KR20230054395A - 시알릴화된 당단백질 - Google Patents

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KR20230054395A
KR20230054395A KR1020237008512A KR20237008512A KR20230054395A KR 20230054395 A KR20230054395 A KR 20230054395A KR 1020237008512 A KR1020237008512 A KR 1020237008512A KR 20237008512 A KR20237008512 A KR 20237008512A KR 20230054395 A KR20230054395 A KR 20230054395A
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시드헤쉬 파텔
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모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

면역글로불린을 포함하는 액체 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된다.

Description

시알릴화된 당단백질
우선권 주장
본 출원은 2020년 8월 20일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제63/068,098호의 이익을 주장한다. 상기의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
기술분야
면역글로불린을 포함하는 액체 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된다.
Fc 도메인 시알릴화의 중요한 역할의 확인은 강력한 면역글로불린 요법을 개발하기 위한 기회를 제시했다. 면역글로불린의 하나의 상업적으로 이용가능한 공급처는 인간 공여자의 풀링된 혈장(적어도 1,000명의 공여자로부터 풀링된 혈장)으로부터 제조되는 정맥 면역글로불린(IVIg)이며 다양한 염증성 장애를 치료하기 위해 사용된다. 시판 IVIg 제제는 일반적으로 존재하는 항체의 Fc 도메인 상에서 낮은 수준의 시알릴화를 보인다. 구체적으로, 이들은 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 낮은 수준의 다이-시알릴화를 보인다. 또한, IVIg 제제는 가변적 효능, 고비용, 및 제한된 공급과 같은 뚜렷한 한계점을 갖는다.
본 명세서에는 과시알릴화된(hypersialylated) 면역글로불린(hsIgG)을 포함하는 약제학적 조성물이 기재된다. HsIgG는 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸 상에 매우 높은 수준의 시알산을 가지며, 예를 들어 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%(60%, 70%, 80%, 90% 이상)는 분지형 글리칸의 α1,3 아암 및 α1,6 아암 둘 모두에서 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 시알릴화된다. HsIgG는 IgG 항체, 주로 IgG1 항체의 다양한 혼합물을 함유한다. 항체의 다양성이 높다. 예를 들어 풀링된 인간 혈장(예를 들어 적어도 1,000 내지 30,000명의 공여자로부터 풀링된 혈장)으로부터 hsIgG를 제조하는 데 사용된 면역글로불린이 수득될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 운송과 관련된 다수의 스트레스 요인(예를 들어, 온도, 교반, 동결-해동 사이클, 및/또는 감광성)에 대해 안정적인 약제학적으로 허용가능한 hsIgG 조성물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 액체 형태로 운송 및 취급될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 hsIgG 조성물을 제공한다. 제형은 정맥내 투여를 위해 희석 시에, 예를 들어 5% 덱스트로스 중에 희석 시에 안정하다. 제형은, 예를 들어, 5℃에서 적어도 7개월 동안 그리고 25℃에서 적어도 1개월 동안, 2 내지 8℃에서 2년 동안 및/또는 15 내지 30℃에서 2주 동안 안정하다.
본 명세서에는 약 10 mM 아세트산나트륨 중의 면역글로불린, 약 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20, 및 약 250 mM 글리신 또는 약 5% (w/v) 소르비톨 중 적어도 하나를 포함하는 액체 약제학적 조성물이 기재되어 있으며, 여기서 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고, 조성물의 pH는 4 내지 7이다.
일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 250 mM 글리신을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 275 mg/mL이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 250 mg/mL이다.
일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함하고, 면역글로불린의 농도는 100 내지 275 mg/mL이다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함하고, 면역글로불린의 농도는 70 내지 130 mg/mL, 90 내지 110 mg/mL, 또는 80 내지 120 mg/mL이다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 90%는 IgG 면역글로불린이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 95%는 IgG 면역글로불린이다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체이다.
일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 실시 형태에서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3이다. 일부 실시 형태에서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3이다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함하고, pH는 5.2 내지 5.5 또는 5.3 내지 5.4이다. 일부 실시 형태에서, pH는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0이다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 1000개 미만의 입자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 500개 미만의 입자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 200개 미만의 입자를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 85%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 90%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 5℃에서 적어도 7개월 동안, 25℃에서 적어도 1개월 동안, 2 내지 8℃에서 2년 동안 및/또는 15 내지 30℃에서 2주 동안 안정하다.
일부 실시 형태에서, 저장은 밀봉된 미국 약전 타입 1 유리 바이알 내에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 저장은 밀봉된 2R 타입 1 유리 주사 바이알 내에서 수행된다.
또한, 본 명세서에서는 액체 약제학적 조성물을 포함하는 사전 충전된 주사기가 기재된다.
일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 냉동된다.
또한, 본 명세서에서는 약 10 mM 아세트산나트륨 중의 면역글로불린, 약 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20, 및 약 250 mM 글리신 또는 약 5% (w/v) 소르비톨 중 적어도 하나를 포함하는 액체 약제학적 조성물이 기재되어 있으며, 여기서 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%는 NeuAc- α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고, 조성물의 pH는 4 내지 7이다.
일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 250 mM 글리신을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 275 mg/mL이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 250 mg/mL이다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함하고, 면역글로불린의 농도는 100 내지 275 mg/mL이다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함하고, 면역글로불린의 농도는 70 내지 130 mg/mL, 90 내지 110 mg/mL, 또는 80 내지 120 mg/mL이다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 90%는 IgG 면역글로불린이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 95%는 IgG 면역글로불린이다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체이다.
일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, IgG 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 실시 형태에서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3이다. 일부 실시 형태에서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3이다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 포함하고, pH는 5.2 내지 5.5 또는 5.3 내지 5.4이다. 일부 실시 형태에서, pH는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0이다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 1000개 미만의 입자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 500개 미만의 입자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 200개 미만의 입자를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 이량체이다.
일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 85%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 면역글로불린의 적어도 90%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이다. 일부 실시 형태에서, 제형은 5℃에서 적어도 7개월 동안, 25℃에서 적어도 1개월 동안, 2 내지 8℃에서 2년 동안 및/또는 15 내지 30℃에서 2주 동안 안정하다.
일부 실시 형태에서, 저장은 밀봉된 미국 약전 타입 1 유리 바이알 내에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 저장은 밀봉된 2R 타입 1 유리 주사 바이알 내에서 수행된다.
또한, 본 명세서에서는 액체 약제학적 조성물을 포함하는 사전 충전된 주사기가 기재된다.
일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 냉동된다.
또한, 본 명세서에서는 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 청구항들 중 임의의 것의 액체 약제학적 조성물을 장애를 치료하기 위한 IVIG의 유효 용량의 1% 내지 10%인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 5 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 장애는 염증성 장애이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 항체 결핍을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 원발성 항체 결핍을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 장애는 자가항체의 존재와 연관된다.
일부 실시 형태에서, hsIVIG의 용량은 IVIG의 유효 용량만큼 효과적이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG의 유효 용량과 동일한 빈도로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 장애는 신경학적 장애이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 장애는 피부근염, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 중증 근무력증 및 강직 인간 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 장애는 면역 혈구감소증, 파보바이러스 B19 연관 적혈구 무형성증, 골수종 및 만성 림프성 백혈병 및 골수 이식 후에 속발되는 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 장애는 혈관염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 점막 유사천포창 및 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피부과학에서 그것은 가와사키 증후군, 피부근염, 독성 표피 괴사용해 및 수포성 질병을 치료하는 데 가장 일반적으로 사용된다.
일부 실시 형태에서, 장애는 IVIG에 의한 치료에 대해 FDA-승인되거나 IVIG가 장애의 치료에 시사된다.
일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 장애에 대해 FDA-승인된 IVIG 용량의 1% 내지 10%이다.
일부 실시 형태에서, 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 근심염, 급성 운동 축삭 신경병증, 동통성지방증, 항-사구체 기저막 신염; 굿파스처증후군, 항인지질 증후군(APS, APLS), 항합성효소증후군; 근염, ILD, 실조성 신경병증(급성 및 만성), 자가면역 장병증(AIE), 자가면역 호중구감소증, 자가면역 망막병증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 두드러기, 포진성 피부염, 수포성 표피박리증, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA), 혼합결합조직병(MCTD), 신경근육긴장증, 시신경염, 부신생물성 소뇌 변성, 항-N-메틸-D-아스파르테이트(항-NMDA) 수용체 뇌염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 피부근염, 임신성 유천포창, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, IgG4 관련 질환, 람베르트-이튼 근무력증 증후군, 루푸스 신염, 근염, 다발성 운동 신경병증, 중증 근무력증, 시신경척수염, 심상성 천포창, 다발근염, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 이들의 조합.
일부 실시 형태에서, 장애는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 급성 파종 뇌척수염(ADEM), 자가면역 혈관부종(후천성 혈관부종 II형), 자가면역 간염(I형 및 II형), 자가면역 뇌하수체염; 림프구성 뇌하수체염, 자가면역 내이 질환(AIED), 에반스 증후군, 그레이브스 안병증, 하시모토 뇌병증, IgA 혈관염(IgAV), 잠복성 자가면역 간염, 선형 IgA 질환(LAD), 루푸스 혈관염, 막성 사구체신염, 현미경 다발혈관염(MPA), 무렌 궤양, 국소피부경화증, 안간대경련-근간대경련 증후군, 오르드 갑상선염, 재발성 류마티즘, 신경아세포종을 동반한 방종양성 안간대경련-근간대경련-운동실조, 연쇄구균과 관련된 소아 자가면역 신경정신병 장애(PANDAS), 심낭절개후 증후군, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 라스무센 뇌염, 류마티스 혈관염, 슈니츨러 증후군, 시덴함 무도병, 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 밀러 피셔 증후군, 및 이들의 조합.
또한, 본 명세서에서는 CIDP를 갖는 대상체에서 CIDP를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다. 일부 실시 형태에서, IVIG로 CIDP를 치료하기 위한 유효 용량은 200 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 CIDP를 치료하기 위한 유효 용량의 10% 이하의 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 CIDP를 치료하기 위한 유효 용량의 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
또한, 본 명세서에서는 ITP를 갖는 대상체에서 ITP를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다. 일부 실시 형태에서, IVIG로 ITP를 치료하기 위한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 ITP를 치료하기 위한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 ITP를 치료하기 위한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
또한, 본 명세서에서는 wAIHA를 갖는 대상체에서 wAIHA를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다.
일부 실시 형태에서, IVIG로 wAIHA를 치료하기 위한 유효 용량은 1000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 wAIHA를 치료하기 위한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 wAIHA를 치료하기 위한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
또한, 본 명세서에서는 길랑-바레 증후군을 갖는 대상체에서 길랑-바레 증후군을 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다. 일부 실시 형태에서, IVIG로 길랑-바레 증후군을 치료하기 위한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 길랑-바레 증후군을 치료하기 위한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 길랑-바레 증후군을 치료하기 위한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
또한, 본 명세서에서는 PID(원발성 체액성 면역결핍 질병)를 갖는 대상체에서 PID를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다. 일부 실시 형태에서, IVIG로 PID를 치료하기 위한 유효 용량은 200 내지 800 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 PID를 치료하기 위한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 PID를 치료하기 위한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
또한, 본 명세서에서는 가와사키병을 갖는 대상체에서 가와사키병을 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 기재된다.
일부 실시 형태에서, IVIG로 가와사키병을 치료하기 위한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 가와사키병을 치료하기 위한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG로 가와사키병을 치료하기 위한 유효 용량의 1% 내지 10%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 용량은 IVIG에 대한 유효 용량과 유사한 효능을 갖는다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량에 기인되는 적어도 하나의 부작용이 약제학적 조성물을 투여함으로써 완화된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 피하 투여된다.
또한, 본 명세서에서는 선행하는 항들 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 2 mL 이하 포함하는 피하 주사에 적합한 주사기가 기재된다.
또한, 본 명세서에서는 10 mM 아세트산나트륨 중의 면역글로불린 및 약 250 mM 글리신 또는 약 5% (w/v) 소르비톨 중 적어도 하나를 포함하는 액체 약제학적 조성물이 기재되며, 여기서 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결에 의해 다이시알릴화되며, 조성물의 pH는 4 내지 7이다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 10 mM 아세트산나트륨 중의 면역글로불린을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 250 mM 글리신을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 액체 약제학적 조성물은 5% (w/v) 소르비톨을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.8, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3이다. 일부 실시 형태에서, pH는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0이다.
다양한 실시 형태에서: 면역글로불린의 농도는 50 내지250 mg/mL이고; 면역글로불린의 농도는 70 내지 130 mg/mL이고; 면역글로불린의 농도는 80 내지 120 mg/mL이고; 면역글로불린의 농도는 90 내지 110 mg/mL이고; 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 면역글로불린의 Fab 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 면역글로불린의 적어도 90%는 IgG 면역글로불린이고; 면역글로불린의 적어도 95%는 IgG 면역글로불린이고; 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체이고; 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체이고; 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체이고; 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체이고; 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체이고; IgG 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체이고; IgG 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체이고; IgG 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체이고; IgG 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체이고; IgG 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체이고; IgG 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; IgG 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; IgG 면역글로불린의 Fab 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 1000개 미만의 입자를 가지며; 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 500개 미만의 입자를 가지며; 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 200개 미만의 입자를 가지며; 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃ 내지 40℃, -70℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 5℃, 0℃ 내지 25℃, 또는 0℃ 내지 40℃, 또는 약 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃ 내지 40℃, -70℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 5℃, 0℃ 내지 25℃, 또는 0℃ 내지 40℃, 또는 약 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 면역글로불린의 Fab 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는, -70℃ 내지 40℃, -70℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 5℃, 0℃ 내지 25℃, 또는 0℃ 내지 40℃, 또는 약 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고; 면역글로불린의 5 내지 10%는 -70℃ 내지 40℃, -70℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 5℃, 0℃ 내지 25℃, 또는 0℃ 내지 40℃, 또는 약 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 동안 저장 후 이량체이고; 면역글로불린의 적어도 85%는 -70℃ 내지 40℃, -70℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 5℃, 0℃ 내지 25℃, 또는 0℃ 내지 40℃, 또는 약 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이고; 면역글로불린의 적어도 90%는 -70℃ 내지 40℃, -70℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 5℃, 0℃ 내지 25℃, 또는 0℃ 내지 40℃, 또는 약 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이고; 저장은 밀봉된 미국 약전 타입 1 유리 바이알 내에서 수행되며; 저장은 밀봉된 2R 타입 1 유리 주사 바이알 내에서 수행된다.
hsIgG에서, 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%(예를 들어, 60%, 70%, 80%, 82%, 85%, 87%, 90%, 92%, 94%, 95%, 97%, 98%, 최대 100%)는 α 1,3 아암 및 α 1,6 아암 둘 모두 상에 시알산 잔기를 갖는다(즉, NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화됨). 일부 실시 형태에서, Fc 시알릴화에 더하여, Fab 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%(예를 들어, 60%, 70%, 80%, 82%, 85%, 87%, 90%, 92%, 94%, 95%, 97%, 98% 또는 최대 100%)는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 경우에, 총 분지형 글리칸(Fc 및 Fab 도메인 상의 글리칸의 합)의 적어도 85%(87%, 90%, 92%, 94%, 95%, 97%, 98% 내지 100%)는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 50% 미만(예를 들어, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만)은 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 모노-시알릴화된다(예를 들어, α 1,3 아암 또는 α 1,6 아암 상에서만 시알릴화됨). HsIgG 제제는 주로 IgG 항체이다(예를 들어, 면역글로불린의 적어도 80%, 85%, 90%, 95% wt/wt는 다양한 동종형의 IgG 항체임).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 2개의 "Fc 폴리펩티드"의 이량체를 지칭하며, 각각의 "Fc 폴리펩티드"는 CH1 도메인을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, "Fc 영역"은 하나 이상의 다이설파이드 결합, 화학적 링커, 또는 펩티드 링커로 연결된 2개의 Fc 폴리펩티드를 포함한다. "Fc 폴리펩티드"는 IgA, IgD, 및 IgG의 마지막 두 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 IgE 및 IgM의 마지막 세 불변 영역 면역글로불린 도메인을 지칭하고, 또한 이들 도메인에 대한 가요성 힌지 N-말단 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "글리칸"은 당류이고, 이는 당 잔기의 단량체 또는 중합체, 예컨대 적어도 3개의 당일 수 있고, 선형 또는 분지형일 수 있다. "글리칸"은 천연 당 잔기(예를 들어, 글루코오스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸 뉴라민산, 갈락토오스, 만노오스, 푸코오스, 헥소오스, 아라비노오스, 리보오스, 자일로오스 등) 및/또는 개질된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보오스, 2'-데옥시리보오스, 포스포만노오스, 6'설포 N-아세틸글루코사민 등)을 포함할 수 있다. 용어 "글리칸"은 당 잔기의 동종중합체 및 이종중합체를 포함한다. 용어 "글리칸"은 또한 (예를 들어, 폴리펩티드, 당지질, 프로테오글리칸 등의) 글리코콘쥬게이트의 글리칸 성분을 포함한다. 용어는 또한 글리코콘쥬게이트로부터 분열되었거나 아니면 이로부터 방출된 글리칸을 포함하는 유리 글리칸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "당단백질"은 하나 이상의 당 모이어티(즉, 글리칸)에 공유 결합된 펩티드 백본을 함유하는 단백질을 지칭한다. 당 모이어티(들)는 단당류, 이당류, 올리고당류, 및/또는 다당류 형태일 수 있다. 당 모이어티(들)는 당 잔기의 단일 미분지형 사슬을 포함할 수 있거나 하나 이상의 분지형 사슬을 포함할 수 있다. 당단백질은 O-연결된 당 모이어티 및/또는 N-연결된 당 모이어티를 함유할 수 있다.
IVIg는 적어도 1,000명의 인간 공여자의 혈장으로부터 추출된 4가지 IgG 동종형 모두를 포함하는 풀링된, 다가 면역글로불린의 제제이다. 미국에서 사용이 승인된 IVIg의 형태 중에는 감마가드(Gammagard)(박스터 헬스케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corporation)), 감마플렉스(Gammaplex)(바이오 프로덕츠 래보러토리(Bio Products Laboratory)), 비비감(Bivigam)(바이오테스트 파마슈티칼스 코포레이션(Biotest Pharmaceuticals Corporation)), 카리뮨 엔에프(Carimmune NF)(씨에스엘 베링 에이지(CSL Behring AG)), 가뮨스-C(Gamunes-C)(그리폴스 테라퓨틱스, 인크.(Grifols Therapeutics, Inc.)), 글레보감마 DID(Glebogamma DID)(인스티튜토 그리폴스, 에스에이(Instituto Grifols, SA)) 및 옥타감(Octagam)(옥타파마 파마주티카 프로덕티온스게스 엠비에이치(Octapharma Pharmazeutika Produktionsges Mbh))이 있다. IVIg는 면역 결핍 환자를 위한 그리고 다른 용도를 위한 혈장 단백질 대체 요법으로서 승인되어 있다. IVIg Fc 글리칸 시알릴화의 수준은 IVIg 제제 중에서 다르지만, 일반적으로 20% 미만이다. 다이시알릴화의 수준은 일반적으로 훨씬 더 낮다.
본 명세서에서 사용된 "Fc 폴리펩티드의 N-글리코실화 부위"는 글리칸이 N-연결되는 Fc 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, Fc 영역은 Fc 폴리펩티드의 이량체를 함유하고, Fc 영역은 각각 Fc 폴리펩티드 상에 있는 2개의 N-글리코실화 부위를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "분지형 글리칸의 퍼센트(%)"는 존재하는 글리칸의 총 몰에 대한 글리칸 X의 몰수를 지칭하고, 여기서 X는 논의되는 글리칸을 나타낸다.
용어 "약제학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본 명세서에 기재된 장애 또는 상태를 갖는 환자의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 용량)을 지칭한다. 또한, 본 명세서에서 "약제학적 유효량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 1회 용량 또는 임의의 투여량 또는 경로로 취해진, 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 해석될 수 있다고 이해되어야 한다.
"약제학적 제제" 및 "약제학적 제품"은 제제 또는 제품 및 사용 지침서를 함유하는 키트에 포함될 수 있다.
"약제학적 제제" 및 "약제학적 제품"은 일반적으로 최종 사전결정된 수준의 시알릴화가 달성되었고, 공정 불순물을 갖지 않는 조성물을 지칭한다. 이를 위해, "약제학적 제제" 및 "약제학적 제품"에는 ST6Gal 시알릴트랜스퍼라제 및/또는 시알산 공여체(예를 들어, 시티딘 5'-모노포스포-N-아세틸 뉴라민산) 또는 이의 부산물(예를 들어, 시티딘 5'-모노포스페이트)이 실질적으로 없다.
"약제학적 제제" 및 "약제학적 제품"은 일반적으로 재조합인 경우, 당단백질이 제조된(예를 들어, 소포체 또는 세포질 단백질 및 RNA) 세포의 다른 성분을 실질적으로 갖지 않는다.
"정제된"(또는 "단리된")이란 천연 환경에서 존재하는 다른 성분으로부터 제거되거나 분리되는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들어, 단리된 폴리펩티드는 이것이 제조된(예를 들어, 소포체 또는 세포질 단백질 및 RNA) 세포의 다른 성분으로부터 분리되는 것이다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 다른 핵 성분(예를 들어, 히스톤) 및/또는 업스트림 또는 다운스트림 핵산으로부터 분리되는 것이다. 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 제시된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 천연 환경에 존재하는 다른 성분을 적어도 60%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% 갖지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시알릴화된"은 말단 시알산을 갖는 글리칸을 지칭한다. 용어 "모노-시알릴화된"은, 예를 들어 α1,3 아암 또는 α1,6 아암 상에 하나의 말단 시알산을 갖는 분지형 글리칸을 지칭한다. 용어 "다이시알릴화된"은, 2개의 아암 상에, 예를 들어 α1,3 아암 및 α1,6 아암 둘 모두 상에 말단 시알산을 갖는 분지형 글리칸을 지칭한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 실시 형태가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의 및 간결함을 위한 것이며 본 발명의 범주에 대한 유연성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 기재는 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수치를 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 언급을 포함한다. 예를 들어, 용어 "샘플"은 이들의 혼합물을 포함하는 복수의 샘플을 포함한다.
용어 "결정", "측정", "평가", "사정", "검정" 및 "분석"은 종종 측정 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 용어는 요소가 존재하는지 여부를 결정하는 것(예를 들어, 검출)을 포함한다. 이들 용어는 정량적, 정성적 또는 정량적과 정성적 결정을 포함할 수 있다. 사정은 상대적이거나 절대적일 수 있다. "~의 존재를 검출하는 것"은 문맥에 따라 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 것에 더하여 존재하는 무언가의 양을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 그 숫자의 플러스 또는 마이너스 10%의 수치를 지칭한다. 용어 "약" 범위는 그 최저 값의 마이너스 10% 및 그 최대 값의 플러스 10%의 범위를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있으며; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료도 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 등록물, 및 다른 참고 문헌은 전체적으로 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 분지형 글리칸의 예를 개략적으로 도시한다. 밝은 원은 Gal이고; 어두운 원은 Man이고; 삼각형은 Fuc이고, 다이아몬드는 NANA이고; 정사각형은 GlcNAc이다.
도 2는 풀링된 면역글로불린을 hsIgG로 변형시키는 효소적 시알릴화 반응(좌측) 및 출발 IVIg 및 IVIg로부터 효소적으로 제조된 hsIgG에 대한 IgG Fc 글리칸 프로파일(오른쪽)의 개략도이다. 상이한 IgG 하위부류에 대한 글리칸 프로파일은 글리코펩티드(glycopeptide) 질량 분광 분석을 통해 유도된다. 상이한 IgG 하위부류에 대한 글리코펩티드를 정량화하기 위해 사용된 펩티드 서열은 다음과 같다: IgG1 = EEQYNSTYR (서열 번호 1), IgG2/3 EEQFNSTFR (서열 번호 2), IgG3/4 EEQYNSTFR (서열 번호 3) 및 EEQFNSTYR (서열 번호 4).
도 3은 20℃ 내지 90℃의 열 램프에 걸쳐 473 nm에서의 산란 광 강도를 사용하여 측정된 바와 같이, 100 mg/mL 내지 250 mg/mL의 다양한 농도의 M254의 용액에 대한 중첩된 응집 곡선을 나타낸다.
면역글로불린은 그들의 중쇄의 불변 영역 내의 보존된 위치에서 글리코실화된다. 예를 들어, 인간 IgG는 CH2 도메인의 Asn297에서 단일 N-연결된 글리코실화 부위를 갖는다. 각각의 면역글로불린 타입은 불변 영역 내에 별개의 다양한 N-연결된 탄수화물 구조를 갖는다. 인간 IgG의 경우, 코어 올리고당류는 일반적으로 GlcNAc2Man3GlcNAc로 이루어지고, 이때 외부 잔기의 개수는 상이하다. 개별 IgG 중 변이는 하나 또는 두 개의 말단 GlcNAc에서의 갈락토오스 및/또는 갈락토오스-시알산의 부착을 통해 또는 세번째 GlcNAc 아암(GlcNAc 이등분)의 부착을 통해 발생할 수 있다.
본 발명은, 부분적으로는, Fc 영역 내의 분지형 글리칸 둘 모두 상에 시알릴화된 특정 수준의 분지형 글리칸을 갖는 Fc 영역을 갖는 풀링된 인간 면역글로불린을 포함하는 약제학적 제제를 포함한다(예를 들어, NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 가짐).
면역글로불린
IVIg 제제를 포함하는 풀링된 다가 인간 면역글로불린의 제제는 매우 복잡한데, 그 이유는 이들이 여러 면에 있어서 매우 불균질하기 때문이다. 이들은 수백명 또는 1000명 이상의 개체로부터 풀링된 면역글로불린을 포함한다. 면역글로불린의 적어도 약 90% 또는 95%가 (모든 하위부류의) IgG 동종형이지만, IgA 및 IgM을 포함하는 다른 동종형이 존재한다. IVIg 내의 면역글로불린 및 풀링된 다가 인간 면역글로불린의 제제는 특이성 및 글리코실화 패턴 둘 모두에서 다양하다.
풀링된 다가 면역글로불린의 과시알릴화는 면역글로불린 상에 존재하는 글리칸을 변경시킨다. 일부 글리칸의 경우, 변경은 하나 이상의 갈락토오스 분자의 부가 및 하나 이상의 시알산 분자의 부가를 수반한다. 다른 글리칸의 경우, 변경은 하나 이상의 시알산 분자의 부가만을 수반한다. 더욱이, 본질적으로 모든 IgG 항체 중, 풀링된 다가 면역글로불린의 제제에서 우세한 면역글로불린은 Fc 영역을 형성하는 각 폴리펩티드 상에 글리코실화 부위를 갖지만, 모든 IgG 항체가 Fab 도메인 상에 글리코실화 부위를 갖는 것은 아니다. 면역글로불린 제제의 글리코실화의 변경은 제제에서 개별 면역글로불린의 구조 및 활성을 변경시키고, 중요하게는, 면역글로불린의 제제의 벌크 거동뿐만 아니라 개별 면역글로불린들 사이의 상호작용을 변경시킨다.
IVIg 제제에 사용되는 널리 사용되는 제형은, 적어도 제형이 hsIgG에 사용될 때 약제학적 제형의 정상적인 운송에서 일어나는 전단 응력에 대해 안정하지 않기 때문에 과시알릴화된 면역글로불린(hsIgG)의 약제학적 제제에 완전히 부적합하다. 이러한 타입의 전단 응력을 받을 때, 육안으로 보이지 않는 입자가 hsIgG 제형에서 형성된다. 항체 제제 내의 이러한 육안으로 보이지 않는 입자는 주사 부위 및 오프 타깃(off target) 면역 반응 부위에서 심각한 부작용을 야기할 수 있는 것으로 알려져 있다. 항체 제제 내의 육안으로 보이지 않는 입자는 또한 보체 시스템을 활성화하고, 색전증(embolism), 및 다른 음성 면역원성 반응을 야기할 수 있다. 비이온성 계면활성제의 첨가는 hsIgG 제제를 전단 응력에 대해 더욱 안정하게 만들고 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 크게 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
hsIgG를 제조하는데 사용될 수 있는 천연 유래 폴리펩티드는, 예를 들어, 풀링된 인간 혈청으로부터 단리된 면역글로불린을 포함한다. HsIgG는 IVIg, 및 IVIg로부터 유래된 폴리펩티드로부터 또한 제조될 수 있다. HsIgG는 국제 특허 공개 WO2014/179601호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. hsIgG의 제조는 또한 문헌[Washburn et al (Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):E1297-306)]에 기재되어 있다. hsIgG 제제에서의 시알릴화 수준은 Fc 도메인에 대해(예를 들어, Fc 도메인 내의 분지형 글리칸의 α1,3 아암, α1,6 암, 또는 둘 모두 상에서 시알릴화된 분지형 글리칸의 수) 또는 전체 시알릴화에 대해(예를 들어, Fc 도메인 상이든 Fab 도메인 상이든 간에 폴리펩티드의 제제에서 분지형 글리칸의 α1,3 아암, α1,6 아암, 또는 둘 모두 상에서 시알릴화된 분지형 글리칸의 수 또는 백분율) 측정될 수 있다.
일부 경우에, hsIgG를 제조하기 위한 면역글로불린의 공급원으로서 사용되는 풀링된 혈청은 특정 개체군, 예를 들어 COVID-19, SARS, 파라인플루엔자, 인플루엔자와 같은 하나 이상의 바이러스에 대한 항체를 생성하지만 활동성 감염을 갖지 않는 개체군으로부터 단리된다. 일부 경우에, 면역글로불린은 50%, 55%, 60%, 75% 초과가 선택된 바이러스에 대한 항체를 생성하는 개체군으로부터 단리된다.
N-연결된 올리고당류 사슬은 소포체의 내강의 단백질에 첨가된다. 구체적으로, 초기 올리고당류(전형적으로, 14-당)는 Asn-X-Ser/Thr의 표적 컨센서스 서열 내에 함유된 아스파라긴 잔기의 측쇄 상의 아미노 기에 첨가되고, 여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있다. 이러한 초기 올리고당류의 구조는 대부분의 진핵생물에 공통적이고, 3개의 글루코오스, 9개의 만노오스, 및 2개의 N-아세틸글루코사민 잔기를 함유한다. 이러한 초기 올리고당류 사슬은 소포체의 특정 글리코시다아제 효소에 의해 불필요한 부분을 절단하여, 2개의 N-아세틸글루코사민과 3개의 만노오스 잔기로 구성된 짧은, 분지형 코어 올리고당류를 유도할 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 분지들 중 하나는 당업계에서 "α 1,3 아암"으로 지칭되고, 제2 분지는 "α 1,6 아암"으로 지칭된다.
N-글리칸은 "고 만노스형(high mannose type)", "하이브리드형(hybrid type)", 및 "복합형(complex type)"으로 불리는 3개의 구별되는 그룹으로 세분될 수 있으며, 아울러 공통 오당 코어(Man(α 1,6)-(Man(α 1,3))-Man(β 1,4)-GlcpNAc(β 1,4)-GlcpNAc(β 1,N)-Asn)가 3개의 그룹 모두에서 존재한다.
소포체에서의 초기 처리 후, 폴리펩티드는 골지(Golgi)로 수송되고 여기서 추가의 처리가 일어날 수 있다. 글리칸이 코어 오당 구조로 완전히 트리밍되기 전에 골지에 전달되는 경우, 이는 "고-만노스 글리칸"을 생성한다.
부가적으로 또는 대안적으로, N-아세틸글루코사민의 하나 이상의 단당류 단위는 "복합 글리칸"을 형성하기 위해 코어 만노오스 서브단위에 첨가될 수 있다. 갈락토오스는 N-아세틸글루코사민 서브단위에 첨가될 수 있고, 시알산 서브단위는 갈락토오스 서브단위에 첨가될 수 있어, 임의의 시알산, 갈락토오스 또는 N-아세틸글루코사민 잔기로 말단화되는 사슬을 유도한다. 부가적으로, 푸코오스 잔기는 코어 올리고당류의 N-아세틸글루코사민 잔기에 첨가될 수 있다. 각각의 이들 첨가는 특정 글리코실 트랜스퍼라아제에 의해 촉매화된다.
"혼성 글리칸"은 고-만노오스 및 복합 글리칸 둘 모두의 특징을 포함한다. 예를 들어, 혼성 글리칸의 하나의 분지는 주로 또는 독점적으로 만노오스 잔기를 포함할 수 있지만, 다른 분지는 N-아세틸글루코사민, 시알산, 갈락토오스, 및/또는 푸코오스 당을 포함할 수 있다.
시알산은 헤테로시클릭 고리 구조를 갖는 9-탄소 단당류의 부류이다. 이들은 고리에 부착된 카르복실산 기를 통한 음전하를 가질 뿐 아니라 N-아세틸 및 N-글리콜릴 기를 포함한 다른 화학적 데코레이션을 갖는다. 포유류 발현 시스템에서 생성되는 폴리펩티드에서 발견되는 2가지 주요 유형의 시알릴 잔기는 N-아세틸-뉴라민산(NeuAc) 및 N-글리콜릴뉴라민산(NeuGc)이다. 이들은 통상적으로 N-연결된 글리칸 및 O-연결된 글리칸의 비-환원 말단에서 갈락토오스(Gal) 잔기에 부착된 말단 구조로서 발생한다. 이들 시알릴 기에 대한 글리코사이드 결합 구성은 α 2,3 또는 α 2,6 중 어느 하나일 수 있다.
Fc 영역은 보존된, N-연결된 글리코실화 부위에서 글리코실화된다. 예를 들어, IgG 항체의 각각의 중쇄는 CH2 도메인의 Asn297에서 단일 N-연결된 글리코실화 부위를 갖는다. IgA 항체는 CH2 및 CH3 도메인 내에 N-연결된 글리코실화 부위를 갖고, IgE 항체는 CH3 도메인 내에 N-연결된 글리코실화 부위를 가지며, IgM 항체는 CH1, CH2, CH3, 및 CH4 도메인 내에서 N-연결된 글리코실화 부위를 갖는다.
각각의 항체 동종형은 불변 영역에 별도의 다양한 N-연결된 탄수화물 구조를 갖는다. 예를 들어, IgG는 Fc 영역의 각각의 Fc 폴리펩티드 내의 CH2 도메인의 Asn297에서 단일 N-연결된 바이안테나리(biantennary) 탄수화물을 가지며, 이는 C1q 및 FcγR에 대한 결합 부위를 또한 함유한다. 인간 IgG의 경우, 코어 올리고당류는 일반적으로 GlcNAc2Man3GlcNAc로 이루어지고, 이때 외부 잔기의 개수는 상이하다. 개별 IgG 중 변이는 한쪽 또는 양쪽 말단 GlcNAc에서의 갈락토오스 및/또는 갈락토오스-시알산의 부착을 통해 또는 세번째 GlcNAc 아암(GlcNAc 이등분)의 부착을 통해 발생할 수 있다. 폴리펩티드의 글리칸은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 글리칸 조성물의 시알릴화(예를 들어, α1,3 아암 및/또는 α1,6 아암 상에 시알릴화된 분지형 글리칸의 수준)는 국제 특허 공개 WO2014/179601호에 기재된 방법을 사용하여 특성화될 수 있다.
면역글로불린 조성물
hsIgG를 함유하는 조성물은 항체 단량체 외에 항체의 이량체 및 응집체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, pH는 크기 배제 크로마토그래피에 의한 중량% 순도에 의해 측정되는 바와 같은 조성물 중의 단량체, 이량체, 및 응집체 퍼센트를 조절하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에, pH를 낮추는 것은 용액 중 단량체 + 이량체의 중량%를 증가시킨다. 일부 경우에, pH를 낮추는 것은 용액 중 단량체의 중량%를 증가시킨다. 일부 경우에, pH의 증가는 용액 중 % 단량체를 낮춘다.
일부 경우에, 응집체의 중량%는 3.0% wt/wt 이하(예를 들어, 2.7, 2.5, 2.3, 2.0, 1.7, 1.5, 1.3, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1% wt/wt 이하)이다.
일부 경우에, 단량체 + 이량체의 중량%는 97.0% wt/wt 이상(예를 들어, 98% wt/wt 또는 99% wt/wt 이상)이다. 일부 경우에, 단량체의 중량%는 80% wt/wt, 83% wt/wt, 85% wt/wt 또는 87% wt/wt 이상이다.
일부 경우에, pH는 4.0 내지 7.0이다. 일부 경우에, pH는 약 4.0 내지 약 7.0, 예를 들어 4.0 내지 6.0, 4.0 내지 5.0, 5.0 내지 7.0, 5.0 내지 6.0, 또는 6.0 내지 7.0이다.
일부 경우에, pH는 5.5 이하(예를 들어, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 또는 4.0 이하)이다. 일부 경우에, pH는 5.2 내지 5.5, 예를 들어 5.2 내지 5.4, 5.2 내지 5.3, 5.3 내지 5.5, 5.3 내지 5.4, 또는 5.4 내지 5.5이다. 일부 경우에, pH는 약 5.2 내지 약 5.5, 예를 들어 약 5.2 내지 약 5.4, 약 5.2 내지 약 5.3, 약 5.3 내지 약 5.5, 약 5.3 내지 약 5.4, 또는 약 5.4 내지 약 5.5이다. 일부 경우에, pH는 약 5.3이다. 일부 경우에, pH는 약 5.4이다.
일부 경우에, pH는 사전 충전에 측정된다. 일부 경우에, pH는 여과 후 측정된다. 일부 경우에, pH는 여과 후 1주 이하 또는 약 1주 이하에 측정된다.
일부 경우에, pH는 40℃ 이하, 예를 들어 35℃, 30℃, 25℃, 20℃, 15℃, 10℃, 5℃ 이하에서 여과 및 저장 후 측정된다. 일부 경우에, pH는 약 40℃ 이하, 예를 들어 약 35℃, 약 30℃, 약 25℃, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃ 이하에서 여과 및 저장 후 측정된다. 일부 경우에, pH는 -70℃에서 또는 약 -70℃에서 여과 및 저장 후 측정된다.
일부 경우에, pH는 -70℃ 내지 40℃, 예를 들어 -70 내지 40, -70 내지 35, -70 내지 30, -70 내지 25, -70 내지 20, -70 내지 15, -70 내지 10, -70 내지 5, -70 내지 0, 0 내지 40, 0 내지 35, 0 내지 30, 0 내지 25, 0 내지 20, 0 내지 15, 0 내지 10, 0 내지 5, 5 내지 35, 5 내지 30, 5 내지 25, 5 내지 20, 5 내지 15, 5 내지 10, 10 내지 40, 10 내지 35, 10 내지 30, 10 내지 25, 10 내지 20, 10 내지 15, 15 내지 40, 15 내지 35, 15 내지 30, 15 내지 25, 15 내지 20, 20 내지 40, 20 내지 35, 20 내지 30, 20 내지 25, 25 내지 40, 25 내지 35, 25 내지 30, 30 내지 40, 30 내지 35, 또는 35 내지 40℃에서 여과 및 저장 후 측정된다. 일부 경우에, pH는 약 -70℃ 내지 약 40℃, 예를 들어 약 -70 내지 약 40, 약 -70 내지 약 35, 약 -70 내지 약 30, 약 -70 내지 약 25, 약 -70 내지 약 20, 약 -70 내지 약 15, 약 -70 내지 약 10, 약 -70 내지 약 5, 약 -70 내지 약 0, 약 0 내지 약 40, 약 0 내지 약 35, 약 0 내지 약 30, 약 0 내지 약 25, 약 0 내지 약 20, 약 0 내지 약 15, 약 0 내지 약 10, 약 0 내지 약 5, 약 5 내지 약 35, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 35, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 25, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 40, 약 15 내지 약 35, 약 15 내지 약 30, 약 15 내지 약 25, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 35, 약 20 내지 약 30, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 40, 약 25 내지 약 35, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 40, 약 30 내지 약 35, 또는 약 35 내지 약 40℃에서 여과 및 저장 후 측정된다.
일부 경우에, 약제학적 조성물의 pH는 단량체의 중량%가 변경되도록 조절된다. 일부 경우에, 약제학적 조성물의 pH는 단량체의 중량%가 증가하도록 낮아진다.
일부 경우에, 약제학적 조성물의 pH는 이량체의 중량%가 증가하도록 증가된다.
일부 경우에, pH는 단량체 중량%가 85% wt/wt 이상(예를 들어, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% wt/wt 이상)이 되도록 하는 것이다.
일부 경우에, 조성물은 고농도 hsIgG 조성물이다. 일부 경우에, 조성물 중의 hsIgG의 농도는 100 mg/mL 내지 275 mg/mL, 예를 들어 100 내지 250, 100 내지 200, 100 내지 175, 100 내지 125, 125 내지 275, 125 내지 250, 125 내지 200, 125 내지 175, 175 내지 275, 175 내지 250, 175 내지 200, 200 내지 275, 200 내지 250, 또는 250 내지 275 mg/mL이다. 일부 경우에, 조성물 중의 hsIgG의 농도는 약 100 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 예를 들어 약 100 내지 약 250, 약 100 내지 약 200, 약 100 내지 약 175, 약 100 내지 약 125, 약 125 내지 약 275, 약 125 내지 약 250, 약 125 내지 약 200, 약 125 내지 약 175, 약 175 내지 약 275, 약 175 내지 약 250, 약 175 내지 약 200, 약 200 내지 약 275, 약 200 내지 약 250, 또는 약 250 내지 약 275 mg/mL이다. 일부 경우에, 농도 중의 hsIgG의 농도는 100, 125, 175, 200, 250 또는 275 mg/mL이거나 대략 그러하다.
일부 경우에, 조성물은 하나 이상의 완충제를 포함한다. 일부 경우에, 완충제는 아세트산나트륨, 히스티딘, 인산나트륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 조성물은 장성 변형제(tonicity modifier)를 포함한다. 일부 경우에, 장성 변형제는 글리신, 소르비톨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 경우에, 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 경우에, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20이다.
일부 경우에, 조성물은 완충제 및 장성 변형제 둘 모두를 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 완충제, 장성 변형제 및 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 포함한다.
일부 경우에, 조성물은 아세트산나트륨 완충제 및 소르비톨 장성 변형제를 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 아세트산나트륨 완충제, 소르비톨 장성 변형제, 및 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 포함한다.
일부 경우에, 완충제는 5 내지 20 mM, 예를 들어 5 내지 15, 5 내지 10, 10 내지 20, 10 내지 15, 또는 15 내지 20 mM로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 완충제는 약 5 내지 약 20 mM, 예를 들어 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 15, 또는 약 15 내지 약 20 mM로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 완충제는 10 mM 또는 약 10 mM로 조성물에 존재한다.
일부 경우에, 폴리소르베이트 20은 0.01% 내지 0.03%, 예를 들어 0.01% 내지 0.02%, 0.02% 내지 0.03%로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 폴리소르베이트 20은 약 0.01% 내지 약 0.03%, 예를 들어 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.02% 내지 약 0.03%로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 폴리소르베이트 20은 0.02% 또는 약 0.02%로 조성물에 존재한다.
일부 경우에, 글리신은 200 내지 300 mM, 예를 들어 225 내지 300, 225 내지 275, 225 내지 250, 250 내지 300, 250 내지 275, 또는 275 내지 300 mM로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 글리신은 약 200 내지 약 300 mM, 예를 들어 약 225 내지 약 300, 약 225 내지 약 275, 약 225 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 250 내지 약 275, 또는 약 275 내지 약 300 mM로 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 글리신은 250 mM 또는 약 250 mM로 조성물에 존재한다.
일부 경우에, 소르비톨은 1% 내지 10% (w/v), 예를 들어, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 10, 8 내지 9, 또는 9 내지 10% (w/v)로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 소르비톨은 약 1% 내지 약 10% (w/v), 예를 들어, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 9 내지 약 10% (w/v)로 조성물에 존재한다. 일부 경우에, 소르비톨은 조성물에 5% 또는 약 5%로 존재한다.
면역글로불린 조성물의 저장
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 hsIgG 조성물은 투여 전에 다양한 조건 하에 저장된다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 hsIgG 조성물은 저장 동안 다이시알릴화를 유지한다.
따라서, 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 hsIgG 조성물 중에 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 경우에, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 경우에, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화된다.
일부 경우에, 면역글로불린의 5 내지 10%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 이량체이다.
일부 경우에, 면역글로불린의 적어도 85%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이다.
일부 경우에, 면역글로불린의 적어도 90%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체이다.
일부 경우에, 조성물은 5℃에서 적어도 7개월 동안, 25℃에서 적어도 1개월 동안, 2 내지 8℃에서 2년 동안 및/또는 15 내지 30℃에서 2주 동안 안정하다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 조성물은 밀봉된 미국 약전 타입 1 유리 바이알에 저장된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 hsIgG 조성물은 밀봉된 2R 타입 1 유리 주입 바이알에 저장된다.
일부 경우에, 본 명세서에 기재된 조성물은 사전 충전된 주사기에 제공된다.
약제학적 조성물 및 투여
과시알릴화된 IgG는 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 hsIgG를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 매질, 예컨대 멸균수 및 생리 식염수, 식물성 오일, 유화제, 현탁화제, 계면활성제, 안정제, 향미부여 부형제, 희석제, 비히클, 보존제, 결합제와 적합하게 배합한 후, 일반적으로 허용되는 약제학적 실무에서 필요로 하는 단위 용량 형태로 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 약제학적 제제 내에 포함되는 활성 성분의 양은 지정된 범위 내의 적합한 용량이 제공되도록 하는 양이다.
hsIgG는 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다. hsIgG는 또한 피하 투여를 위해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 비히클로서 주사용 증류수를 사용하여 통상적인 약제학적 실무에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들어, 글루코오스 및 다른 보충물, 예컨대 D-소르비톨, D-만노오스, D-만니톨, 및 염화나트륨을 함유하는 등장성 용액 또는 생리 식염수가, 선택적으로 적합한 가용화제, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올 및 폴리알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 Polysorbate 80™, HCO-50 등과 조합하여, 주사용 수용액으로서 사용될 수 있다.
유성 액체의 비제한적인 예에는 참깨유 및 대두유가 포함되며, 이것은 가용화제로서의 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 조합될 수 있다. 포함될 수 있는 다른 품목은 완충제, 예컨대 인산염 완충제, 또는 아세트산나트륨 완충제, 진정제(soothing agent), 예컨대 프로카인 하이드로클로라이드, 안정제, 예컨대 벤질 알코올 또는 페놀, 및 산화방지제이다. 제형화된 주입은 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같이 적합한 용기에 포장될 수 있다.
적합한 투여 수단은 환자의 연령 및 상태에 기초하여 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 hsIgG의 적합한 용량은 상업적으로 입수가능한 IVIg 제제의 적합하거나 승인된 용량과 대략 동일하거나 또는 미만(예를 들어, 20%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 더 적음)일 수 있다. 투여 용량 및 투여 방법은 환자의 체중, 연령, 상태 등에 따라 달라지며, 당업자에 의해 필요에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 용량은 장애에 대한 FDA(또는 다른 국가 또는 국제 규제 기관)-승인된 IVIG 용량 또는 유효 IVIG 용량의 1% 내지 10%이다. 일부 실시 형태에서, IVIG의 FDA(또는 다른 국가 또는 국제 규제 기관)-승인된 용량 또는 유효 용량은 200 mg/㎏, 400 mg/㎏, 500 mg/㎏, 600 mg/㎏, 1000 mg/㎏, 또는 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 약 4, 5, 6, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 975, 또는 1000 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 매일, 매주, 주 2회, 격주, 매월, 월 2회, 격월, 매 3일마다, 매 4일마다, 매 5일마다, 매 6일마다, 매 7일마다, 매 14일마다 1회, 매 21일마다 1회, 매 28일마다 1회, 28일 주기에서 연속 2일 동안 일일 1회, 또는 FAD-승인된 IVIG 용량과 동일한 투여 빈도로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 다회 용량으로 투여된다. 투여 용량 및 투여 방법은 환자의 체중, 연령, 상태 등에 따라 달라지며, 당업자에 의해 필요에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
Washburn 등에 기재된 바와 같이, ST6Gal1에 시알릴화의 분석은 CMP-NANA 당 뉴클레오티드로부터 Fc 글리칸으로의 시알산의 전달을 촉매할 수 있을 뿐만 아니라, 시알릴화 생성물로부터의 시알산의 제거를 촉진시킬 수 있음을 밝혀주었다. 반응들은 도 3에 개략적으로 나타나 있다.
Washburn 등이 보고한 바와 같이, 특정 반응 조건 하에서, 바이안테너리 글리칸의 α1,3 분지의 시알릴화는 (A1F-1,3을 형성하기 위해) 신속하고 본질적으로 30분까지 완료되었던 반면, 이중 시알릴화된 종(A2F)은 약 10배 느린 속도로 형성되었고 24시간까지 축적을 중단하였다. 24시간 후, α1,6 분지(A1F-1,6) 상의 시알릴산을 갖는 모노시알릴화된 종이 형성되기 시작하여 계속 꾸준히 축적되어 64시간까지 글리코실화 종의 약 35%에 도달하였다. 동시에, A2F는 20시간의 71%에서 64시간의 44%까지 일정한 감소를 나타냈으며, 이는 다이시알릴화된 A2F의 보다 노출된 α1,3 분지 상의 시알산 잔기의 제거로부터 A1F-1,6 당형이 생성되었음을 시사한다. 추가의 인큐베이션은 A1F-1,6 당형에서의 1,6-시알산의 절단으로 이어졌으며, 이는 비-시알릴화되었지만 완전 갈락토실화되고 푸코실화된 종 G2F의 생성을 가져왔다. 반응의 시작 시점에서 미량으로 존재하던 G2F는 40시간째에 측정가능한 양으로 나타났으며, 계속 증가하여, A2F 및 A1F-1,6의 수준이 하강함에 따라 64시간까지는 15%에 도달하였다.
Washburn 등은 이들 관찰이 A1F-1,3, A1F-1,6, 및 G2F 당형은 최소화하면서 A2F 종의 수율을 최대화하도록 파라미터를 최적화하는 데 중요하였음을 추가로 보고하였다.
G2F
Figure pct00001
A1F-1,3
Figure pct00002
A2F
Figure pct00003
A1F-1,6
Figure pct00004
G2F 당형 분포의 과도 상태에 영향을 주는 파라미터들의 매트릭스를 평가함으로써, 그들은 반응(A2F
Figure pct00005
A1F-1,6
Figure pct00006
G2F)의 탈시알릴화 성분이 반응의 CMP-NANA의 자발적 분해에 의해 촉진되었다는 것을 알아내었다. 문헌[Wasburn et al.]은 시알릴화 반응에서의 CMP-NANA의 보충이 A2F 수율을 최대화하는 것을 돕는다고 결론내렸으며, 신선한 CMP-NANA의 주기적인 투여가 실질적인 A1F-1,6 또는 G2F 종의 형성 없이 24시간 후에 A2F 글리칸 수준을 최대화하였음을 알아내었다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가 설명되며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 상이한 완충제 중에 제형화된 과시알릴화된 IgG
분지형 Fc 영역 글리칸의 60% 초과가 다이시알릴화된 과시알릴화된 IgG를 국제 특허 공개 WO2014/179601호에 대체적으로 기재된 바와 같이 제조하였다.
간략하게는, IVIg는 β1,4 갈락토실트랜스퍼라제1(B4-GalT) 및 α2,6-시알릴트랜스퍼라제(ST6-Gal1) 효소를 사용하는 1-포트(one-pot) 순차 효소 반응에 노출된다. 갈락토실트랜스퍼라제 효소는 IVIg에서 기존의 아스파라긴-연결된 글리칸에 갈락토오스 잔기를 선택적으로 부가한다. 생성된 갈락토실화된 글리칸은 IVIg에 부착된 아스파라긴-연결된 글리칸 구조를 캡핑하기 위해 시알산 잔기를 선택적으로 부가하는 시알산 트랜스퍼라제 효소에 대한 기질로서의 역할을 한다. 따라서, 전체 시알릴화 반응은 2개의 당 뉴클레오티드(UDPGal 및 CMP-NANA)를 이용하였다. 후자는 모노시알릴화된 생성물에 비해 다이시알릴화된 생성물을 증가시키기 위해 주기적으로 보충되었다. 반응은 공동 인자 망간 클로라이드를 포함한다.
출발 IVIg 및 반응 생성물에 대한 상응하는 IgG-Fc 글리칸 프로파일의 대표적인 예가 도 2의 우측 패널에 나타나 있다. IgG 하위부류에 따른 글리칸 데이터가 나타나 있다. IgG3 및 IgG4 하위부류로부터의 글리칸은 개별적으로 정량화될 수 없다. 도시된 바와 같이, IVIg에 대해 모든 비시알릴화된(nonsialylated) 글리칸의 합은 80% 초과이고, 모든 시알릴화된 글리칸의 합은 20% 미만이다. 반응 생성물에 대해, 모든 비시알릴화된 글리칸의 합은 20% 미만이고, 모든 시알릴화된 글리칸의 합은 80% 초과이다. 글리코프로파일에 열거된 상이한 글리칸에 대한 명명법은 N 연결된 글리칸에 대한 옥스포드 표기법을 사용한다. 도 2는 IVIg를 hsIgG로 변환시키기 위한 효소적 시알릴화 반응(좌측); 출발 IVIg 및 hsIgG에 대한 IgG Fc 글리칸 프로파일의 개략도이다. 상이한 IgG 하위부류에 대한 글리칸 프로파일은 글리코펩티드 질량 분광 분석을 통해 유도된다. 상이한 IgG 하위부류에 대한 글리코펩티드를 정량화하기 위해 사용된 펩티드 서열은 다음과 같다: IgG1 = EEQYNSTYR (서열 번호 1), IgG2/3 EEQFNSTFR (서열 번호 2), IgG3/4 EEQYNSTFR (서열 번호 3) 및 EEQFNSTYR (서열 번호 4) (우측).
구매가능한 IVIg를 포함하는, 과시알릴화되지 않은 IVIg는 글리신 중에서 대체적으로 안정하며, 교반될 때 예를 들어, 운송 중에 육안으로 보이지 않는 입자를 대체적으로 형성하지 않는다.
실시예 2: 다양한 hsIgG 제형
고농도에서 M254(과시알릴화된 면역글로불린)의 최대 안정성을 제공하는 최상의 적합한 조건을 결정하기 위해 다양한 액체 제형을 사정하기 위해 안정성 검정을 수행하였다. 제형 차이는 완충제, pH 및 장성 변형제를 포함하는 반면, 농도 및 계면활성제 백분율은 모든 샘플 전체에 걸쳐 일관되게 유지되었다. 이어서, 약제학적 가공, 저장 및 운송과 관련된 다양한 스트레스가 유도되었다.
낮은 pH에서 아세트산나트륨 완충제로 구성된 제형은 다양한 온도에서 시간이 지남에 따라 일관되게 안정하였다. 특히, 아세트산나트륨 완충제 및 소르비톨 장성 변형제 조합은 아세트산나트륨 완충제 및 글리신 조합에 비해 증가된 안정성을 나타냈다. 히스티딘 완충제 및 인산나트륨 완충제는 pH가 더 높고 안정하지 않았으며, 아세트산나트륨 완충제와 비교하여 변동성을 나타내었다.
100 mg/mL에서 pH 4.2 내지 7.5의 범위의 14개의 상이한 제형(F1 내지 F14)을 도 1에 도시된 바와 같이 본 명세서에 기재된 연구를 위해 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00007
실시예 3: 상이한 완충제를 갖는 hsIgG의 안정화된 글리신 제형
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고, 12주에 걸쳐 4개의 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에 노출시켰다. 스트레스 온도에 노출된 후, 모든 제형에 대해 그들의 상응하는 비스트레스 상태와 비교하여 필적하는 농도 및 pH가 관찰되었다. 결과가 표 2에 나타나 있다.
아세트산나트륨 완충제 제형(F1, F3)은 대조군(F13, F14)과 같이 가시적인 입자가 없었다. 다른 모든 완충제 제형(F5, F7, F9 및 F11)은 모든 온도에서 pH가 증가함에 따라 유백색이 증가하는 것으로 나타났다. 40℃에서의 모든 제형은 pH가 증가함에 따라 황색 착색을 나타냈지만, 가시적인 입자는 없었다.
[표 2]
Figure pct00008
실시예 4: 다양한 온도에서 상이한 완충제를 갖는 hsIgG의 안정화된 글리신 제형
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에서 저장하였다. 스트레스 온도에서의 저장 후, 제형을 SE-HPLC에 의해 순도에 대해 시험하였다. 결과가 표 3 내지 표 5에 나타나 있다.
아세트산나트륨 완충제 제형은 대조군을 포함하는 모든 다른 제형들보다 적은 응집체 형성을 나타냈다. F3은 모든 스트레스 온도 범위에서 가장 적은 양의 응집체 형성을 나타내었다. F1은 응집체 형성이 증가하는 40℃를 제외하고는 모든 스트레스 온도에서 대조군과 유사한 미미한 응집체 형성을 가졌다.
제로(0) 시간에서, pH 6 이상을 갖는 제형은 더 낮은 pH에서의 제형과 비교하여 더 낮은 단량체 피크 백분율을 나타내었다. pH 5 이하에서의 제형은 이전의 연구와 일치하게 다른 제형에 비해 가장 높은 단량체 백분율을 나타냈다.
모든 제형은 0 시간에서와 비교하여 이량체 피크 백분율의 증가를 나타냈다. 이전의 연구에서 볼 수 있는 바와 같이, 이량체 형성의 큰 증가는 pH의 증가와 관련이 있었다. 아세테이트 완충제는, 대조군을 포함하여 모든 다른 제형보다 양호한 온도 스트레스에서, 더 작은 이량체 전환을 가지면서 단량체 및 이량체 백분율을 보존하였다.
[표 3]
Figure pct00009
[표 4]
Figure pct00010
[표 5]
Figure pct00011
실시예 5: 상이한 완충제를 갖는 hsIgG의 글리신 제형에서의 N-글리칸의 안정성 및 %시알릴화 및 다이시알릴화
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에서 저장하였다. 스트레스 온도에서의 저장 후, 제형을 HILIC-HPLC에 의해 순도에 대해 시험하였다. 0 시간에서, 모든 제형은 필적하는 A2F 피크 백분율(68.4% 내지 68.8%)을 나타내었다. 결과가 표 6 내지 표 9에 나타나 있다.
-70℃ 및 5℃에서의 저장은 필적하는 A2F 피크 백분율(전자의 경우 70.0% 내지 70.9%, 후자의 경우 69.9% 내지 70.4%), 총 시알릴화(99.5% 내지 99.6%), 모노시알릴화 백분율(6.7% 내지 7.7%) 및 다이시알릴화 백분율(91.4% 내지 92.8%)을 초래하였다.
25℃에서, F1은 A2F의 감소를 나타내었다. pH 5.0 이상에서의 모든 다른 제형은 피크 A2F에서 약간의 증가를 나타냈다.
40℃에서, F1은 A2F에서 유의한 변화를 나타내었는데, 이는 pH가 낮기 때문일 가능성이 높으며, 반면 더 높은 pH 제형(>pH 6.5, F9, F11)은 N-글리칸 피크 백분율에서 가장 적은 양의 변화를 나타냈다.
F3, 아세트산나트륨 완충제는, 모든 스트레스 온도에 대하여 대조군과 유사한 A2F 피크, 총 시알릴화 백분율, 모노시알릴화 퍼센트, 및 다이시알릴화 퍼센트를 나타냈다. 또한, 아세트산나트륨 완충제는 모든 다른 제형에 비해 가장 많은 변동성을 나타냈다.
[표 6]
Figure pct00012
[표 7]
Figure pct00013
[표 8]
Figure pct00014
[표 9]
Figure pct00015
실시예 6: 다양한 스트레스 온도에서 다양한 완충제를 갖는 hsIgG의 안정화된 글리신 제형 내의 전하 변이체
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고, 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에서 저장하였다. 스트레스 온도에서의 저장 후, 이미지화된 모세관 등전점 포커싱(icIEF)에 의한 전하 변이체 및 등전점 피크의 변화에 대해 제형을 시험하여 상이한 스트레스 온도에서의 제형 안정성을 이해하였다. 0 시간에서, 모든 제형은 유사한 산성, 중성 및 염기성 조합된 피크 백분율뿐만 아니라, 7.4 근처의 주요 피크 등전점을 나타냈다. 모든 주요 피크 등전점은 온도 스트레스에 관계없이 약 7.4로 유지되었다. 결과가 표 10 내지 표 13에 나타나 있다.
제형은 -70℃, 5℃에서 유의한 경향이 관찰되지 않고 동형 백분율의 무시할만한 변화를 나타내었다.
25℃에서, 모든 제형(F14를 제외함)은 염기성 피크 백분율의 약간의 감소(-0.15 내지 3.41%)를 나타내었으며, 중성 및 산성 백분율에 걸쳐 상응하는 증가가 있었다.
40℃에서, F3, 아세트산나트륨 완충제 제형은, 0 시간으로부터 무시할만한 변화를 갖는 대조군 제형에 필적하는 산성, 중성 및 염기성 피크 백분율을 나타내었다. 모든 제형은 염기성 피크 백분율의 감소(F1을 제외함), 산성 피크 백분율의 증가(F1을 제외함), 및 중성 피크 백분율의 증가(F11을 제외함)를 나타내었다. F11, 인산나트륨 완충제는 0 시간으로부터 피크 백분율의 더 큰 시프트를 나타내었다.
[표 10]
Figure pct00016
[표 11]
Figure pct00017
[표 12]
Figure pct00018
[표 13]
Figure pct00019
실시예 7: hsIgG의 안정화된 소르비톨 제형
여과 후 샘플 제형을 유리 4
이알로 옮기고, 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에 노출시켰다. 스트레스 온도에 노출된 후, 모든 제형에 대해 그들의 상응하는 비스트레스 상태와 비교하여 필적하는 농도 및 pH가 관찰되었다. 결과가 표 14에 나타나 있다.
아세트산나트륨 완충제 제형(F2, F4)은 대조군(F13, F14)과 같이 가시적인 입자가 없었다. 다른 모든 완충제 제형(F6, F8, F10 및 F12)은 모든 온도에서 pH가 증가함에 따라 유백색이 증가하는 것으로 나타났다. 40℃에서의 모든 제형은 pH가 증가함에 따라 황색 착색을 나타냈지만, 가시적인 입자는 없었다.
[표 14]
Figure pct00020
실시예 8: 다양한 온도에서 다양한 완충제를 갖는 hsIgG의 안정화된 소르비톨 제형
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고, 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에서 저장하였다. 스트레스 온도에서의 저장 후, 제형을 SE-HPLC에 의해 순도에 대해 시험하였다. 결과가 표 15 내지 표 17에 나타나 있다.
아세트산나트륨 완충제 제형은 대조군을 포함하는 모든 다른 제형들보다 적은 응집체 형성을 나타냈다. 모든 소르비톨 제형은 250 mM 글리신을 사용한 이전 연구와 비교하여 응집체 형성의 감소를 나타냈으며, 5% 소르비톨을 갖는 아세트산나트륨 완충제는 가장 적은 양의 응집체 형성을 나타낸다.
12주 후, 소르비톨을 갖는 더 낮은 pH의 제형은 가장 적은 양의 응집 및 이량체화를 나타낸다(F2, F4).
-70℃, 5℃, 25℃에서, pH 6 이상에서의 제형은 0 시간 결과와 비교하여 응집체 백분율의 약간의 증가를 나타내기 시작하였다. 40℃에서 F2를 제외한 모든 제형은, 0 시간에 비해 이량체 백분율의 증가를 나타내었다.
12주 후 F2 및 F4는 이량체 백분율의 가장 적은 변화를 나타내는 반면, 대조군 제형은 3.1% 내지 3.2%의 증가를 나타냈다. 또한 F2 및 F4는 낮은 응집 백분율(+1.2% 내지 1.7%)을 나타내는 반면, 대조군은 더 많은 응집(3.9% 내지 4.2%)을 나타냈다. 각각의 pH에서, 소르비톨을 갖는 제형은 글리신을 갖는 제형보다 적은 응집을 나타냈다. 전반적으로, 소르비톨을 갖는 더 낮은 pH의 제형(F2 및 F4)은 0 시간에 비해 단량체 백분율의 가장 적은 변화(-1.3% 및 -1.8%)를 나타내는 반면, 모든 다른 제형은 3.0% 초과의 단량체의 감소를 나타낸다.
[표 15]
Figure pct00021
[표 16]
Figure pct00022
[표 17]
Figure pct00023
실시예 9: 다양한 완충제를 갖는 hsIgG의 소르비톨 제형에서의 N-글리칸의 안정성 및 %시알릴화 및 다이시알릴화
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고, 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에서 저장하였다. 스트레스 온도에서의 저장 후, 제형을 HILIC-HPLC에 의해 순도에 대해 시험하였다. 0 시간에서, 모든 제형은 필적하는 A2F 피크 백분율(68.4% 내지 68.8%)을 나타내었다. 결과가 표 18 내지 표 21에 나타나 있다.
-70℃ 및 5℃에서의 저장은 필적하는 A2F 피크 백분율(전자의 경우 70% 내지 70.9%, 후자의 경우 69.9% 내지 70.4%), 총 시알릴화(99.5% 내지 99.7%), 모노시알릴화 백분율(6.8% 내지 8.1%), 및 다이시알릴화 백분율(91.5% 내지 92.9%)을 초래하였다.
25℃에서, F2는 A2F의 감소를 나타내었으며; 그러나, 글리신 대응 제형에서와 같이 유의적이지는 않았다. pH 5.0 이상에서의 모든 다른 제형은 피크 A2F에서 약간의 증가를 보였다.
40℃에서, F2는 유사한 pH에서 그의 글리신 대응물에서 볼 수 있는 바와 같은 유의적인 A2F의 변화, 퍼센트 총 시알릴화, 퍼센트 모노시알릴화 및 퍼센트 다이시알릴화 피크를 나타내지 않았다. F4, 아세트산나트륨 제형은 A2F 피크 및 퍼센트 총 시알릴화의 매우 미미한 감소; 퍼센트 모노시알릴화의 증가, 및 퍼센트 다이시알릴화의 필적하는 감소를 가지며 대조군에 필적하였다.
더 높은 pH에서의 제형은 시알릴화의 가장 적은 양의 변화를 나타내는 반면, 가장 낮은 pH에서의 제형은 가장 많은 변화를 나타낸다.
[표 18]
Figure pct00024
[표 19]
Figure pct00025
[표 20]
Figure pct00026
[표 21]
Figure pct00027
실시예 10: 다양한 스트레스 온도에서 다양한 완충제를 갖는 hsIgG의 안정화된 소르비톨 제형 내의 전하 변이체
여과 후 샘플 제형을 유리 바이알로 옮기고 12주에 걸쳐 스트레스 온도(-70℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃)에서 저장하였다. 스트레스 온도에서의 저장 후, 이미지화된 모세관 등전점 포커싱(icIEF)에 의한 전하 변이체 및 등전점 피크의 변화에 대해 제형을 시험하여 상이한 스트레스 온도에서의 제형 안정성을 이해하였다.
0 시간에서, 모든 제형은 유사한 산성, 중성 및 염기성 조합된 피크 백분율뿐만 아니라, 7.4 근처의 주요 피크 등전점을 나타냈다. 모든 주요 피크 등전점은 온도 스트레스에 관계없이 약 7.4로 유지되었다. 결과가 표 22 내지 표 25에 나타나 있다.
제형은 -70℃ 및 5℃에서 유의한 경향이 관찰되지 않고 동형 백분율의 무시할만한 변화를 나타내었다.
25℃에서, F2 및 F4 제형은, 0 시간으로부터 무시할만한 변화(<1%)를 갖는 대조군 제형에 필적하는 산성, 중성 및 염기성 피크 백분율을 나타내었다. 25℃에서, 모든 제형(F14를 제외함)은 염기성 피크 백분율의 약간의 감소를 나타내었으며, 중성 및 산성 백분율에 걸쳐 상응하는 증가가 있었다. 염기성 피크 백분율의 감소는 이의 글리신 대응물보다 더 낮았다.
40℃에서, 제형 F2 및 F4는 피크 백분율의 가장 적은 양의 변화를 나타내었고, 대조군 제형에 필적하였다. 모든 제형은 염기성 피크 백분율의 감소를 나타내었다. 모든 소르비톨 제형은 글리신 대응물과 달리 산성 피크 백분율 및 중성 피크 백분율의 증가를 나타낸다. 더 높은 pH에서의 제형은 0 시간에 비해 가장 유의한 변화를 나타내고, 소르비톨 제형은 그의 글리신 대응물보다 적은 변화를 나타낸다.
[표 22]
Figure pct00028
[표 23]
Figure pct00029
[표 24]
Figure pct00030
[표 25]
Figure pct00031
실시예 11: 고농도 제형
pH 5.3에서 10 mM 아세트산나트륨, 5% (w/v) 소르비톨 및 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20을 함유하는 M254 hsIgG의 6개의 제형을 다양한 농도의 IgG(100 mg/mL, 125 mg/mL, 175 mg/mL, 200 mg/mL, 250 mg/mL, 및 275 mg/mL)로 제조하였다. 또한, 대조군을 pH 5.2에서 100 mg/mL IgG, 250 mM 글리신, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20을 사용하여 제조하였다.
제형을 5℃, 25℃ 및 40℃에서 저장하였다. 시각적 외관, pH, 농도(A280), 탁도(A650), 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 UNCLE(Unchained Labs)를 사전 충전 및 1주에 대해 특성화하였다. UNCLE을 사용하여 응집 곡선을 평가하고 20℃ 내지 90℃의 열 램프에 걸쳐 473 nm에서의 산란 광 강도를 사용하여 응집의 온도를 평가하였다. 삼투압을 사전 충전 샘플에서 시험하였다. 점도는 0 시간(여과 후) 및 1주에 시험하였다. 상이한 온도에서 1주 동안 저장 후 시각적 외관(상이한 저장 조건에서의 모든 제형은 투명하고 무색이고 가시적인 입자가 없음), pH(표 26), 또는 탁도(도 27)에 변화가 없었다. 농도는 모든 제형에 대해 1주 시점에서 감소하였다(표 28). hsIgG 농도가 증가함에 따라 삼투압이 증가했고(표 29), hsIgG 농도가 증가함에 따라 점도가 증가하였다(표 29; 표 30). 농도가 증가함에 따라 유의한 가용성 응집체는 관찰되지 않았다. 모든 저장 온도에 걸쳐, 100 mg/mL 및 125 mg/mL hsIgG 샘플은 175 mg/mL 이상에서의 샘플과 비교하여 약간 더 높은 단량체 백분율을 유지하였다(표 31). UNCLE 데이터는 농도 증가가 생성물의 안정성을 단지 약간만 감소시키며, 더 낮은 Tagg를 가짐을 나타내었다(도 3).
[표 26]
Figure pct00032
[표 27]
Figure pct00033
[표 28]
Figure pct00034
[표 29]
Figure pct00035
[표 30]
Figure pct00036
[표 31]
Figure pct00037
기타 실시 형태
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 전술한 설명은 예시하고자 하는 것이고, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 태양, 이점, 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. <120> SIALYLATED GLYCOPROTEINS <130> 14131-0233WO1 <150> US 63/068098 <151> 2020-08-20 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> To quantify glycopeptides for IgG1 <400> 1 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> To quantify glycopeptides for IgG2/3 <400> 2 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> To quantify glycopeptides for IgG3/4 <400> 3 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> To quantify glycopeptides for IgG3/4 <400> 4 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 1 5

Claims (136)

  1. 약 10 mM 아세트산나트륨 중의 면역글로불린, 약 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20, 및 약 250 mM 글리신 또는 약 5% (w/v) 소르비톨 중 적어도 하나를 포함하는 액체 약제학적 조성물로서, 여기서 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고, 조성물의 pH는 4 내지 7인, 액체 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 250 mM 글리신을 포함하는 액체 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 5% (w/v) 소르비톨을 포함하는 액체 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 275 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 250 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 100 내지 275 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 70 내지 130 mg/mL, 90 내지 110 mg/mL, 또는 80 내지 120 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 90%는 IgG 면역글로불린인, 액체 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 95%는 IgG 면역글로불린인, 액체 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, IgG 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, IgG 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, IgG 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3인, 액체 약제학적 조성물.
  27. 제1항에 있어서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3인, 액체 약제학적 조성물.
  28. 제6항에 있어서, pH는 5.2 내지 5.5 또는 5.3 내지 5.4인, 액체 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0인, 액체 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 1000개 미만의 입자를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 500개 미만의 입자를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 200개 미만의 입자를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 85%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 90%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 5℃에서 적어도 7개월 동안, 25℃에서 적어도 1개월 동안, 2 내지 8℃에서 2년 동안 및/또는 15 내지 30℃에서 2주 동안 안정한, 액체 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 저장은 밀봉된 US 약전 타입 1 유리 바이알 내에서 수행되는, 액체 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 저장은 밀봉된 2R 타입 1 유리 주사 바이알 내에서 수행되는, 액체 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 액체 약제학적 조성물을 포함하는 사전 충전된 주사기.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 약제학적 조성물은 동결되는, 액체 약제학적 조성물.
  44. 약 10 mM 아세트산나트륨 중의 면역글로불린, 약 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 20, 및 약 250 mM 글리신 또는 약 5% (w/v) 소르비톨 중 적어도 하나를 포함하는 액체 약제학적 조성물로서, 여기서 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 50%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되고, 조성물의 pH는 4 내지 7인, 액체 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 250 mM 글리신을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 5% (w/v) 소르비톨을 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
  47. 제44항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 275 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  48. 제44항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 50 내지 250 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  49. 제46항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 100 내지 275 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  50. 제46항에 있어서, 면역글로불린의 농도는 70 내지 130 mg/mL, 90 내지 110 mg/mL, 또는 80 내지 120 mg/mL인, 액체 약제학적 조성물.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  54. 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 90%는 IgG 면역글로불린인, 액체 약제학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 95%는 IgG 면역글로불린인, 액체 약제학적 조성물.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  57. 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  58. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  61. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 5 내지 20%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서, IgG 면역글로불린의 5 내지 10%는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  63. 제44항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 적어도 80%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  64. 제63항에 있어서, IgG 면역글로불린의 적어도 85%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, IgG 면역글로불린의 적어도 90%는 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  66. 제44항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  67. 제44항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  68. 제44항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  69. 제44항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3인, 액체 약제학적 조성물.
  70. 제44항에 있어서, pH는 4.0 내지 5.5, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 4.2 내지 4.7, 4.7 내지 5.3, 또는 5.1 내지 5.3인, 액체 약제학적 조성물.
  71. 제46항에 있어서, pH는 5.2 내지 5.5 또는 5.3 내지 5.4인, 액체 약제학적 조성물.
  72. 제44항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 약 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0인, 액체 약제학적 조성물.
  73. 제44항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 1000개 미만의 입자를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 500개 미만의 입자를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  75. 제73항에 있어서, 조성물은 2 내지 8℃에서 8시간 동안 1000 RPM으로 교반한 후 직경이 10 내지 100 마이크로미터인 200개 미만의 입자를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  76. 제44항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  77. 제44항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 영역 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  78. 제44항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 연결을 통해 다이시알릴화되는, 액체 약제학적 조성물.
  79. 제44항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 5 내지 10%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  80. 제44항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 85%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 면역글로불린의 적어도 90%는 -70℃, 4℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24주 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 저장 후 단량체 또는 이량체인, 액체 약제학적 조성물.
  82. 제44항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 5℃에서 적어도 7개월 동안, 25℃에서 적어도 1개월 동안, 2 내지 8℃에서 2년 동안 및/또는 15 내지 30℃에서 2주 동안 안정한, 액체 약제학적 조성물.
  83. 제44항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 저장은 밀봉된 US 약전 타입 1 유리 바이알 내에서 수행되는, 액체 약제학적 조성물.
  84. 제44항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 저장은 밀봉된 2R 타입 1 유리 주사 바이알 내에서 수행되는, 액체 약제학적 조성물.
  85. 제44항 내지 제82항 중 어느 한 항의 액체 약제학적 조성물을 포함하는 사전 충전된 주사기.
  86. 제44항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 약제학적 조성물은 동결되는, 액체 약제학적 조성물.
  87. 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제41항, 제43항 내지 제84항 및 제86항 중 어느 한 항의 액체 약제학적 조성물을 장애를 치료하기 위한 IVIG의 유효 용량의 1% 내지 10%인 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, hsIgG 제제는 5 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  89. 제87항에 있어서, 장애는 염증성 장애인, 방법.
  90. 제87항에 있어서, 대상체는 항체 결핍을 앓고 있는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 대상체는 원발성 항체 결핍을 앓고 있는, 방법.
  92. 제87항에 있어서, 장애는 자가항체의 존재와 연관되어 있는, 방법.
  93. 제87항에 있어서, hsIVIG의 용량은 IVIG의 유효 용량만큼 효과적인, 방법.
  94. 제87항 또는 제93항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG의 유효 용량과 동일한 빈도로 투여되는, 방법.
  95. 제87항에 있어서, 장애는 신경학적 장애인, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 신경학적 장애는 피부근염, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 중증 근무력증 및 강직 인간 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  97. 제87항에 있어서, 장애는 면역 혈구감소증, 파보바이러스 B19 연관 적혈구 무형성증, 골수종 및 만성 림프성 백혈병 및 골수 이식 후에 속발되는 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  98. 제87항에 있어서, 장애는 혈관염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 점막 유사천포창 및 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피부과학에서 그것은 가와사키 증후군, 피부근염, 독성 표피 괴사용해 및 수포성 질병을 치료하는 데 가장 일반적으로 사용되는, 방법.
  99. 제87항에 있어서, 장애는 IVIG에 의한 치료에 대해 FDA-승인되거나 IVIG가 장애의 치료에 시사되는, 방법.
  100. 제99항에 있어서, hsIgG 제제는 장애에 대해 FDA 승인된 IVIG 용량의 1% 내지 10%인, 방법.
  101. 제87항에 있어서, 장애는 근심염, 급성 운동 축삭 신경병증, 동통성지방증, 항-사구체 기저막 신염; 굿파스처증후군, 항인지질 증후군(APS, APLS), 항합성효소증후군; 근염, ILD, 실조성 신경병증(급성 및 만성), 자가면역 장병증(AIE), 자가면역 호중구감소증, 자가면역 망막병증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 두드러기, 포진성 피부염, 수포성 표피박리증, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA), 혼합결합조직병(MCTD), 신경근육긴장증, 시신경염, 부신생물성 소뇌 변성, 항-N-메틸-D-아스파르테이트(항-NMDA) 수용체 뇌염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소성 자반병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 피부근염, 임신성 유천포창, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, IgG4 관련 질환, 람베르트-이튼 근무력증 증후군, 루푸스 신염, 근염, 다발성 운동 신경병증, 중증 근무력증, 시신경척수염, 심상성 천포창, 다발근염, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  102. 제87항에 있어서, 장애는 급성 파종 뇌척수염(ADEM), 자가면역 혈관부종(후천성 혈관부종 II형), 자가면역 간염(I형 및 II형), 자가면역 뇌하수체염; 림프구성 뇌하수체염, 자가면역 내이 질환(AIED), 에반스 증후군, 그레이브스 안병증, 하시모토 뇌병증, IgA 혈관염(IgAV), 잠복성 자가면역 간염, 선형 IgA 질환(LAD), 루푸스 혈관염, 막성 사구체신염, 현미경 다발혈관염(MPA), 무렌 궤양, 국소피부경화증, 안간대경련-근간대경련 증후군, 오르드 갑상선염, 재발성 류마티즘, 신경아세포종을 동반한 방종양성 안간대경련-근간대경련-운동실조, 연쇄구균과 관련된 소아 자가면역 신경정신병 장애(PANDAS), 심낭절개후 증후군, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 라스무센 뇌염, 류마티스 혈관염, 슈니츨러 증후군, 시덴함 무도병, 미분화 결합 조직 질환(UCTD), 밀러 피셔 증후군, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  103. CIDP를 갖는 대상체에서 CIDP를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량은 200 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여되는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1%의 용량으로 투여되는, 방법.
  107. 제103항에 있어서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  108. ITP를 갖는 대상체에서 ITP를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여되는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
  112. 제108항에 있어서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  113. wAIHA를 갖는 대상체에서 wAIHA를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  114. 제113항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 mg/㎏인, 방법.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
  116. 제115항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
  117. 제113항에 있어서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  118. 길랑-바레 증후군을 갖는 대상체에서 길랑-바레 증후군을 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  119. 제118항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
  120. 제118항 또는 제119항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
  122. 제118항에 있어서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  123. PID(원발성 체액성 면역결핍 질병)를 갖는 대상체에서 PID를 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  124. 제123항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량은 200 내지 800 mg/㎏인, 방법.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
  126. 제125항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
  127. 제123항에 있어서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  128. 가와사키병을 갖는 대상체에서 가와사키병을 치료하는 방법으로서, hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 또는 10% 미만인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  129. 제128항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
  130. 제129항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
  131. 제130항에 있어서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
  132. 제128항에 있어서, hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  133. 제87항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 용량은 IVIG에 대한 유효 용량과 유사한 효능을 갖는, 방법.
  134. 제87항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, IVIG에 대한 유효 용량에 기인되는 적어도 하나의 부작용이 약제학적 조성물을 투여함으로써 경감되는, 방법.
  135. 제87항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 피하 투여되는, 방법.
  136. 제1항 내지 제41항, 제43항 내지 제84항 및 제86항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 2 mL 이하 포함하는 피하 주사에 적합한 주사기.
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