表8。

表8

5.直接接触原粉的分装零部件的准备：

(1)直接接触原料药粉的分装零部件按照《BKFG-300无菌粉针分装机清洁操作规程》中所要求的顺序拆卸并清点后送入C级洁净器具清洗室，经纯化水初洗，注射用水漂洗，注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭。

(2)密闭好的分装零部件放入灭菌柜根据图7所示工艺流程按《XG1.GMH-0.8脉动真空灭菌器操作规程》进行灭菌；灭菌后物品储存有效期为3天。

对分装零部件清洗灭菌的操作监控标准见表9。

表9

6.无菌分装

(1)按照《BKFG-300无菌粉针分装机操作规程》中装机顺序的要求安装好分装机。

(2)根据生产指令确认所领用的原料的批号和总数量。检查A级系统内湿度，需达到工艺要求。

(3)装量设定：当所有分装头装量调试到装量范围以为，每个分装头连续抽取5瓶进行装量抽查，合格后方可正式生产。

(4)按照图8所示工艺流程进行无菌分装。

(5)装量抽查：至少每15分钟每个分装头称量一次，装量控制应符合规定，监控标准见表10。

表10

7.轧盖：

(1)按照《PZL8轧铝盖机操作规程》进行轧盖机的试运行工作。先低速调试，当连续轧盖24瓶都合格后方可正式生产运行。

(2)按照图9的工艺流程进行轧盖。

(3)轧盖过程中至少每30分钟抽查一次，每次至少连续取8瓶，监控标准见表11。

表11

8.包装：

(1)灯检人员逐瓶进行灯检，将轧盖次品、异物、多剂量、少剂量、破瓶等不合格品检出。

(2)按批生产指令领用包装材料。生产前复核产品名称、规格、数量及各种包装材料印刷质量。按照图10所示的工艺流程进行包装。

(3)调试好贴签机、喷码机中相关生产信息，经QA确认合格后开始进行贴签，喷码。

(4)产品合格证和箱签应在QA的确认下按照批包装指令要求印制批号等内容。

(5)包装规格:每盒12瓶放入一张说明书，每箱60盒放入一张产品合格证。

(6)在包装过程中，将贴签不合格的中间品(斜签、翘角，批号不完整等)去除标签后重新贴签，将废弃的标签放在指定位置，待生产结束后计数销毁。

(7)在包装过程中出现的其他废弃印刷性包材(纸盒、合格证、说明书)，都应于指定位置收集，待生产结束后计数销毁。

包装过程的操作监控标准见表12。

表12

包装过程中的中间品监控标准见表13。

表13

9.物料平衡计算：

成品率：产品实际产量÷理论产量×100％

玻瓶利用率：实际产量÷(实际产量+各工序废品数)×100％

胶塞利用率：实际产量÷(实际产量+各工序废品数)×100％

铝塑组合盖利用率：实际产量÷(实际产量+各工序废品数)×100％

原料药粉物料平衡：(实际产量×平均装量+各工序废品量)÷实际领料量采用本发明的工艺流程，成品率为96％～104％，玻瓶利用率在98％以上，胶塞利用率在97％以上，铝塑组合盖利用率在98％以上，原料药粉物料平衡达到100％

Claims

1.一种制造注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)无菌阿莫西林钠和克拉维酸钾原料药的准备；

(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶的清洗灭菌；

(3)卤化丁基胶塞清洗灭菌；

(4)抗生素瓶用铝塑组合盖清洗灭菌；

(5)直接接触原料药粉的分装零部件的准备；

(6)无菌分装；

(7)轧盖；

(8)包装。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于按照图1所示流程进行操作。

3.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(1)中的无菌阿莫西林钠和克拉维酸钾原料药从一般生产区传递进入A级洁净区进行无菌分装的过程中需要先后经过C级洁净区和B级洁净区逐级灭菌，其具体步骤包括：在一般生产区用饮用水外清后用0.2％(w/w)新洁尔灭或2％(w/w)来苏尔喷洒消毒；在C级物料传递窗自净10min；在C级洁净区用1％(w/w)过氧乙酸(PAA)喷洒消毒；在B级物料传递窗自净10min；在B级洁净区物料暂存室暂存。

4.根据权利要求3所述的方法，原料传递按照图2所示流程进行。

5.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(2)中的钠钙玻璃模制注射剂瓶灭菌步骤包括两段热风循环灭菌，温度分别为310℃以上和320℃以上。

6.根据权利要求5所述的方法，钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗和灭菌步骤分别按照图3和图4所示流程进行。

7.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(3)和(4)中胶塞和铝塑组合盖采用湿热灭菌，灭菌条件为121℃，15min；灭菌后，真空干燥30min，然后热风干燥30min，最后冷却至60℃以下。

8.根据权利要求7所述的方法，胶塞和铝塑组合盖清洗灭菌分别按照图5和图6所示流程进行。

9.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(5)中直接接触原料药粉的分装零部件拆卸并清点后送入C级洁净器具清洗室，经纯化水初洗，注射用水漂洗，注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭；密闭好的分装零部件放入灭菌柜进行灭菌；灭菌后物品储存有效期为3天。

10.根据权利要求9所述的方法，分装零部件灭菌按照图7所示流程进行。

11.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(6)按照图8所示流程进行。

12.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(7)按照图9所示流程进行。

13.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤(8)按照图10所示流程进行。