CN108686205A - 英夫利西单抗冻干制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种英夫利西单抗冻干制剂。具体地，本发明涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为100‑200mg/ml。

Description

英夫利西单抗冻干制剂
技术领域
本发明涉及制药领域，具体地，本发明涉及一种含有英夫利西单抗的冻干制剂，其复溶后可以得到适合皮下给药的英夫利西单抗制剂。
背景技术
英夫利西单抗(infliximab,CAS#170277-31-3)是一种人鼠嵌合单抗，其通过特异性结合人体内的TNF-α，阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断了TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到控制并缓解症状的目的。英夫利西单抗可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等。
目前已上市的为冻干制剂，该注射制剂的配制中，使用水复溶以后体系中的英夫利西单抗的浓度为10mg/mL，该制剂通过静脉注射(i.v.)方式给药。而类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等都是慢性疾病，需要病人长期甚至终生给药。且静脉给药方式只能在医院的环境下进行，通常100-200ml产品需要花费一个小时甚至更长时间，非常不利于患者的使用，因此目前市场上对该制剂的依从性较低。
高浓度的英夫利西单抗制剂可以大大缩短给药时间。由于其使用的方便性，高浓度的英夫利西单抗制剂成为人们关注的焦点。但单抗浓度的提高会增大制剂溶液的粘度，难以实现制剂的制备和给药。
因此，适合于皮下给药的稳定的高浓度生物制剂具有较大的市场需求和前景。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，
在冻干之前，在所述制剂中，英夫利西单抗浓度为约10-80mg/ml，组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为约1-20mM，结构保护剂的浓度为约5-100mg/ml，表面活性剂的浓度为约0.001-1mg/ml；并且在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为约100-200mg/ml。
在一优选实施方案中，在冻干之前，所述制剂中英夫利西单抗的浓度可以为约25-60mg/ml，更优选约30-50mg/ml，最优选约40mg/ml。
在另一优选实施方案中，在冻干之前，所述制剂中的组氨酸的浓度可以为约3-10mM，优选约5mM。
在又一优选实施方案中，所述制剂中的结构保护剂选自碳水化合物、氨基酸及其组合，优选为蔗糖、海藻糖或其组合，更优选蔗糖。在冻干之前，结构保护剂的浓度可以为约5-75mg/ml，更优选为约5-50mg/ml，最优选约25mg/ml。
在还一优选实施方案中，所述制剂中的表面活性剂选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或它们的混合物，优选为聚山梨酯80。在冻干之前，表面活性剂浓度可以为约0.01-0.4mg/ml，更优选为约0.025-0.1mg/ml。
在一实施方案中，在冻干之前，所述制剂的pH值为约4.0-8.0，优选为约4.5-6.0，更优选为约5.0-5.4。
在一实施方案中，所述冻干制剂复溶后，具有至少一种以下性质：
粘度为约40cP以下，和
渗透压为约250-530mOsmol/kg。
在一实施方案中，在复溶之后，所述制剂中英夫利西单抗的浓度可以为约130-190mg/ml，更优选约140-170mg/ml、150-160mg/ml。
在又一方面，本发明还涉及所述冻干制剂在制备用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的药物中的用途。
在又一方面，本发明还涉及一种预防或治疗人类自身免疫相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本发明的冻干制剂。
在又一方面，本发明还涉及用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的本发明的冻干制剂。
在一实施方案中，所述疾病包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎、斑块状银屑病等。
具体实施方式
一般定义和术语
除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，组合物任选地包含抗氧化剂涵盖包含或者不包含抗氧化剂的情况。
除非另有说明，本文的百分比、份数等都按重量计。
术语“组氨酸缓冲液”或“组氨酸缓冲体系”表示组氨酸与任选存在的用于调节pH的酸如盐酸、醋酸、硫酸等组合得到的缓冲体系。在表征制剂中的组氨酸缓冲体系时，通常使用的是其中的组氨酸的浓度的总和，包括其游离和电离形式。组氨酸缓冲液的实例包括但不限于组氨酸/盐酸、组氨酸/醋酸、组氨酸/硫酸等。本发明优选的组氨酸缓冲液是组氨酸/盐酸缓冲液。
术语“碳水化合物”包括单糖、二糖、低聚糖和多糖。碳水化合物的实例包括但不限于果糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、果糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、环糊精、羟乙基淀粉或其组合。
术语“氨基酸”包括氨基酸和/或其药学上可接受的盐。氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。
“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸形成的盐。例如与以下无机酸形成的盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、扑酸、苦味酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸或抗坏血酸。
术语“冻干”表示将溶液制剂在较低的温度下冻结成固态，然后在真空下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。冻干包括但不限于冷冻、一次干燥和二次干燥。
在本发明中，先配制液体组合物，然后将其冻干以获得本发明的冻干制剂。因此，这样的液体组合物在本文中又称为“原液”。该术语指的是所述冻干制剂冻干之前的形式。配制通常是用水性溶液(通常是水或生理盐水，例如注射用水等)进行。
术语“复溶”表示用水性溶液(例如但不限于乙醇、水、葡萄糖水溶液或其混合物，例如注射用水、生理盐水等)将冻干制剂的各组分溶解以获得复溶后的药物制剂。本发明的冻干制剂的复溶可以采用本领域技术人员通常所熟知的技术手段进行。因此，将本发明的冻干制剂复溶后可获得本发明的复溶后制剂。该术语指的是所述冻干制剂复溶后的形式。
术语“渗透压”在本文中指冻干制剂复溶后的渗透压。该渗透压应适合于皮下给药。本发明的冻干制剂复溶后的渗透压可以为约250-530mOsmol/kg，例如约250-430mOsmol/kg，约300-400mOsmol/kg。
英夫利西单抗组合物、冻干制剂和复溶后制剂
高浓度的英夫利西单抗制剂的研制存在如下问题：
首先，在冻干前的原液配制过程中，单抗浓度的提高会增大粘度，从而难以实现制备和给药。而以牺牲其他成分如结构保护剂的浓度以降低粘度的办法则容易使体系的稳定性难以保持。现有技术的冻干制剂如在复溶过程中通过水的调节能使得复溶后制剂中英夫利西单抗的浓度更高，但会增加制剂中其余组分如蔗糖的浓度，相应地使得体系渗透压增大，无法给药。
其次，很多检测方法如蛋白定量等在高浓度条件下会受到干扰。
此外，在高浓度条件下制剂更容易发生如变性、聚集和沉淀。这些降解的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响。特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡。对于英夫利西单抗类的抗体药物，不仅需要在生产的时候能得到高纯度的产品，还要在运输、储存和使用过程中保持结构稳定。因此如何在保持英夫利西单抗浓度较高的情况下维持体系的稳定性且具有适合加工和给药的粘度及渗透压等是解决问题的关键。适合皮下给药的渗透压为例如约250-530mOsmol/kg，约250-430mOsmol/kg，约300-400mOsmol/kg。
本发明涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂。
在一实施方案中，在冻干之前，原液中的英夫利西单抗的浓度为约10-80mg/ml，优选约25-60mg/ml，更优选约30-50mg/ml，最优选约40mg/ml。
在本发明的制剂中，组氨酸缓冲体系的实例包括但不限于组氨酸/盐酸、组氨酸/醋酸、组氨酸/硫酸等，优选为组氨酸/盐酸缓冲液。在一实施方案中，在冻干之前，原液中的组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为约1-20mM，优选约3-10mM，更优选约5mM。
本发明的药物制剂可以包含结构保护剂。结构保护剂可以用于稳定药物组合物中活性成分的结构，在常温和冻干状态下提供保护性能。碳水化合物和氨基酸为常用的蛋白质药物的稳定剂。其还可作为冷冻保护剂和干燥保护剂，保护蛋白质在冻干过程中可能发生的变性。在一实施方案中，结构保护剂为碳水化合物、氨基酸或其组合。在优选的实施方案中，结构保护剂选自蔗糖、海藻糖、盐酸精氨酸及其组合，更优选为蔗糖。过低的结构保护剂浓度会降低制剂的稳定性。在优选的实施方案中，在冻干之前，原液中的结构保护剂的浓度为约5-100mg/ml，优选约5-75mg/ml，更优选约5-50mg/ml，例如10、15、20、25、30mg/ml，最优选约25mg/ml。
本发明的药物制剂还可以包含表面活性剂。表面活性剂为能改变(通常降低)液体表面张力或两相间界面张力的物质。表面活性剂具有两亲性，含有亲水基团和亲油基团。表面活性剂的实例包括但不限于聚山梨酯类、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或它们的混合物。聚山醇酯类的实例有聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85或其混合物，优选为聚山梨酯80。在冻干之前，原液中的表面活性剂的浓度为约0.001-1mg/ml，优选约0.01-0.4mg/ml，更优选约0.025-0.1mg/ml。
本发明的药物制剂可以任选地包含抗氧化剂，抗氧剂可以抑制药物制剂的氧化，提高药物的稳定性并有助于延长储存期。抗氧剂的实例包括但不限于抗坏血酸、色氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、过氧化氢酶或其组合。
本发明的药物制剂可以任选地包含防腐剂，防腐剂可以抑制微生物的生长和繁殖，其包括但不限于间甲酚、苯酚、苯甲醇、苯扎氯铵、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯或其组合。
本发明的药物制剂还可以包含一种或多种本领域技术人员已知的其它成分，例如等渗剂氯化钠，金属螯合剂EDTA等。
pH的选择对于制剂的稳定性而言很关键，pH的选择应使得对应的活性物质保持稳定。此外，pH的选择还应当使得在冻干之前，原液中的其他成分能够保持其物理和化学性质，例如不会降解。作为优选的实施方案，适合的pH值为约4.0-8.0，优选约4.5-6.0，更优选为约5.0-5.4，例如5.2。
本发明的冻干制剂可通过复溶获得本发明的复溶后制剂。
复溶后制剂中英夫利西单抗的浓度为约100-200mg/ml，优选约130-190mg/ml，更优选约140-170mg/ml、约150-160mg/ml。
本发明的复溶后制剂具有至少一种以下性质：
1)粘度：约40cP以下，例如约30cP以下、约20cP以下、约10cp以下或约5cp以下；和
2)渗透压：渗透压适合于皮下给药，或者渗透压为约250-530mOsmol/kg，例如约250-430mOsmol/kg，约300-400mOsmol/kg。
有益效果
本发明的英夫利西单抗冻干制剂，在冻干状态下能够稳定地长期存储，其通过复溶后在使用时可实现单抗的高浓度，低粘度，适合皮下给药。本发明的原液、冻干制剂和复溶后制剂解决了当英夫利西单抗具有高浓度时容易存在的粘度大和稳定性差的问题，具有非常广阔的市场应用前景。
实施例
参照实施例对本发明进行更详细地说明。然而，这些实施例仅用于说明目的，本发明不受这些实施例的限制。
制备
按照冻干制剂设计方案，根据英夫利西单抗原液浓度、体积及组分浓度计算使用量，用注射用水配制待冻干的药物溶液。将各组分混匀后，通过0.22μm的Millipore无菌过滤膜进行除菌。将其分装于2ml西式(West Pharmaceutical)西林瓶中，进行肉眼检查，使得所有的产品都具有合格的外观，均为无色或淡黄色、澄清液体、无可见异物。将产品进行冻干，冻干工艺见表1。灌装或冻干后加镀膜胶塞及铝塑盖。
表1.英夫利西单抗冻干工艺
将冻干制剂分别进行高温和光照试验。
高温试验：将样品置于40℃±2℃恒温箱中，分别于第14天和第28天取样检测；
光照试验：将样品放置于光照箱(5℃±3℃，4500Lx±500Lx)中，10天后取样。
试剂和检测仪器
试剂：
英夫利西单抗，由浙江海正药业股份有限公司提供
组氨酸，购自JT Baker
蔗糖，购自Merck KGaA
海藻糖，购自日本林原
盐酸精氨酸，购自JT Baker
聚山梨酯80，购自JT Baker
仪器：
Agilent 1200液相色谱仪，购自美国Agilent公司。
SEC-HPLC色谱柱：日本TOSOH公司的TSK-GEL G3000SWXL，7.8×300mm；流动相：0.02mol/L磷酸二氢钠、0.2mol/L氯化钠缓冲液、10％乙腈，pH 7.0；流速：0.5ml/min；柱温：30℃；运行时间：30min；波长：280nm
IEC-HPLC色谱柱：Thermo MabPac-SCX-10BioLCTM，4×250mm Analytical；检测波长：214nm；流动相A：10mM磷酸二氢钠，pH6.8；流动相B：10mM二水磷酸二氢钠，0.1M氯化钠，pH6.8；流速：0.8ml/min；柱温：30℃；进样量：10μl；梯度：0min，10％流动相B；5min，10％流动相B；40min，60％流动相B；42min，100％流动相B；47min，100％流动相B；49min，10％流动相B；60min，10％流动相B。
Broomfield DV2T粘度仪：购自美国Broomfield，粘度测量使用方法按照厂家说明书进行操作。
Vogel OM815渗透压仪：购自德国LOSER，渗透压测量使用方法按照厂家说明书进行操作。
实施例1.不同结构保护剂对英夫利西单抗稳定性的影响
按表2配制各个原液(单抗起始液体浓度为40.0mg/ml)，选用海藻糖、蔗糖和盐酸精氨酸及其组合作为保护剂。将原液冻干，对冻干制剂进行高温和光照试验。
表2.原液中各组分的含量
试验结束后用分子排阻色谱法(SEC-HPLC)检测冻干制剂的多聚体含量，用离子交换色谱法(IEC-HPLC)检测电荷异构主峰含量，结果见表3和表4。多聚体含量通常用于反映冻干制剂的物理稳定性，电荷异构主峰含量通常用于反映冻干制剂的化学稳定性。
从表3、4中可以看出冻干制剂在经过高温试验后多聚体含量有所增加，电荷异构主峰含量有所下降。所有冻干制剂在光照10天后多聚体含量增幅较小，电荷异构主峰含量降幅也较低，即具有相对良好的物理和化学稳定性。冻干制剂于40℃高温下放置14天和28天后，制剂2即采用蔗糖作为保护剂的冻干制剂具有相对较低的多聚体含量和相对较高的电荷异构主峰含量，即具有较好的物理和化学稳定性。
表3.各冻干制剂经过高温和光照后多聚体含量(％)
序号 0时 40℃ 14天 40℃ 28天 光照10天
制剂1 0.92±0.03 2.50±0.15 3.23±0.06 1.06±0.05
制剂2 0.91±0.00 1.88±0.09 2.52±0.03 1.01±0.01
制剂3 0.99±0.01 3.43±0.09 4.45±0.04 1.31±0.02
制剂4 0.98±0.01 2.64±0.02 3.57±0.04 1.17±0.04
制剂5 0.96±0.02 2.34±0.02 3.12±0.02 1.13±0.05
制剂6 0.95±0.05 2.49±0.21 3.41±0.03 1.12±0.03
制剂7 0.90±0.03 2.16±0.05 2.89±0.05 1.08±0.01
表4.各冻干制剂经过高温和光照后电荷异构主峰含量(％)
序号 0时 40℃ 14天 40℃ 28天 光照10天
制剂1 68.63±0.38 64.17±1.80 62.30±0.15 67.24±0.21
制剂2 69.13±0.79 64.92±0.26 64.86±0.37 67.75±0.82
制剂3 69.06±0.35 62.75±0.38 60.19±0.92 67.35±0.22
制剂4 69.31±0.31 63.79±0.67 62.96±0.60 67.49±0.15
制剂5 69.65±0.54 64.14±0.86 63.30±0.81 67.10±0.27
制剂6 69.24±0.62 63.88±0.90 62.95±1.03 67.29±0.50
制剂7 69.36±0.40 63.22±0.99 62.98±1.23 67.00±0.39
将冻干制剂用少量水(1ml装量，用0.22ml水复溶)复溶后测定单抗浓度、粘度和渗透压，结果如表5所示。复溶后制剂中单抗含量为136.20-143.89mg/ml之间，且均有适合皮下给药的粘度和渗透压。
表5.复溶后制剂的粘度和渗透压
序号 英夫利西单抗(mg/ml) 粘度(CP) 渗透压(mOsmol/kg)
制剂1 143.89 22.93 475
制剂2 143.76 23.91 451
制剂3 143.76 34.56 397
制剂4 138.79 24.77 424
制剂5 139.82 24.65 421
制剂6 136.20 22.5 438
制剂7 139.19 22.81 439
实施例2.不同浓度表面活性剂对英夫利西单抗稳定性的影响
按表6配制各原液(英夫利西单抗起始液体浓度为40mg/ml)，并将它们冻干，对冻干制剂进行高温和光照试验。
表6.原液中各组分的含量
用分子排阻色谱法(SEC-HPLC)检测试验后的冻干制剂的多聚体含量，用离子交换色谱法(IEC-HPLC)检测电荷异构主峰含量，结果见表7和表8。
表7.各冻干制剂经过高温和光照试验后多聚体含量(％)
序号 0时 40℃ 14天 40℃ 28天 光照10天
制剂8 0.92±0.03 2.50±0.15 3.23±0.06 1.06±0.05
制剂9 0.92±0.02 2.47±0.06 3.37±0.02 1.12±0.01
表8.各冻干制剂经过高温和光照试验后电荷异构主峰含量(％)
序号 0时 40℃ 14天 40℃ 28天 光照10天
制剂8 68.63±0.38 64.17±1.80 62.30±0.15 67.24±0.21
制剂9 68.42±0.15 62.63±0.01 61.93±0.05 66.63±0.03
从表7可知不同浓度的表面活性剂对英夫利西单抗的多聚体含量的增加无显著影响。但经过40℃试验后含0.025mg/ml聚山梨酯80的冻干制剂电荷异构的主峰含量下降值少于含0.1mg/ml聚山梨酯80的冻干制剂，即在高温条件下聚山梨酯80的含量为0.025mg/ml时冻干制剂的化学稳定性较好。此外，含0.025mg/ml和0.1mg/ml聚山梨酯80的冻干制剂在光照条件下均都有较好的电荷异构主峰含量保持，即较好的化学稳定性。
将冻干制剂用少量水(1ml装量，用0.22ml水复溶)复溶后测定单抗浓度、粘度和渗透压，结果如表9所示，复溶后制剂中单抗含量为141.57-143.89mg/ml之间，且均有适合皮下给药的粘度和渗透压。
表9.各复溶后制剂的粘度和渗透压
序号 英夫利西单抗(mg/ml) 粘度(CP) 渗透压(mOsmol/kg)
制剂8 143.89 22.93 475
制剂9 141.57 22.83 471
实施例3.不同单抗和结构保护剂浓度及与pH的组合对英夫利西单抗稳定性影响
按表10配制各原液，并将它们冻干，对冻干制剂进行高温和光照试验。
表10.原液中各组分的含量
将冻干制剂进行高温和光照试验，用分子排阻色谱法(SEC-HPLC)检测冻干制剂的多聚体含量，用离子交换色谱法(IEC-HPLC)检测电荷异构主峰含量，结果见表11和表12。
从表11中可知提高单抗浓度会使冻干制剂中多聚体含量增加，但对电荷异构主峰含量无显著影响。蔗糖浓度的提高有利于多聚体含量的降低，但对电荷异构主峰含量无显著影响。pH为5.0或5.4对电荷异构主峰含量无显著影响，但在pH为5.4时多聚体含量相比于pH为5.0时更高(制剂10、11相比或制剂12、13相比)。即一定范围内单抗浓度、蔗糖浓度和pH的变化均会从一定程度上影响冻干制剂的稳定性，特别是物理稳定性。单抗浓度的提高可降低冻干制剂的物理稳定性，蔗糖浓度的提高可提高冻干制剂的物理稳定性。
表11.各冻干制剂经过高温和光照试验后多聚体含量(％)
序号 0时 40℃ 14天 40℃ 28天 光照10天
制剂10 0.74±0.02 2.10±0.08 2.46±0.03 0.94±0.03
制剂11 0.83±0.01 2.30±0.10 2.48±0.00 1.01±0.01
制剂12 0.80±0.00 2.68±0.02 2.96±0.03 1.02±0.02
制剂13 0.88±0.01 2.74±0.03 3.09±0.03 1.13±0.05
制剂14 0.81±0.01 1.61±0.15 2.78±0.03 0.99±0.01
制剂15 0.88±0.01 2.42±0.06 3.56±0.08 1.13±0.01
制剂16 0.81±0.00 1.99±0.01 2.80±0.03 1.00±0.01
表12.各冻干制剂经过高温和光照试验后电荷异构主峰含量(％)
序号 0时 40℃ 14天 40℃ 28天 光照10天
制剂10 72.65±1.71 65.86±0.66 64.65±0.71 70.40±0.98
制剂11 71.67±0.71 66.16±0.57 64.45±0.07 69.82±0.84
制剂12 72.41±0.94 66.42±2.78 63.86±0.21 69.30±0.21
制剂13 71.97±0.55 65.70±1.43 64.13 69.73±0.98
制剂14 70.41±0.44 66.57±0.18 64.47±0.33 70.25±1.14
制剂15 70.14±0.65 65.14±0.36 62.85±0.33 68.93±0.20
制剂16 70.32±0.26 65.74±0.34 63.09±0.11 69.10±1.07
加入较少的水(制剂10-11为1ml装量使用0.2ml水复溶，制剂12为1ml装量分别使用0.2ml和0.25ml水复溶，制剂13为1ml装量使用0.25ml水复溶，制剂14-16为2.5ml装量使用0.55ml水复溶)使复溶后制剂中单抗的浓度约为120-190mg/ml，所得单抗浓度、渗透压和粘度值见表13，各复溶后制剂的粘度较低，具有适合于皮下给药的渗透压。
表13.各复溶后制剂的粘度和渗透压
英夫利西单抗(mg/ml) 粘度(cP) 渗透压(mOsmol/kg)
制剂10 155.43 21.87 390
制剂11 157.65 21.03 502
制剂12(使用0.2ml复溶) 186.11 27.04 534
制剂12(使用0.25ml复溶) 157.72 23.56 452
制剂13(使用0.25ml复溶) 161.03 25.17 491
制剂14 142.15 14.48 392
制剂15 165.50 28.27 419
制剂16 138.30 12.78 377
实施例4.现有上市英夫利西制剂制备高浓度可行性分析
现有上市英夫利西冻干制剂中每瓶中含有英夫利昔单抗100mg、蔗糖500mg、聚山梨酯80 0.5mg、磷酸二氢钠2.2mg、磷酸氢二钠4.86mg。按照该比例配置原液后进行冻干处理，再分别使用10ml和2.5ml水复溶后，测量英夫利西单抗浓度、粘度和渗透压。由表14可见，使用10ml水复溶时蛋白含量仅有9mg/ml左右，而使用2.5ml水复溶时蛋白含量提高到31mg/ml，此时溶液的粘度依然很小，但是渗透压(689.5mOsmol/kg)已经远远超过人体所能承受范围，说明上市制剂制备适合皮下给药的高浓度制剂是不可行的。
表14.现有上市英夫利西制剂(100mg规格)使用不同体积的水复溶后制剂中的英夫利西单抗浓度、粘度和渗透压
稀释体积 英夫利西单抗(mg/ml) 粘度(cP) 渗透压(mOsmol/kg)
10ml 8.91±0.08 1.34±0.03 156.5±0.5
2.5ml 30.71±2.42 4.61±0.04 689.5±7.5
实施例5.不同pH下英夫利西单抗原液的制备
设计并配制制剂18-21，其分别含有不同pH(表15)。
表15.不同pH的英夫利西单抗原液(冻干前)
实施例6.不同蔗糖浓度的英夫利西单抗原液的制备
设计并配制制剂22-25，其分别含有不同蔗糖浓度(表16)。
表16.不同蔗糖浓度的英夫利西单抗原液(冻干前)
实施例7.不同海藻糖浓度的英夫利西单抗原液的制备
设计并配制制剂26-29，其分别含有不同海藻糖浓度(表17)。
表17.不同海藻糖浓度的英夫利西单抗原液(冻干前)
除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、细胞培养、处理条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明试图获得的期望特性而变化。除非另有说明，一系列元素之前的术语“至少”应当理解为指该系列中的每个元素。本领域技术人员会认识到或者能够利用不超过常规实验确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。所附权利要求书意图涵盖这类等同物。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims (10)

1.一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，
在冻干之前，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为10-80mg/ml，组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为1-20mM，结构保护剂的浓度为5-100mg/ml，表面活性剂的浓度为0.001-1mg/ml；并且
在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为100-200mg/ml。
2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，在冻干之前，所述制剂中的英夫利西单抗的浓度为25-60mg/ml，优选30-50mg/ml，更优选40mg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，在冻干之前，所述制剂中的组氨酸的浓度为3-10mM，优选5mM。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述结构保护剂选自碳水化合物、氨基酸及其组合，优选选自蔗糖、海藻糖及其组合，更优选为蔗糖，并且
在冻干之前，所述结构保护剂的浓度为5-75mg/ml，优选5-50mg/ml，更优选25mg/ml。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或它们的混合物，优选为聚山梨酯80，并且
在冻干之前，所述表面活性剂浓度为0.01-0.4mg/ml，优选0.025-0.1mg/ml。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，在冻干之前，所述制剂的pH值为4.0-8.0，优选4.5-6.0，更优选5.0-5.4。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，在复溶之后，所述制剂具有至少一种以下性质：
粘度为40cP以下，和
渗透压为250-530mOsmol/kg。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，在复溶之后，所述制剂中英夫利西单抗的浓度为130-190mg/ml，更优选140-170mg/ml、150-160mg/ml。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的冻干制剂在制备用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于，所述疾病包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎和斑块状银屑病。
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