CN104159614A - TNF-α抗体的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了某些改进的蛋白质制剂。具体地，本发明提供了某些可用于稳定抗体制备物之赋形剂的用途。此外，本发明的新制剂防止在溶液中形成蛋白质的聚集体或片段或修饰。

Description

TNF-α抗体的药物制剂
技术领域
本发明涉及某些改进的蛋白质制剂。具体地，本发明提供了某些可用于稳定抗体制备物的赋形剂的用途。此外，本发明的新制剂防止在储存期间溶液中形成蛋白质的聚集体或片段或修饰。
背景技术
蛋白质是大而复杂的分子。它们需要处于其天然构象以保持生物学活性并且不具有免疫原性。具有高pI值或明显极性的蛋白质在处于生理pH条件下或该pH附近的条件下的溶液中可不示出稳定性。此外，在高浓度下，溶液中的蛋白质分子在储存期间容易随着时间而发生聚集或降解或某些修饰。从文献知晓的大多数常见蛋白质降解途径是蛋白质的聚集、脱酰胺和氧化[Cleland等，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems10(4)：307-377(1993)]。蛋白质在储存期间的降解可因化学不稳定性(即，涉及通过键形成或切割而产生新化学实体的蛋白质修饰的任何过程)或物理不稳定性(即，蛋白质高级结构发生的变化)而发生。化学不稳定性主要可由脱酰胺、外消旋化、水解、氧化、β消除或二硫化物交换导致。物理不稳定性可由变性、聚集、沉淀或吸附导致。在一个方面，本发明公开了合适的抗体蛋白制剂。抗体是高度复杂的分子，由于其对人的治疗效力而成为制药工业中发展最快的生物制剂类别。然而，抗体易于发生聚集或降解或变性或化学修饰，导致其在制造过程中和/或储存期间随着时间损失生物学活性。这样的蛋白质修饰还可使它们产生免疫原性，从而导致患者产生抗药性抗体，这可降低在随后的注射期间的药物有效性，或者更糟糕的是诱导自体免疫反应。因此，需要有稳定的用于抗体制备的新制剂，该制剂保护分子在制造过程和/或在液体溶液中储存期间免于聚集或降解或化学修饰，同时保持该抗体分子的活性生物学构象，即使在高蛋白质浓度下亦如此。
液体药物制剂是制造者制备稳定、安全且有效的治疗用抗体药物制备物的主要选择。液体药物制备物还被认为对于患者来说容易操作。然而，蛋白质治疗液体制剂长期存在的问题是聚集问题，其中蛋白质分子以物理方式粘在一起，例如，导致形成可溶性高分子量蛋白质聚集体，或不溶性蛋白质聚集体，这可在施用后在患者中引起不期望的免疫反应。此外，由聚集体形成导致的主要问题是在施用期间，该制剂可阻塞注射器或泵，使其对患者而言不安全。蛋白质聚集还可显著影响其效价、免疫原性和稳定性。降解的另一个原因是，在界面处解折叠介导的吸附可常常是溶液中不可逆聚集的起始步骤。在这方面，蛋白质倾向于吸附在液-固、液-气和液-液界面处。蛋白质核心在疏水表面的充分暴露可由于搅拌、温度或pH诱导的应力而导致吸附。此外，蛋白质还对例如pH、离子强度、热应力、剪切应力和界面应力敏感，所有这些都可引起聚集并导致不稳定性。聚集的另一个结果是形成颗粒，这是液体蛋白质药物和冻干蛋白质药物的重要考虑因素。
WO 2004/016286公开了用于稳定治疗TNFα介导之疾病的抗体的液体制剂，其包含抗体、缓冲体系、甘露醇、聚山梨醇酯和张力剂(tonicity agent)。该制剂采用柠檬酸-磷酸缓冲体系。该制剂可进行解冻/冷冻至少3次，而不会对化学和理化性质或生物学活性产生任何有害影响。
为了实现抗体蛋白的临床效价，需要新的改进制剂，其包含处于天然构象的抗体分子，可在期望的/合适的条件下长时间储存而不会形成显著量的抗体蛋白聚集体或片段或经修饰变体，即使是在高蛋白质浓度下亦如此。本发明通过提供新的稳定制剂实现了上述需要，所述制剂包含抗体分子优选单克隆抗体，以及使制剂稳定并在生理渗透压附近具有足够低粘度的赋形剂，并且所述制剂因此适用于施用至哺乳动物，特别是人对象。
在本文中，我们公开了一些这样的制剂，其防止在配制期间以及之后形成聚集体，同时提供用于长期储存的适合条件。
发明的实施方案
本发明提供了改进的液体制剂，其包含治疗量的蛋白质(优选抗体)以及合适的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明提供了适于人使用的液体制剂，其包含治疗量的与肿瘤坏死因子(TNF)结合的单克隆抗体或其抗原结合部分和合适的赋形剂(任选地选自合适的缓冲剂、稳定剂、表面活性剂)以及用于维持渗透压的合适添加剂，任选其他赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，提供了液体制剂，其包含单克隆抗体或其抗原结合部分，以及合适的缓冲剂和其他赋形剂，任选地选自一种或更多种稳定剂、表面活性剂和张力剂，例如氯化钠或氯化钾。在一个实施方案中，这样的制剂还可任选地被冻干。冻干可由技术人员使用本领域现有技术来进行，其包括多个步骤，例如冷冻、退火、初级干燥和次级干燥。
在另一个实施方案中，本发明提供了还适于冻干的液体制剂，其包含约1mg/mL至约160mg/mL的单克隆抗体或其抗原结合部分，以及浓度为约5mM至100mM的合适缓冲剂，任选地浓度为约1％至10％的合适稳定剂，任选地浓度为约0.001％至1％的合适表面活性剂，以及任选地浓度为约10mM至约150mM的合适张力剂。
在一个实施方案中，本发明提供了缓冲为pH 4至8的液体制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了可用于肠胃外施用的液体制剂。肠胃外施用包括静脉内施用、皮下施用、腹膜内施用、肌内施用或者任何其他一般被视为落在肠胃外施用范围内并且为技术人员公知的递送途径。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的液体制剂，其改进了稳定性并且防止在所述制剂中形成蛋白聚集体。一般来说，稳定的制剂是在储存一段时间后保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了可施用于患有其中TNFα活性有害之病症的患者的液体制剂。这样的病症包括败血症、感染、自身免疫疾病、移植排斥、恶性肿瘤、呼吸系统疾病、心脏病、肠道疾病、移植物抗宿主病等。这些病症由于TNFα活性而发生，并在文献例如美国专利No.6,09,382中详细描述。
附图简述
图1示出了配制于具有不同稳定剂、填充剂(bulking agent)和等张剂(isotonicity agent)的柠檬酸-磷酸缓冲剂中的阿达木单抗(Adalimumab)蛋白在强化条件下储存期间的聚集体水平。制剂组合物在实施例1至6中描述。
图2示出了配制于具有不同稳定剂、填充剂和等张剂的柠檬酸-磷酸缓冲剂中的阿达木单抗蛋白在储存期间储存条件下的主要带电变体水平。制剂组合物在实施例1至6中描述。
图3示出了在具有不同稳定剂、填充剂和等张剂的琥珀酸钠缓冲剂中配制的阿达木单抗蛋白在强化条件下储存期间的聚集体水平。制剂组合物在实施例7至13中描述。
图4示出了在具有不同稳定剂、填充剂和等张剂的琥珀酸钠缓冲剂中配制的阿达木单抗蛋白在强化条件下储存期间的主要带电变体水平。制剂组合物在实施例7至13中描述。
图5示出了在具有不同稳定剂、填充剂和等张剂的琥珀酸钠缓冲剂中配制的阿达木单抗蛋白在强化条件下储存期间的聚集体水平。制剂组合物在实施例14至16中描述。
图6示出了在具有不同稳定剂、填充剂和等张剂的琥珀酸钠缓冲剂中配制的阿达木单抗蛋白在强化条件下储存期间的主要带电变体水平。制剂组合物在实施例14至16中描述。
发明详述
本发明提供了可任选被冻干的新的改进液体制剂，其包含：在合适的缓冲剂、一种或更多种合适的稳定剂以及其他任选地选自合适的表面活性剂和张力剂的赋形剂中的合适量的治疗性蛋白，优选单克隆抗体。所述制剂防止形成蛋白(抗体)聚集体，并在期望的时间内维持该治疗性化合物的效价和稳定性。
在这样的实施方案中，所述蛋白质是抗体或其抗原结合部分。在一个优选实施方案中，所述抗体选自合适的多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、单链抗体、杂合抗体、嵌合抗体、人源化抗体、或其片段、分离的人抗体或其抗体部分或包含一个或两个抗原结合位点的抗体样分子和免疫球蛋白的Fc部分。阿达木单抗和英利昔单抗(Infliximab)是抗体的实例，或更确切地说是单克隆抗体的实例。英利昔单抗是嵌合抗体的实例。阿达木单抗是人抗体的实例。依那西普是抗体样分子的实例。在一个优选实施方案中，用于所述制剂的抗体是人抗体。在一个更优选的实施方案中，用于所述制剂的抗体是针对TNFα(包括人TNFα)的人抗体。在另一个实施方案中，所述制剂包括D2E7以及D2E7与其他抗体的组合。D2E7抗体通用名称为阿达木单抗，其对hTNFα具有低解离动力学的高亲和力结合和高中和能力，其在美国专利No.6,090,382和US 6,258,562以及一些出版物例如Ann Rheum Dis 1999；58：(Suppl I)170-172，Ann Rheum Dis2000；59(Suppl I)：i44-i45等中有描述，所有这些文献均整体并入本文。阿达木单抗以商品名市售。在本说明书中任何时候使用名称阿达木单抗和D2E7都表示在以上参考资料中描述的同一种人单克隆抗体。
在一个优选实施方案中，所述单克隆抗体是阿达木单抗或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合部分一般以高至160mg/mL的治疗量存在。在一个优选实施方案中，所述治疗量为约1mg/mL至约100mg/mL。在一个更优选的实施方案中，所述治疗量为约1mg/mL至约50mg/mL。
所述液体制剂包含合适的缓冲剂以及其他稳定药物制剂的可药用赋形剂。可使用的合适缓冲剂选自本领域已知并且可在文献中找到的那些。在一个实施方案中，合适的缓冲剂包括但不限于组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、磷酸缓冲盐水、柠檬酸和磷酸缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂等或其合适的混合物。
在一个优选实施方案中，合适的缓冲剂包括琥珀酸缓冲剂或乙酸缓冲剂或组氨酸缓冲剂。在另一个优选实施方案中，合适的缓冲剂包括琥珀酸缓冲剂或乙酸缓冲剂。在另一个优选实施方案中，合适的缓冲剂包括琥珀酸缓冲剂。琥珀酸缓冲剂可通过将琥珀酸钠溶解于无菌水或注射用水(WFI)来制备，或者通过用氢氧化钠滴定琥珀酸来制备。
缓冲剂一般以约1mM至约100mM的浓度使用。在一个优选实施方案中，缓冲剂浓度为约5mM至约50mM。在一个更优选的实施方案中，缓冲剂浓度为约10mM至约20mM。在一个更优选的实施方案中，缓冲剂浓度为约10mM。
在一个实施方案中，所述液体制剂基于所使用的单克隆抗体，使pH值维持在4.0至约8.0的范围。在一个优选实施方案中，所使用缓冲剂使所述制剂的pH维持在约5.0至5.5的范围。在一个更优选的实施方案中，将pH维持在约5.2。
所述液体制剂还包含合适的表面活性剂，其为可药用赋形剂，用于保护所述蛋白质制剂免受多种强化条件，例如搅拌、剪切、暴露于高温等。所述合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯烷基醚(例如Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如，Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如，泊洛沙姆、普朗尼克)、十二烷基硫酸钠(SDS)等。在一个优选实施方案中，合适的表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨醇-脂肪酸酯(吐温)。在一个更优选的实施方案中，所述聚氧乙烯脱水山梨醇-脂肪酸酯是聚山梨醇酯20(以商品名吐温20TM出售)和聚山梨醇酯80(以商品名吐温80TM出售)。在另一个优选实施方案中，合适的表面活性剂是聚乙烯-聚丙烯共聚物，其以商品名普朗尼克(R)F68或泊洛沙姆188TM出售。在另一个优选实施方案中，合适的表面活性剂是烷基酚聚氧乙烯酯，其以商品名Triton-X出售。
在一个优选实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。在一个更优选的实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。所述表面活性剂一般以约0.001％至约1％的浓度使用。在一个优选实施方案中，表面活性剂浓度为约0.01％至约1％。
所述液体制剂还包含一种或更多种合适的稳定剂，其为可药用赋形剂，在制造、储存和应用过程中保护药物活性成分免于化学和/或物理降解。在一个实施方案中，所述稳定剂包括但不限于合适的糖、氨基酸、多元醇、环糊精等或其合适的衍生物或混合物。
在一个这样的实施方案中，所述糖是单糖或寡糖。单糖糖类包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、脱氧核糖等或氨基糖类例如神经氨酸。寡糖包括但不限于蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖和棉子糖等或其合适的混合物。
在另一个实施方案中，可用作稳定剂的多元醇包括但不限于甘露醇、山梨醇、葡聚糖、甘油、阿糖醇、丙二醇、聚乙二醇等，或其合适的组合。在一个优选实施方案中，合适的多元醇为山梨醇。
在另一个优选实施方案中，所述稳定剂是多元醇，优选山梨醇。在一个实施方案中，所述山梨醇以约1％至约10％的量存在。
在另一个这样的实施方案中，可用作稳定剂的氨基酸包括但不限于精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸、半胱氨酸/胱氨酸等，或任何以上的合适组合。在一个优选实施方案中，合适的氨基酸是精氨酸或赖氨酸。
在一个实施方案中，所述氨基酸以约0.5％至约10％的量存在。
在另一个实施方案中，可用作稳定剂的环糊精或其衍生物包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，或者其羟丙基化衍生物、羟乙基化衍生物、乙基化或甲基化衍生物或者磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)或支链环糊精或环糊精聚合物，或者其合适的混合物。在一个优选实施方案中，合适的环糊精变体是羟丙基化的环β-糊精(HP-β-CD)。
在一个优选实施方案中，所述环糊精或衍生物以约0.2％至约10％的量存在。
在另一个实施方案中，所述液体制剂任选地包含张力剂，例如氯化钠或氯化钾。在一个优选实施方案中，所述张力剂是氯化钠，其以约10mM至约150mM的量存在。
所述制剂还可另外地包含一种或更多种为本领域技术人员所公知的合适的其他赋形剂。
在一些实施方案中，所述液体制剂从与时间零点的稳定性相比不发生任何进一步的蛋白质聚集或修饰的角度来维持储存稳定性。
在一些实施方案中，所述液体制剂在配制过程中维持稳定性。
为了评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体的水平，分别进行了分析型HP-大小排阻色谱和HiP-离子交换色谱。
在本发明中所使用的分析方法对于本领域技术人员而言是公知的，并且在下文中提供其简单描述仅用于参考的目的。
HP-大小排阻色谱(HP-SEC)：
通过HP大小排阻色谱(HP-SEC)使用TSK凝胶G3000SWXL柱(7.8mm I.D×30cm L)来分析样品以评估聚集体。使用磷酸钠缓冲剂以0.5mL/分钟的流量加载和等度洗脱样品。在UV 214nm监测洗脱。
HP-离子交换色谱(HP-IEC)：
通过HP-IEC使用分析型阳离子交换柱来分析样品以评估主要带电变体。使用盐梯度以1.0mL/分钟的流量加载和洗脱样品。在UV 280nm监测洗脱。
在下面的实施例中进一步举例说明本发明，提供所述实施例用于举例说明的目的，并且不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
以下非限制性实施例描述了可根据本发明制备的不同制剂。应理解，可以根据需要向这些制剂中添加其他赋形剂，并且这样的赋形剂添加在本领域技术人员的范围内，并且包括在本发明的范围内。
赋形剂的筛选通过以不同组成以及不同赋形剂配制阿达木单抗蛋白并使它们暴露于较高温度下一段时间来进行。阿达木单抗蛋白的制剂如下文所示在不同的缓冲剂、稳定剂、填充剂和等张剂的存在下制备。
实施例1
根据本领域已知的技术纯化阿达木单抗蛋白。在本实施例中，在上述期望浓度的柠檬酸-磷酸缓冲剂以及稳定剂、填充剂和等张剂的存在下配制经纯化的阿达木单抗蛋白。将配制介质的pH调节至约5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液中，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图1和图2中示出。
实施例2
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在精氨酸的存在下于与实施例1相同的配制介质中进行配制。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其在一段时间后的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图1和图2中示出。
实施例3
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并于与实施例1相同的配制介质中配制，并且添加精氨酸和山梨醇。将配制介质的pH调节至约pH5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图1和图2中示出。
实施例4
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并于与实施例1相同的配置介质中配制，并且添加羟丙基β环糊精。将配制介质的pH调节至约pH5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来主要分析聚集体的存在和HC-Lys0含量。所得结果在图1和图2中示出。
实施例5
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在羟丙基β环糊精和山梨醇的存在下于与实施例1相同的配制介质中进行配制。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图1和图2中示出。
实施例6
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并于与实施例1相同的配制介质中进行配制，并且添加了赖氨酸。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液中，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图1和图2中示出。
实施例7
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在琥珀酸缓冲剂的存在下进行配制，所述琥珀酸缓冲剂以上面制剂组成中所述的期望浓度包含作为稳定剂的精氨酸和山梨醇、填充剂和等张剂。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和图4中示出。
实施例8
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在不存在稳定剂的条件下进行配制。所述配制介质以上述浓度包含琥珀酸缓冲剂、填充剂、等张剂。配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液中，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和图4中示出。
实施例9
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在琥珀酸缓冲剂的存在下进行配制，所述琥珀酸缓冲剂还以上述期望浓度包含作为稳定剂的精氨酸、填充剂和等张剂。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和4中示出。
实施例10
阿达木单抗蛋白根据本领域已知技术制备，并在以上述制剂组成中所述的期望浓度的琥珀酸缓冲剂以及作为稳定剂的精氨酸和海藻糖、填充剂和等张剂的存在下进行配制。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和图4中示出。
实施例11
根据本领域已知的技术制备阿达木单抗蛋白，并在以上述制剂组成中的期望浓度的琥珀酸缓冲剂以及作为稳定剂的精氨酸和棉子糖、合适的填充剂和等张剂的存在下进行配制。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和图4中示出。
实施例12
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在琥珀酸缓冲剂的存在下进行配制，所述琥珀酸缓冲剂以比之前的实施例7更低的浓度包含精氨酸和山梨醇作为稳定剂以降低渗透压。以上述期望的浓度添加填充剂和等张剂。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和图4中示出。
实施例13
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在如上述制剂组成中的琥珀酸缓冲剂以及作为稳定剂的精氨酸和山梨醇、合适的填充剂和等张剂的存在下进行配制。等张剂的浓度比之前的实施例12低，以进一步降低配制介质的渗透压。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图3和图4中示出。
实施例14
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在琥珀酸缓冲剂的存在下进行配制，所述琥珀酸缓冲剂还以上述制剂组成中的期望浓度包含作为稳定剂的羟丙基β环糊精以及合适的等张剂。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间后降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图5和图6中示出。
实施例15
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在以上述制剂组成中的期望浓度的琥珀酸缓冲剂以及作为稳定剂的精氨酸和羟丙基β环糊精，以及填充剂和等张剂的存在下进行配制。将配制介质的pH调节至约pH 5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其在一段时间后的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图5和图6中示出。
实施例16
根据本领域已知技术制备阿达木单抗蛋白，并在琥珀酸缓冲剂的存在下进行配制，所述琥珀酸缓冲剂以上述制剂组成中的期望浓度包含作为稳定剂的羟丙基β环糊精，以及填充剂和等张剂。将配制介质的pH调节至约5.2。将赋形剂从各储液添加至蛋白质溶液，以调节终浓度，并用无菌水或注射用水将体积调节至期望的水平。将配制的整批分配于合适的容器闭合系统(例如小瓶、注射器等)中用于储存。将样品暴露于较高温度下以检查其经一段时间的降解。取出不同时间点的样品并进行分析，以分别通过HP-大小排阻色谱和HP-IEC来评估阿达木单抗蛋白的聚集体和主要带电变体。结果在图5和图6中示出。
实施例7至16描述的制剂还采用乙酸缓冲剂或组氨酸缓冲剂来制备。这样的制剂还也将被视为被本发明涵盖。
当保持在2℃至8℃时，本发明的制剂是稳定的。
本发明的制剂可根据如在美国专利No.6,090,382和6,258,562中所描述那些相似的指示来使用，这些专利均通过引用并入本文。术语制剂的“有效量”是指抑制TNFα活性的必要量或充分量，例如，防止有害TNFα活性相关状态的多种形态学症状和躯体症状。在一个实施方案中，制剂的有效量是足以抑制有害TNFα活性的量。所述有效量可根据例如对象的体型和体重或疾病类型等因素而变化。本领域技术人员将能够在不进行过度实验的情况下研究上述因素并对TNFα活性抑制制剂的有效量做出决定。
本发明的制剂可在有害TNFα活性起始之前或之后施用于对象。此外，可每天或先后施用分割剂量以及交错剂量，或者剂量可持续输注，或可推注注射。可基于治疗或预防情况的紧急性来滴定剂量。
本发明药物制剂中活性成分(抗体)的实际剂量水平可不等，以得到有效地针对特定患者、组成以及施用模式来实现期望的治疗响应之量的活性成分，而对患者没有毒性。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括在见于所述制剂中之抗体的活性、施用途径、施用时间、将采用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康状况和先前的药物史，以及为容易开出有效量的本发明药物组合物的医疗工作者所公知的类似因素。
一般来说，本发明制剂的合适的每日剂量将是对产生治疗效果有效的最低剂量的制剂量。这样的有效剂量一般将取决于上述因素并且为有经验的实施者所公知。
应注意，剂量值可根据待减轻的症状的严重程度而不等。还应理解，对任何特定对象，应根据个体需要和所述组合物的施用者或施用所述组合物的监督者的专业判断随着时间调整特定的剂量方案，并且本文陈述的剂量范围仅是示例性的，并非旨在限制所要求保护组合物的范围或实施。
本发明提供了具有长保质期的药物组合物，在一个实施方案中，其用于抑制患有其中TNFα活性有害之病症的对象中的TNFα活性，包括向对象施用本发明的抗体或抗体部分以抑制对象中的TNFα活性。优选地，所述TNFα是人TNFα，并且所述对象是人对象。

Claims (41)

1.液体药物制剂，其包含有效量的在缓冲体系中的针对TNFα的抗体或其抗原结合部分、表面活性剂、张力剂以及选自氨基酸和环糊精的稳定剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述抗体或其抗原结合部分是多克隆抗体或单克隆抗体或重组抗体或单链抗体或杂合抗体或嵌合抗体或人源化抗体或其片段或分离的人抗体或其抗体部分。
3.如权利要求1和2所述的制剂，其中所述抗体是阿达木单抗或英利昔单抗。
4.如权利要求1至3所述的制剂，其中所述抗体是阿达木单抗或其抗原结合部分。
5.如权利要求1所述的制剂，其中抗体的浓度为1mg/mL至160mg/mL，优选1mg/mL至100mg/mL。
6.如权利要求5所述的制剂，其中抗体的浓度为50mg/mL。
7.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的pH为pH 4至pH 8。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述制剂的pH为pH 5.0至pH 5.5，优选pH 5.2。
9.如权利要求1所述的制剂，其中所述缓冲体系选自组氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、磷酸缓冲盐水、柠檬酸和磷酸缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂及其合适的混合物。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述缓冲体系是琥珀酸缓冲剂或乙酸缓冲剂或组氨酸缓冲剂或其合适的混合物。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述缓冲体系是琥珀酸缓冲剂。
12.如权利要求1所述的制剂，其中所述缓冲剂的浓度为1mM至约100mM，优选5mM至50mM，更优选10mM至20mM。
13.如权利要求1所述的制剂，其中所述氨基酸选自精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸、半胱氨酸/胱氨酸及其合适的组合。
14.如权利要求13所述的制剂，其中所述稳定剂是单独的或与其他合适氨基酸组合的精氨酸。
15.如权利要求1所述的制剂，其中所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、其羟丙基化衍生物、羟乙基化衍生物、乙基化衍生物和甲基化衍生物、磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)、支链环糊精、环糊精聚合物及其合适的混合物。
16.如权利要求16所述的制剂，其中稳定剂是羟丙基化的环β-糊精(HP-β-CD)。
17.如权利要求1所述的制剂，其包含另外的稳定剂，其选自糖和多元醇，包括其合适的组合。
18.如权利要求17所述的制剂，其中所述糖选自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、脱氧核糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、棉子糖及其合适的混合物，优选海藻糖或棉子糖。
19.如权利要求18所述的制剂，其中所述多元醇选自甘露醇、山梨醇、葡聚糖、甘油、阿糖醇、丙二醇、聚乙二醇及其合适的组合。
20.如权利要求19所述的制剂，其中所述稳定剂是山梨醇。
21.如权利要求13所述的制剂，其中所述氨基酸以1％至10％的浓度存在。
22.如权利要求15所述的制剂，其中所述环糊精的浓度为0.2％至10％。
23.如权利要求1所述的制剂，其还包含选自表面活性剂、张力剂及其合适组合的合适赋形剂。
24.如权利要求23所述的制剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯烷基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和十二烷基硫酸钠(SDS)。
25.如权利要求24所述的制剂，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
26.如权利要求25所述的制剂，其中所述表面活性剂为0.001％至约1％。
27.如权利要求26所述的制剂，其中所述张力剂为氯化钠或氯化钾。
28.如权利要求23所述的制剂，其中所述张力剂以约10mM至约150mM的量存在。
29.如权利要求1所述的制剂，其包含
a)1mg/mL至160mg/mL的抗体，
b)1％至10％的稳定剂，
c)pH为4至8的缓冲体系。
30.如权利要求29所述的制剂，其中所述稳定剂选自山梨醇、棉子糖、海藻糖、精氨酸、赖氨酸、羟丙基化环β-糊精(HP-β-CD)及其组合。
31.如权利要求29所述的制剂，其中所述缓冲体系是琥珀酸缓冲体系或乙酸缓冲体系或组氨酸缓冲体系。
32.如权利要求29所述的制剂，其中所述抗体针对TNFα。
33.如权利要求29所述的制剂，其中所述抗体是阿达木单抗或其抗原结合部分。
34.如权利要求29所述的制剂，其中所述抗体浓度为50mg/mL。
35.如权利要求29所述的制剂，其还包含表面活性剂和/或张力剂。
36.如权利要求30所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80，并且所述张力剂是氯化钠。
37.如权利要求1所述的制剂，其包含
a)50mg/mL抗体，
b)10mg/mL山梨醇，
c)5mg/mL精氨酸，
d)0.1mg/mL聚山梨醇酯80，
e)10mM pH为5.2的琥珀酸缓冲剂。
38.冻干制剂，其包含如权利要求1至37所述的组合物。
39.权利要求39所述的制剂，其中冻干粉末用水重构。
40.如权利要求1所述的制剂，其适用于肠胃外施用。
41.权利要求1所述的制剂，其施用于患有其中TNFα活性有害之病症的患者。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108472379A (zh) * 2015-12-30 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 减少聚山梨酯降解的制剂
WO2018184540A1 (zh) 2017-04-07 2018-10-11 浙江海正药业股份有限公司 包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物
WO2018184541A1 (zh) * 2017-04-07 2018-10-11 浙江海正药业股份有限公司 英夫利西单抗冻干制剂
CN110167531A (zh) * 2017-01-11 2019-08-23 赛特瑞恩股份有限公司 稳定的液体调配物
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
CN110302377A (zh) * 2018-02-11 2019-10-08 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
CN110536698A (zh) * 2016-12-30 2019-12-03 拜奥卡德联合股份公司 重组单克隆抗TNFα抗体的水性药用组合物
CN110621303A (zh) * 2017-03-16 2019-12-27 株式会社Lg化学 抗TNFα抗体的液体制剂

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
SG10201609982PA (en) * 2012-03-07 2017-01-27 Cadila Healthcare Ltd Pharmaceutical formulations of tnf-alpha anitbodies
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
EP2863951A1 (en) * 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
ES2784861T3 (es) 2012-09-07 2020-10-01 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab
UA117466C2 (uk) * 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
CA2905010A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CN104707146B (zh) * 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10688187B2 (en) 2014-04-02 2020-06-23 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
EP2946766B1 (en) 2014-05-23 2016-03-02 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3050557A1 (en) * 2014-05-23 2016-08-03 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
ES2607489T3 (es) * 2014-05-23 2017-03-31 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
US9821059B2 (en) * 2014-10-17 2017-11-21 Alteogen Inc. Composition for stabilizing protein and pharmaceutical formulation comprising the same
HUP1400510A1 (hu) * 2014-10-28 2016-05-30 Richter Gedeon Nyrt Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény
WO2016089946A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Biogen Ma Inc. Methods and compositions for controlling antibody aggregation
EP3053572A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-10 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
WO2016162819A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Lupin Limited Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
MA53356B1 (fr) 2015-11-03 2022-05-31 Janssen Biotech Inc Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations
JP2018535242A (ja) * 2015-11-30 2018-11-29 メディミューン，エルエルシー 高濃度のタンパク質ベースの治療剤を含有する医薬組成物中の非晶質安定化化合物としてのアミノ酸と糖との最適比
JP6738608B2 (ja) * 2016-01-22 2020-08-12 田中貴金属工業株式会社 クロマトグラフ媒体
GB201604124D0 (en) * 2016-03-10 2016-04-27 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical formulation
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
PT3479819T (pt) 2016-06-30 2024-04-15 Celltrion Inc Preparação farmacêutica líquida estável
FR3054444A1 (fr) * 2016-07-29 2018-02-02 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Composition orale d'anticorps anti-tnf alpha
WO2018063963A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody and protein therapeutic formulations and uses thereof
US11236146B2 (en) * 2016-10-28 2022-02-01 Celltrion Inc. Stable pharmaceutical formulation
EP3563863B1 (en) 2016-12-28 2023-07-12 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. Lyophilized preparation
JOP20190162A1 (ar) * 2016-12-30 2019-06-27 Biocad Joint Stock Co تركيبة صيدلانية مائية من جسم مضاد لـ tnf? أحادي النسيلة معاود الارتباط الجيني
US11608357B2 (en) 2018-08-28 2023-03-21 Arecor Limited Stabilized antibody protein solutions
EP3372241A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3372242A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CA3071930A1 (en) * 2017-08-08 2019-02-14 Csl Behring Ag Hemopexin formulations
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
AU2020225202B2 (en) 2019-02-18 2023-10-26 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
US20220042977A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 ProStabilis, Inc. Protein Solubility Screening Kits and Their Use
KR20230054395A (ko) * 2020-08-20 2023-04-24 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 시알릴화된 당단백질
WO2022111547A1 (en) * 2020-11-24 2022-06-02 The University Of Hong Kong Inhaled powder formulations for respiratory delivery of antibodies
AU2022348349A1 (en) * 2021-09-16 2024-05-02 Aprogen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ANTI-TNFα ANTIBODY

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1688339A (zh) * 2002-08-16 2005-10-26 艾博特生物技术有限公司 用于治疗TNF－α相关病症的人抗体的制剂

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US609382A (en) 1898-08-16 Cotton-chopper
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CN103275221B (zh) 1996-02-09 2016-08-17 艾伯维生物技术有限公司 结合人TNFα的人抗体
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
DE60235013D1 (de) * 2001-07-25 2010-02-25 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
JP4583762B2 (ja) * 2002-02-27 2010-11-17 イミュネックス・コーポレーション ポリペプチド製剤
AU2003293543A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
EP1988922A4 (en) * 2006-02-03 2010-06-02 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATIONS
EP2043711A4 (en) * 2006-06-30 2017-08-30 AbbVie Biotechnology Ltd Automatic injection device
RU2009141592A (ru) * 2007-04-11 2011-05-20 Алькон Рисерч, Лтд. (Us) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА TNFα В СОЧЕТАНИИ С АНТИГИСТАМИННЫМ СРЕДСТВОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО КОНЪЮНКТИВИТА
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
KR101581986B1 (ko) * 2008-10-29 2016-01-04 아블린쓰 엔.브이. 단일 도메인 항원 결합 분자의 제형
CA2742988A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Genentech, Inc. Method and formulation for reducing aggregation of a macromolecule under physiological conditions
CN102458469B (zh) 2009-05-04 2014-12-24 艾伯维生物技术有限公司 人抗TNF-α抗体的稳定高蛋白质浓度制剂
EP3409289B1 (en) 2010-02-26 2020-09-30 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
HRP20220405T1 (hr) * 2010-08-19 2022-05-27 Zoetis Belgium S.A. Protutijela protiv ngf i njihova upotreba
EP2471554A1 (en) 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
SG10201609982PA (en) * 2012-03-07 2017-01-27 Cadila Healthcare Ltd Pharmaceutical formulations of tnf-alpha anitbodies
EP2863951A1 (en) * 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
ES2784861T3 (es) 2012-09-07 2020-10-01 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1688339A (zh) * 2002-08-16 2005-10-26 艾博特生物技术有限公司 用于治疗TNF－α相关病症的人抗体的制剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARK CORNELL MANNING ET AL.: "Stability of Protein Pharmaceuticals: An Update", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 *
ROBERT J. FALCONER ET AL.: "Stabilization of a monoclonal antibody during purification and formulation by addition of basic amino acid excipients", 《J. CHEM. TECHNOL. BIOTECHNOL.》 *
TIM J. KAMERZELL ET AL.: "Protein–excipient interactions: Mechanisms and biophysical characterization applied to protein formulation development", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108472379B (zh) * 2015-12-30 2022-06-21 豪夫迈·罗氏有限公司 减少聚山梨酯降解的制剂
CN108472379A (zh) * 2015-12-30 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 减少聚山梨酯降解的制剂
CN110536698A (zh) * 2016-12-30 2019-12-03 拜奥卡德联合股份公司 重组单克隆抗TNFα抗体的水性药用组合物
CN110536698B (zh) * 2016-12-30 2024-02-13 拜奥卡德联合股份公司 重组单克隆抗TNFα抗体的水性药用组合物
CN110167531A (zh) * 2017-01-11 2019-08-23 赛特瑞恩股份有限公司 稳定的液体调配物
CN110621303A (zh) * 2017-03-16 2019-12-27 株式会社Lg化学 抗TNFα抗体的液体制剂
CN108686204A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 浙江海正药业股份有限公司 包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物
CN108686205A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 浙江海正药业股份有限公司 英夫利西单抗冻干制剂
CN108686205B (zh) * 2017-04-07 2021-12-10 海正生物制药有限公司 英夫利西单抗冻干制剂
WO2018184541A1 (zh) * 2017-04-07 2018-10-11 浙江海正药业股份有限公司 英夫利西单抗冻干制剂
WO2018184540A1 (zh) 2017-04-07 2018-10-11 浙江海正药业股份有限公司 包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物
CN110302377A (zh) * 2018-02-11 2019-10-08 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
CN110302377B (zh) * 2018-02-11 2020-04-17 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂

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