CN104159598A - 治疗糖尿病的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗糖尿病的方法和组合物，涉及包含与GLP-1类似物组合的胰岛素的口服药物组合物。

Description

治疗糖尿病的方法和组合物
本申请要求提交于2012年1月3日的美国临时申请61/631,339的权益，其通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文公开了治疗糖尿病的方法和组合物。
背景技术
糖尿病，尤其是II型糖尿病(NIDDM)，已经成为二十一世纪全球规模的流行病。不受控制的糖尿病可能会引起众多的长期并发症，包括影响肾脏、腿、足、眼睛、心脏、神经和血液循环的长期并发症。预防这些病况需要综合治疗，并且需要调整生活方式并进行药物治疗。有许多有效的抗糖尿病药物可供使用，并且这些药物通常是安全且耐受良好的。随着病情的发展，所有的药物都变得不那么有效，最终多数患者都需要胰岛素。大多数药物都伴随着低血糖和体重增加的风险，但并没有改变糖尿病无情的发展。
本发明人开发了基于蛋白的药物(如胰岛素)的口服递送制剂(Ziv等人1994，Nissan等人2000，Kidron等人2004，Eldor等人2010B，Eldor等人2010C)。这样一种口服胰岛素产品已计划进行II期临床试验，目前正考察其IND状态。
摄入食物几分钟内所分泌的肠降血糖素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)与诱导胰岛素释放有关。基于GLP-1的疗法是2型糖尿病(T2DM)的治疗选项，其通过多种互补机制起作用。肠降血糖素最引人注目的方面是以下事实：其以葡萄糖依赖的方式引起胰岛素释放且被认为其诱发低血糖的风险较低。此外，肠降血糖素似乎不影响体重(或减轻体重)，保护β-细胞群，并也可能诱导胰岛素分泌细胞的再生。
然而，临床使用天然的GLP-1受到了限制，这是由于其快速的酶失活，导致其仅有2-3分钟的半衰期。为了克服这一障碍，设计并测试了天然和合成的长效抗降解肽，将其称为GLP-1模拟剂或类似物。
目前为止，GLP-1类似物仅可作为注射剂型使用。本发明人正在开发一种口服艾塞那肽(exenatide)GLP-1类似物胶囊。测试其在健康人体中的安全性的首次人体试验(first-in-humans trial)(n＝4)证明口服递送的艾塞那肽保留了生物学功能(Eldor等人2010A)。
发明内容
就本发明人所知，尚未测试过口服胰岛素制剂与口服GLP-1类似物制剂的组合。本文所提供的数据表明，当如本文所述配制时，这些组分之间存在先前未发现的强烈的协同相互作用。这使得能以便利的形式获得有力的抗糖尿病效果，其既促进了患者依从性，也模拟了胰岛素和GLP-1的生理学首过代谢。这些结果提供了一类全新的治疗方式。
术语“蛋白质”和“肽”在本文中可互换使用。术语均不意图限制所存在的氨基酸的数量，除非明确指示出限制。
附图说明
下列附图属于说明性示例，并不意味限制所要求保护的发明。
图1：各种乳化剂制剂的测试。泡沫积聚分数为1-5，其中1表示没有泡沫，5表示因泡沫导致无液体可见。对于悬浮试验，数字1-5分别表示完全的相分离；具有一些较大油气泡的部分的相分离；小油气泡，乳状稠度；最初无气泡，后来相分离；和稳定的乳状液。
图2A和2B：施用包含各种乳化剂的口服胰岛素制剂后的血糖谱。2A：制剂A(左上)、B(左下)、C(右上)和D(右下)。2B：制剂E(左)和F(右)。
图3：对猪施用口服艾塞那肽和口服胰岛素后的血糖谱。在热摄取前30分钟，用150mcg的艾塞那肽、8mg的胰岛素或其组合处理空腹的商品猪。在180分钟的观察期中周期性地采集1mL的血样，以测定血糖浓度。
具体实施方式
本文提供了口服递送的药物组合物，其包含油基液体制剂(oil-basedliquid formuation)，所述油基液体制剂包含胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊包裹。
另一个实施方式提供了多组分口服药物组合物，其包含：(a)第一油基液体制剂，所述第一油基液体制剂包含胰岛素、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂；以及(b)第二油基液体制剂，所述第二油基液体制剂包含GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂；其中，第一油基液体制剂和第二油基液体制剂每种均被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊包裹。在一些实施方式中，两种液体制剂可以是独立的剂型。在其它的实施方式中，两种液体制剂是相同的剂型；例如，在同一丸剂内的独立包裹的隔间中。
如本文所用，“液体”指自由流动并在环境条件下具有恒定体积的相。例如，鱼油在环境条件下是液体。该术语包含油基溶液(oil-basedsolutions)、悬浮液及其组合。在可选的实施方式中，该术语可以是指在20℃下具有1-1000毫帕秒范围内(包括端点)的粘度的组合物。
在某些实施方式中，多组分药物组合物的不同组分用于一起共同给药。在此方面，“共同给药”可以是指同时给药，或在另一个实施方式中是指彼此在30分钟内给药。在其它实施方式中，不同组分用于以规定时间间隔(通常为30分钟或更短)分开的特定顺序给药。例如，含有胰岛素的剂型可以在含有艾塞那肽的剂型后2-10分钟给药；在其它实施方式中，在含有艾塞那肽的剂型后10-20分钟给药；在其它实施方式中，在含有艾塞那肽的剂型后20-30分钟给药；以及在其它实施方式中，在含有艾塞那肽的剂型后30-60分钟给药。如本文所提供的那些口服剂型比注射剂型更适合连续给药，因为需要重复注射的疗法可能与低顺从度相关。
根据另一个方面，提供了治疗2型糖尿病的组合药剂，所述组合药剂包含：
-胰岛素、至少一种胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，和
-选自艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、AC3174、他司鲁泰(taspoglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、索马鲁肽(semaglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)、exendin-9(exendin-9)、LY2189265和CJC-1134-PC的GLP-1类似物，
所有成分组合包含在用于口服递送的剂型中的油基液体制剂中。
胰岛素蛋白和GLP-1类似物
在一些实施方式中，在将按本文所述使用的胰岛素蛋白和GLP-1类似物引入所述药物组合物之前，将胰岛素蛋白和GLP-1类似物进行分离。在此方面中，“分离的”排除以包含相当数量的杂蛋白的匀浆组织制备物或其他形式提供胰岛素和/或GLP-1类似物。分离的蛋白质或肽的实例是重组蛋白质或肽。可选的实施方式是合成的蛋白质或肽。
本领域技术人员理解，根据本公开，各种类型的胰岛素都适用于所述的方法和组合物。示例性的胰岛素蛋白质包括但不限于野生型和突变型胰岛素蛋白质，包括合成的人胰岛素、合成的牛胰岛素、合成的猪胰岛素、合成的鲸胰岛素和胰岛素的金属络合物，如胰岛素的锌络合物、鱼精蛋白锌胰岛素和球蛋白锌。
也可使用多种类别的胰岛素，如速效胰岛素、缓释胰岛素、半慢胰岛素、特慢胰岛素、NPH胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素或上述类型的胰岛素中的两种或更多种的组合。
在某些实施方式中，所述方法和组合物中的胰岛素是野生型人胰岛素(Uniprot ID P01308)。在一些实施方式中，以细菌细胞中的重组蛋白质的形式生产人胰岛素。在其它实施方式中，合成生产人胰岛素。
GLP-1类似物在本领域中也称为GLP-1模拟物。本领域技术人员理解，所述组合物可包括下述GLP-1类似物中的至少一种：艾塞那肽(ByettaTM；CAS no.141732-76-5；SEQ ID NO:4)、利西拉肽(CAS no.320367-13-3)、利拉鲁肽(CAS no.204656-20-2)、exendin-9(CAS no.133514-43-9)、AC3174([Leu(14)]exendin-4,Amylin Pharmaceuticals,Inc.)、他司鲁泰(CAS no.275371-94-3)、阿必鲁泰(CAS no.782500-75-8)、索马鲁肽(CAS no.910463-68-2)、LY2189265(度拉糖肽TM(dulaglutideTM)；CAS no.923950-08-7)和CJC-1134-PC(由ConjuChemTM制造的结合到重组人白蛋白的修饰的exendin-4类似物)。所有的CAS记录在2011年12月19日都是可访问的。因此，在某些实施方式中，所述方法或组合物利用了上述所列的任何的GLP-1类似物。在其它实施方式中，选择上述所列的GLP-1类似物之一。本领域技术人员理解，根据本文所述的发现，也可利用其它的GLP-1类似物。
适用于本发明的治疗性胰岛素和GLP-1蛋白包括修饰的衍生物(即通过非氨基酸残基和蛋白质的共价连接)。例如但不限于，蛋白质包括已修饰的蛋白质，如经已知的保护/阻断基团的糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化或衍生化的蛋白质。通过PEG和蛋白质的N-或C-末端的位点特异性结合或通过赖氨酸残基上的ε-氨基基团，高分子量的PEG可以通过或不通过多功能接头附着到治疗性蛋白质上。此外，衍生物可包含一种或多种非典型氨基酸，如常规氨基酸的D-异构体、2,4-二氨基丁酸、α-氨基异丁酸、A-氨基丁酸、Abu、2-氨基丁酸、γ-Abu、ε-Ahx、6-氨基己酸、Aib、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、β-丙氨酸、氟代氨基酸、设计者氨基酸(designer amino acid)如β-甲基氨基酸、Cα-甲基氨基酸和Nα-甲基氨基酸。
乳化剂
在某些实施方式中，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂，或在其它实施方式中，所存在的每个油基液体制剂，进一步包括由下列组成的混合物所提供的组分：(a)单酰基甘油(单甘油酯)、二酰基甘油(甘油二酯)、三酰基甘油(甘油三酯)或其混合物；(b)脂肪酸的聚乙二醇(PEG)酯。在这一点上，术语“单酰基甘油”、“二酰基甘油”和“三酰基甘油”的每一个不仅是指单个化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同长度脂肪酸的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油的混合物。在某些优选的实施方式中，所述方法和组合物中所使用的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油(如那些用于通常的PEG酯的)来源于一般公认为安全的(Generally Recognzied As Safe,GRAS)油源。GRAS油源的实例是椰子油、玉米油、花生油、大豆油、Myvacet 9-45(C-18脂肪酸的二乙酰化单甘油酯)。
组分(a)的一个更具体的实施方式是C8-C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。组分(b)的一个更具体的实施方式是C8-C18脂肪酸混合物的PEG单酯和二酯的混合物。
在其它更具体的实施方式中，液体制剂进一步包括游离的PEG。
在可选的实施方式中，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂，或在其它实施方式中，所存在的每个油基液体制剂，进一步包括单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或其混合物的PEG酯。在这一点上，术语“单酰基甘油”、“二酰基甘油”和“三酰基甘油”的每一个不仅是指单个化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同长度脂肪酸的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油的混合物。在更具体的实施方式中，除了PEG酯，还存在另外的非离子型去污剂，如聚山梨酯基去污剂。在其它更具体的实施方式中，还存在游离的PEG。在更具体的实施方式中，还存在另外的非离子型去污剂和游离的PEG。
在所述方法和组合物的更具体的实施方式中，本文所使用的液体制剂包括：(a)C8-C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物；(b)C8-C18脂肪酸混合物的PEG-32单酯和二酯；和(c)游离的PEG-32。更具体地，组分(a)与组分(b)+(c)的重量/重量比是在10：90-30：70之间(包括端点)；更具体地是在15：85-25：75之间(包括端点)；更具体地是20:80。在某些实施方式中，组分(a)-(c)一起构成了油基液体制剂的8-16％(重量/重量，包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是9-15％(包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是10-14％(包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是11-13％(包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是12％。
在其它实施方式中，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂进一步包含自乳化组分，其可能是也可能不是前述段落所述的组分的混合物之一。在一些实施方式中，“自乳化组分”是指自发形成乳液的组分。通常，此类组分在与水介质接触下形成乳液，形成精细的分散相，即微乳液(SMEDDS)。此类组分的某些实施方式包括三酰基甘油的混合物和高亲水/亲油平衡值(HLB；参见Griffin WC:"Calculation of HLB Values ofNon-Ionic Surfactants,"J Soc Cosmetic Chemists 5:259(1954))的表面活性剂。自乳化组分的其它实施方式具有蜡状的半固体的稠度。
优选地，所述方法和组合物中所使用的自乳化组分的HLB是10或更多。在其它实施方式中，其是在11-19之间(包括端点)。在其它实施方式中，其是在12-18之间(包括端点)。在其它实施方式中，其是在12-17之间(包括端点)。在其它实施方式中，其是在12-16之间(包括端点)，这表示水包油(O/W)乳化剂。在其它实施方式中，其是在13-15之间(包括端点)。在其它实施方式中，其是14。自乳化组分的更具体的实施方式具有12-16(包括端点)的HLB并且包含结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油、游离的三酰基甘油和游离的PEG。在其它实施方式中，自乳化组分具有12-16(包括端点)的HLB并且由结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油的混合物、游离的三酰基甘油和游离的PEG组成。在其它实施方式中，自乳化组分具有14的HLB并且包含结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油、游离的三酰基甘油和游离的PEG。在其它实施方式中，自乳化组分具有14的HLB并且由结合至PEG上的中等链和长链三酰基甘油的混合物、游离的三酰基甘油和游离的PEG组成。
某些更具体的实施方式利用了自乳化成分，其包括(a)单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或其混合物；和(b)脂肪酸的聚乙二醇(PEG)酯。在这一点上，术语“单酰基甘油”、“二酰基甘油”和“三酰基甘油”的每一个不仅是指单个化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同长度脂肪酸的单酰基甘油、二酰基甘油或三酰基甘油的混合物。一个更具体的实施方式是C8-C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。
组分(b)的更具体的实施方式是C8-C18脂肪酸的混合物的PEG单酯和二酯的混合物。
在其它更具体的实施方式中，自乳化组分进一步包含游离的PEG分子。
所述组合物和方法中所使用的PEG部分的优选长度包含5-100个之间的单体。在更具体的实施方式中，PEG可以包含15-50个之间的单体。在更具体的实施方式中，PEG可以包含25-40个之间的单体。在更具体的实施方式中，PEG可以包含32个单体。
在所述方法和组合物的更具体的实施方式中，本文所使用的自乳化组分包括：(a)C8-C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物；(b)C8-C18脂肪酸混合物的PEG-32单酯和二酯；和(c)游离的PEG-32；并且组分(a)与组分(b)+(c)的重量/重量比是20:80。在某些实施方式中，此组分构成了油基液体制剂的8-16％(重量/重量，包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是9-15％(包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是10-14％(包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是11-13％(包括端点)。在更具体的实施方式中，所述量是12％。
符合上述说明书要求的自乳化组分的实例是GelucireTM44/14、GelucireTM53/10和GelucireTM50/13。特别优选的实例是GelucireTM44/14。后缀44和14分别是指其熔点和其亲水/亲油平衡(HLB)。GelucireTM44/14(Gattefossé SAS，Saint-Priest，法国)是由氢化椰子油的聚乙二醇解(polyglycolysis)而获得的(具有PEG-32的中等链和长链三酰基甘油)，其具有14的亲水/亲油平衡。其由C8-C18单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油所确定的混合物(20％w/w)；PEG-32单酯和二酯和游离的PEG-32(80％w/w)组成。所存在的主要脂肪酸是月桂酸，平均占总脂肪酸含量的45％。其是由在的层状相下具有螺旋构象的PEG酯部分和六角密排的酰基甘油部分组成的固态分散体。GelucireTM 44/14的模拟胃肠脂解的主要产物是PEG-32单酯和双酯。
非离子型去污剂
在某些实施方式中，除了自乳化组分，所述方法和药物组合物中所使用的油基液体制剂进一步包含非离子型去污剂。在某些实施方式中，非离子型去污剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-80、聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、聚山梨酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、正辛基葡萄糖苷、正月桂基葡萄糖苷、正月桂基麦芽糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺、癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺、TritonTM-X-100、TritonTM-X-114、ThesitTM、乙烯基乙二醇醚(乙烯基乙二醇醚)n、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸盐(CHAPSO)和N-月桂基＝N,N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸盐。在其它实施方式中，选择上述所列的非离子型去污剂之一。
在某些更具体的实施方式中，所述方法和组合物中所使用的非离子型去污剂是聚山梨酯基的去污剂。聚山梨酯基的去污剂的实例是通过聚乙氧基化的山梨聚糖共价结合至脂肪酸而衍生出的去污剂。聚山梨酯基的去污剂的更具体的实施方式是聚山梨酯-20、聚山梨酯-40和聚山梨酯-80。
例如，聚山梨酯80(吐温-80)是衍生自聚乙氧基化的山梨聚糖和油酸并具有下述结构的弱的非离子型去污剂：
在聚山梨酯80的情况下，右侧所示的部分是脂肪酸的混合物，其包含60-70％的油酸(如所描述的)，其余的主要是亚油酸、棕榈酸和硬脂酸。
在一个更具体的实施方式中，聚山梨酯80构成了所述方法和组合物中所使用的油基液体制剂的3-10％(重量/重量，包括端点)。在一个更具体的实施方式中，百分比是4-8％(包括端点)。在一个更具体的实施方式中，百分比是4.5-6％(包括端点)。在一个更具体的实施方式中，百分比是5％。
剂量
可选地或另外地，存在于所述组合物中或用于所述方法的胰岛素和/或GLP-1类似物以亚临床剂量存在。在本文中，术语“亚临床剂量”是指小于引出全部所期望的生理效应所需要的量，就制剂和患者而言，如控制餐后血糖水平。因此，胰岛素的亚临床剂量将低于使用其它制剂所需要使用的剂量，该其它制剂类似于本文所述的制剂，包含胰岛素而缺少GLP-1类似物；或在更具体的实施方式中，除了缺少GLP-1类似物之外，其它都相同的制剂。同样，GLP-1类似物的亚临床剂量将低于使用其它制剂所需要使用的剂量，该其它制剂类似于本文所述的制剂，包含GLP-1类似物而缺少胰岛素；或在更具体的实施方式中，除了缺少胰岛素之外，其它都相同的制剂。
本领域技术人员将理解，在本公开的教导下，亚临床剂量的特征将取决于患者的体重和健康状况(包括胰岛素抵抗，如果相关的话)、给药情况、其它糖尿病药物的共同给药、活性成分和赋形剂的鲁棒性和所需的生理效应。例如，目前类似于本文所述的但仅包含胰岛素的口服制剂的研究表明，如果目的是剧烈改变血糖水平，对于空腹的成年人类2型糖尿病患者而言，在鱼油中8mg的胶囊化的组合了蛋白酶抑制剂和EDTA的口服制剂(类似于本文所述的一种制剂，但缺少艾塞那肽)是亚临床剂量；而在相同条件下，16mg是临床剂量。在同一患者中，同一制剂实现餐后血糖波动的调节所需的剂量尚未确定，但很可能略高。然而，此类剂量也依赖于制剂的效力，因此，例如，如果使用更有效的蛋白酶抑制剂，则临床剂量阈值可能略低。本领域技术人员有能力很好地确定对于特定情况下的亚临床剂量，例如通过经验测试。
在更具体的实施方式中，对于患有糖尿病如2型糖尿病(T2DM)的成年患者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前30-60分钟(min)之间，在更具体的实施方式中，是在餐前的30分钟、45分钟或60分钟施用的所述方法和组合物的胰岛素的亚临床剂量是在6-16mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是6-14mg(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是6-12mg(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是6-10mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是8mg。在其它实施方式中，亚临床剂量是12mg。在其它实施方式中，亚临床剂量是8-16mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是8-14mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是8-12mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是8-10mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是16mg。在其它实施方式中，亚临床剂量是10-16mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是10-14mg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是10-18mg之间(包括端点)。
在其它实施方式中，对于患有T2DM的成年患者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前施用的所述方法和组合物的胰岛素的亚临床剂量是0.06-0.16mg/kg之间(毫克每千克体重，包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.06-0.14mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.06-0.12mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.06-0.10mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.08mg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.12mg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.16mg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.08-0.16mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.08-0.14mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.08-0.12mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.08-0.10mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.10-0.16mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.10-0.18mg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.10-0.14mg/kg之间(包括端点)。
在其它实施方式中，对于儿科患者而言，胰岛素的亚临床剂量是对应于成人的一个上述的量或范围并按体重调整的量。在其它实施方式中，胰岛素是为儿科患者调整过的亚临床剂量，GLP-1类似物也是为儿科患者调整过的亚临床剂量。
上述量可以是针对野生型人胰岛素，或在另一个实施方式中，是针对本领域已知的其它类型的胰岛素之一。
在其它更具体的实施方式中，GLP-1类似物的亚临床剂量存在于所述方法和组合物的剂型中。在一些实施方式中，对于患有T2DM的成年人类受试者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前30-60分钟之间，在更具体的实施方式中，是在餐前30分钟、45分钟或60分钟施用的亚临床剂量认为是150微克(mcg)、200mcg、250mcg或300mcg。在其它实施方式中，对于患有T2DM的成年患者而言，GLP-1类似物的亚临床剂量是100-400mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是100-300mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是100-250mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是100-200mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是100-150mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是100mcg。在其它实施方式中，亚临床剂量是150mcg。在其它实施方式中，亚临床剂量是200mcg。在其它实施方式中，亚临床剂量是250mcg。在其它实施方式中，亚临床剂量是300mcg。在其它实施方式中，亚临床剂量是150-400mcg之间。在其它实施方式中，亚临床剂量是150-300mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是150-250mcg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是150-200mcg之间(包括端点)。
在其它实施方式中，对于患有T2D的成年患者而言，例如，为了防止餐后血糖波动，在餐前施用的所述方法和组合物中的GLP-1类似物的亚临床剂量是0.100-0.400mcg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.100-0.300mcg/kg(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.100-0.250mcg/kg(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.100-0.200mcg/kg(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.100-0.150mcg/kg(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.100mcg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.150mcg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.200mcg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.250mcg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.300mcg/kg。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.150-0.400mcg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.150-0.300mcg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.150-0.250mcg/kg之间(包括端点)。在其它实施方式中，亚临床剂量是0.100-0.200mcg/kg(包括端点)。
在其它实施方式中，对于儿科患者而言，GLP-1的亚临床剂量是对应于成人的一个上述的量或范围并按体重调整的量。在其它实施方式中，GLP-1类似物是以为儿科患者调整过的亚临床剂量存在，胰岛素也是以为儿科患者调整过的亚临床剂量存在，例如，与对应于成人患者的4-12mg(包括端点)并按儿科患者的体重调整过的量。
上述量可以是针对艾塞那肽，或在另一个实施方式中，是针对本领域已知的其它GLP-1类似物之一。
在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量介于8-16mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量介于8-12mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量介于12-16mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量介于16-24mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量介于24-32mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量介于12-16mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为8mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为12mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为16mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为20mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为24mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为28mg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的艾塞那肽的量介于100-600mcg之间(包括端点)、100-500mcg之间(包括端点)、100-400mcg之间(包括端点)、100-300mcg之间(包括端点)、200-600mcg之间(包括端点)、200-500mcg之间(包括端点)、200-400mcg之间(包括端点)、200-300mcg之间(包括端点)、150-300mcg之间(包括端点)或150-250mcg之间(包括端点)；且包含的胰岛素的量为32mg(包括端点)。
在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于150-300mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于300-450mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于450-600mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于100-150mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)，24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于150-200mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)，8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于200-250mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量介于250-300mcg(包括端点)。
在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为100mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为200mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为250mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为300mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为400mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为500mcg(包括端点)。在其它实施方式中，所述剂型包含的胰岛素的量介于8-32mg(包括端点)、8-28mg(包括端点)、8-24mg(包括端点)、8-20mg(包括端点)、8-16mg(包括端点)、8-12mg(包括端点)、12-32mg(包括端点)、16-32mg(包括端点)、20-32mg(包括端点)、24-32mg(包括端点)、12-24mg(包括端点)、16-24mg(包括端点)、12-20mg(包括端点)或16-20mg(包括端点)；且包含的艾塞那肽的量为600mcg(包括端点)。
在其它实施方式中，所述剂型包含8-16mg(包括端点)的胰岛素和150-300mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含8-12mg(包括端点)的胰岛素和150-300mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含12-16mg(包括端点)的胰岛素和150-300mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含6-16mg(包括端点)的胰岛素和150-300mcg的艾塞那肽。
在其它实施方式中，所述剂型包含8-16mg(包括端点)的胰岛素和100-400mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含8-12mg(包括端点)的胰岛素和100-400mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含12-16mg(包括端点)的胰岛素和100-400mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含6-16mg(包括端点)的胰岛素和100-400mcg的艾塞那肽。
在其它实施方式中，所述剂型包含8-16mg(包括端点)的胰岛素和100-200mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含8-12mg(包括端点)的胰岛素和100-200mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含12-16mg(包括端点)的胰岛素和100-200mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含6-16mg(包括端点)的胰岛素和100-200mcg的艾塞那肽。
在其它实施方式中，所述剂型包含8-16mg(包括端点)的胰岛素和200-400mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含8-12mg(包括端点)的胰岛素和200-400mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含12-16mg(包括端点)的胰岛素和200-400mcg的艾塞那肽。在其它实施方式中，所述剂型包含6-16mg(包括端点)的胰岛素和200-400mcg的艾塞那肽。
在其它实施方式中，所述剂型包含8-16mg(包括端点)的胰岛素和150-300mcg的艾塞那肽。
在一些实施方式中，接受所述药物组合物的患者正接受小分子DM治疗剂如二甲双胍和/或噻唑烷二酮(TZD)的治疗。在其它实施方式中，患者未接受小分子DM治疗剂。认为所述组合物在任一的实例中均是有效的。
蛋白酶抑制剂
如本文所用，术语“胰蛋白酶抑制剂”是指能够抑制胰蛋白酶对底物的作用的任何试剂。试剂抑制胰蛋白酶的能力可通过本领域熟知的实验进行测量。例如，在一个典型的实验中，一个单位对应于抑制剂降低一个苯甲酰基-L-精氨酸乙基酯单位(BAEE-U)的胰蛋白酶活性的量。一个BAEE-U是在pH 7.6和25℃时每分钟使253nm处的吸光度增加0.001的酶的量。参见如K.Ozawa,M.Laskowski,1966,J.Biol.Chem.241:3955；和Y.Birk,1976,Meth.Enzymol.45:700。
本领域中一些已知的胰蛋白酶抑制剂是对胰蛋白酶特异性的，而其它的则抑制胰蛋白酶和其它蛋白酶，如胰凝乳蛋白酶。胰蛋白酶抑制剂可以来自动物或植物来源：如大豆、玉米、利马豆和其它豆类、南瓜、向日葵、牛和其它动物的胰腺和肺、小鸡和火鸡蛋白(egg white)、基于大豆的婴儿配方食品和哺乳动物血液。胰蛋白酶抑制剂还可以是微生物来源的：如抗蛋白酶素；参见如H.Umezawa,1976,Meth.Enzymol.45,678。胰蛋白酶抑制剂还可以是精氨酸或赖氨酸的模拟物或其它合成化合物：如芳基胍、苯甲脒、3,4-二氯异香豆素、二异丙基氟磷酸酯、甲磺酸加贝酯或苯甲基磺酰氟。如本文所用，精氨酸或赖氨酸的模拟物是能够结合至胰蛋白酶的P1口袋和/或干扰胰蛋白酶活性位点功能的化合物。
在某些实施方式中，本发明的方法和组合物中所使用的胰蛋白酶抑制剂选自利马豆胰蛋白酶抑制剂、抑肽酶(又名胰腺胰蛋白酶抑制剂或碱性胰腺胰蛋白酶抑制剂[BPTI]；Uniprot No.P00974[于2013年1月2日访问的数据库])、Kazal抑制剂(胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂)、卵类粘蛋白、α1-抗胰蛋白酶、皮质醇结合球蛋白、Centerin([SERPINA9/GCET1(生发中心B细胞表达的转录物1)]、PI-6(Sun等人1995)、PI-8(Sprecher等人1995)、骨髓丝氨酸蛋白酶抑制物(Bomapin)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)进化枝A[例如Serpina3(NCBI基因号：12；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina6(NCBI基因号：866；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina12(NCBI基因号：145264；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina10(NCBI基因号：51156；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina7(NCBI基因号：6906；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina9(NCBI基因号：327657；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina11(NCBI基因号：256394；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina13(NCBI基因号：388007；于2012年12月27日访问的数据库)、Serpina2(NCBI基因号：390502；于2012年12月27日访问的数据库)和Serpina4(NCBI基因号：5104；于2012年12月27日访问的数据库)]、Yukopin(SerpinB12；基因号：89777；于2012年12月27日访问的数据库)、抗蛋白酶素、苯甲脒、3,4-二氯异香豆素、二异丙基氟磷酸酯和甲磺酸加贝酯。在其它实施方式中，选择上述抑制剂中的一种以上，如2种、3种或4种。
代表性的抑肽酶的前体序列是：
MKMSRLCLSV ALLVLLGTLA ASTPGCDTSN QAKAQRPDFCLEPPYTGPCK ARIIRYFYNA KAGLCQTFVY GGCRAKRNNFKSAEDCMRTC GGAIGPWENL(SEQ ID NO:1)。
在这100个残基中，残基1-21是信号肽，22-35和94-100是前肽，成熟链BBI链由残基36-93(58个AA)组成。
在其它实施方式中，胰蛋白酶抑制剂来源于大豆。来自大豆的胰蛋白酶抑制剂(Glycine max)是容易获得的且认为对人类消费是安全的。它们包括但不限于SBTI、KTI(Kunitz型胰蛋白酶抑制剂，如KTI3)和BBI(Bowman-Birk抑制剂；Uniprot号P01055[于2013年1月3日访问的数据库])。SBTI由KTI(抑制胰蛋白酶)和BBI(抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶)组成。此类胰蛋白酶抑制剂可例如购自Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo.，美国。
代表性的BBI的前体序列是：MVVLKVCLVL LFLVGGTTSA NLRLSKLGLL MKSDHQHSNDDESSKPCCDQ CACTKSNPPQ CRCSDMRLNS CHSACKSCICALSYPAQCFC VDITDFCYEP CKPSEDDKEN(SEQ ID NO:2)。
在这110个残基中，残基1-19是信号肽，20-39是前肽，成熟链BBI链由残基40-110(71个AA)组成。
KTI3的Uniprot号是P01070(于2013年1月3日访问的数据库)。代表性的KTI3的前体序列是：
MKSTIFFLFL FCAFTTSYLP SAIADFVLDN EGNPLENGGTYYILSDITAF GGIRAAPTGN ERCPLTVVQS RNELDKGIGT IISSPYRIRFIAEGHPLSLK FDSFAVIMLC VGIPTEWSVV EDLPEGPAVKIGENKDAMDG WFRLERVSDD EFNNYKLVFC PQQAEDDKCGDIGISIDHDD GTRRLVVSKN KPLVVQFQKL DKESLAKKNH GLSRSESEQ ID NO:3)。
上述序列中，残基1-24是信号肽，206-216是前肽，成熟KTI链由残基25-205(181个AA)组成。
在其它实施方式中，本文所述的方法或口服药物组合物使用了两种胰蛋白酶抑制剂。在其它实施方式中，存在两种以上的胰蛋白酶抑制剂。在其它实施方式中，存在三种胰蛋白酶抑制剂。在其它实施方式中，存在四种胰蛋白酶抑制剂。在其它实施方式中，两种胰蛋白酶抑制剂是SBTI和抑肽酶。在其它实施方式中，仅有的两种胰蛋白酶抑制剂是SBTI和抑肽酶。在其它实施方式中，仅有的两种胰蛋白酶抑制剂是分离的BBI和分离的抑肽酶。
在其它实施方式中，胰凝乳蛋白酶抑制剂与胰蛋白酶抑制剂共存。在其它实施方式中，当胰凝乳蛋白酶抑制剂也是一种胰蛋白酶抑制剂时，还存在另一种胰蛋白酶抑制剂。胰蛋白酶抑制剂和胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶抑制剂的非限制性实例是分离的KTI(抑制胰蛋白酶)和分离的BBI(Bowman-Birk抑制剂，抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶)；在一些实施方式中，这些均共存于组合物中。
二价阳离子螯合剂
在一个实施方式中，所述方法和组合物中所使用的二价阳离子螯合剂是对钙、镁和锰离子中的至少一种具有高亲和性的任何生理学上可接受的化合物。在另一个实施方式中，螯合剂选自柠檬酸或其盐、乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(如EDTA二钠和EDTA二钠钙)、EGTA(乙二醇四乙酸)或其盐、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其盐；和BAPTA(1,2-双(邻氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸)或其盐。在其它实施方式中，使用如上所列的螯合剂之一。在更具体的实施方式中，螯合剂是EDTA。
油
本文所述的药物组合物和方法使用了一种或多种油作为其液相的基础。在某些实施方式中，油可以是在环境温度下为液体的任何生理学上可接受的油。
在更具体的实施方式中，油包含ω-3脂肪酸。在其它实施方式中，ω-3脂肪酸是ω-3多不饱和脂肪酸。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是DHA，ω-3多不饱和22碳脂肪酸也被称为4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是亚麻酸(9,12,15-十八碳三烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是十八碳四烯酸(6,9,12,15-十八碳四烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是二十碳三烯酸(ETA；11,14,17-二十碳三烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是二十碳四烯酸(8,11,14,17-二十碳四烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA；5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是二十碳六烯酸(也称为5,7,9,11,14,17-二十碳六烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是二十二碳五烯酸(DPA；7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)。在另一个实施方式中，ω-3脂肪酸是二十四碳六烯酸(6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸)。
在其它实施方式中，油是天然存在的、包含ω-3脂肪酸的油。在更具体的实施方式中，油选自鱼油、菜籽油、亚麻籽油、藻油和亚麻子油。在更具体的实施方式中，油是鱼油。在本文所述的组合物中，已测试了数种类型的鱼油且发现其都能平等地发挥作用。
代表性的具体制剂
在更具体的实施方式中，所述方法或组合物中所使用的液体制剂包括胰岛素、艾塞那肽、Gelucire 44/14、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油。在其它实施方式中，液体制剂基本上由胰岛素、艾塞那肽、Gelucire 44/14、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油组成。用于这些目的的术语“基本上由…组成”表明液体制剂不包含任何略微影响制剂生理特征的其它组分。在其它实施方式中，液体制剂由胰岛素、艾塞那肽、Gelucire 44/14、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油组成。在其它更具体的实施方式中，每剂型的胰岛素、艾塞那肽、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油的量分别是8-16mg、150-300mcg、100-200mg、50-100mg、20-30mg和0.4-0.7ml，且Gelucire44/14的量是8-16％。在更具体的实施方式中，每剂型的胰岛素、艾塞那肽、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油的量分别是8-16mg、150-300mcg、150mg、75mg、24mg和0.5-0.7ml，且Gelucire 44/14的量是8-16％。在其它实施方式中，上述组合物进一步包含非离子型去污剂。在更具体的实施方式中，非离子型去污剂是聚山梨酯基的去污剂。在更具体的实施方式中，聚山梨酯基的去污剂是聚山梨酯80。优选地，聚山梨酯80构成了油基液体制剂的3-10％(重量/重量，包括端点)。在其它实施方式中，上述组合物用抗胃中降解的包衣进行包被。
在另一个具体的实施方式中，所述方法或组合物中使用的液体制剂包含胰岛素、艾塞那肽、自乳化成分、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油。在其它实施方式中，液体制剂基本上由胰岛素、艾塞那肽、自乳化成分、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油组成。用于这些目的的术语“基本上由…组成”表明液体制剂不包含任何略微影响制剂生理特征的其它组分。在其它实施方式中，液体制剂由胰岛素、艾塞那肽、自乳化成分、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油组成。在其它更具体的实施方式中，每剂型的胰岛素、艾塞那肽、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油的量分别是8-16mg、150-300mcg、100-200mg、50-100mg、20-30mg和0.4-0.7ml，且自乳化组分的量是8-16％。在更具体的实施方式中，每剂型的胰岛素、艾塞那肽、EDTA、SBTI、抑肽酶和鱼油的量分别是8-16mg、150-300mcg、150mg、75mg、24mg和0.5-0.7ml，且自乳化组分的量是8-16％。在其它实施方式中，上述组合物进一步包含非离子型去污剂。在更具体的实施方式中，非离子型去污剂是聚山梨酯基的去污剂。在更具体的实施方式中，聚山梨酯基的去污剂是聚山梨酯80，优选地，聚山梨酯80构成了油基液体制剂的3-10％(重量/重量，包括端点)。在其它实施方式中，上述组合物用抗胃中降解的包衣进行包被。
本文所指的“重量/重量”百分比使用制剂中油基(如鱼油)的量作为分母；因此，认为在500mg鱼油中60mg的Gelucire是12％w/w，而不考虑其它组分的重量。同样，将50mg吐温-80与500mg鱼油混合，则认为是10％的吐温-80。
在其它实施方式中，所述方法或组合物中使用的液体制剂是不含水的。如果存在多于一种的液体制剂，例如在多组分的组合物中，每种液体制剂都可以是不含水的。在某些实施方式中，“不含水的”是指制剂中没有刻意添加水性组分的制剂。其并不排除存在从空气中被吸收到其组分中的痕量的水。在另一个实施方式中，液体制剂不含水性组分。如果存在多于一种的液体制剂，例如在多组分的组合物中，每种液体制剂都可以是不含水性组分的。在其它实施方式中，一种或多种油是一种或多种液体制剂中各自仅有的液体成分。在另一个实施方式中，鱼油是一种或多种液体制剂中各自仅有的液体成分。
包衣
考虑到本公开，本领域技术人员理解，可以在所述方法和组合物中使用多种pH敏感的包衣。在某些实施方式中，可以利用任何能抑制组合物在受试者胃中的消化的包衣。通常，此类包衣在人胃液中在2小时内不会溶解，而在十二指肠液中在30分钟内就会溶解。
在其它实施方式中，包衣包括可生物降解的多糖。在其它实施方式中，使用水凝胶。在其它实施方式中，包衣包括下列赋形剂之一：壳聚糖、乙基纤维素水分散体ECD包衣、偶氮交联聚合物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素(CAT)、乙酸丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。
在其它实施方式中，使用了定时释放系统，如PulsincapTM。
在优选的实施方式中，当pH达到肠内发现的pH范围(其相对于胃中的pH是碱性的)时，本文所述的包被的剂型释放内核(包含油基制剂)。在更具体的实施方式中，包衣包括pH敏感的聚合物。在多种实施方式中，可以利用单层或多层包衣。
在一个实施方式中，包衣是肠溶包衣。使用肠溶包衣的方法是本领域所熟知的(参见如Siepmann F等人2005)。在更具体的实施方式中，将EudragitTM包衣用作肠溶包衣。EudragitTM包衣是丙烯酸类聚合物，其使用是本领域熟知的。
在另一个实施方式中，在本文所述的组合物中，将微胶囊用做耐胃液包衣。使用微胶囊的方法是本领域所熟知的，特别是描述于美国专利申请公开号2011/0305768中的方法，通过引用将其并入本文。
在其它实施方式中，包衣是一种胶囊。最优选的是明胶胶囊。将油基制剂送入明胶胶囊的方法是本领域所熟知的。
药物组合物和其制备方法
在另一个方面，提供如本文所述的药物组合物，以治疗人类的糖尿病，如2型糖尿病。
在另一个方面，提供如本文所述成分的组合在制备用于治疗人类糖尿病的药剂中的用途。
在另一个方面，提供了治疗人类糖尿病的方法，所述方法包括通过诊断糖尿病选择受试者的任选步骤、随后对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗人类的糖尿病。
在另一个方面，提供了制造药物组合物的方法，方法包含熔化蜡状自乳化组分的步骤；将熔化的组分添加到鱼油中(任选地冷却所得的混合物)的步骤；将EDTA、粉末形式的SBTI、粉末形式的抑肽酶、结晶胰岛素和粉末形式的艾塞那肽(在一些实施方式中，按所列顺序添加)添加到油中的步骤，以及混合并均质化所得的液体(在一些实施方式中，在辊式粉碎机上进行)的步骤。
在另一个方面，提供了制造药物组合物的方法，方法包含熔化蜡状自乳化组分的步骤；将熔化的组分添加到鱼油中(任选地冷却所得的混合物)的步骤；将EDTA、粉末形式的分离的BBI、粉末形式的分离的KTI3、结晶胰岛素和粉末形式的艾塞那肽(在一些实施方式中，按所列顺序添加)添加到油中的步骤，以及混合并均质化所得的液体(在一些实施方式中，在辊式粉碎机上进行)的步骤。
在另一个方面，提供了制造药物组合物的方法，方法包含熔化蜡状自乳化组分的步骤；将熔化的组分添加到鱼油中(任选地冷却所得的混合物)的步骤；将EDTA、粉末形式的分离的KTI3、粉末形式的抑肽酶、结晶胰岛素和粉末形式的艾塞那肽(在一些实施方式中，按所列顺序添加)添加到油中的步骤，以及混合并均质化所得的液体(在一些实施方式中，在辊式粉碎机上进行)的步骤。
在另一个方面，提供了如本文所述成分的组合在制备用于治疗人类的不稳定型糖尿病(也称为血糖不稳(Ryan等人，2004)的药剂中的用途。在另一个方面，提供了治疗不稳定型糖尿病的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用如本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗不稳定型糖尿病。
另一个实施方式提供了本文所述成分的组合在制备用于治疗人类的升高的空腹血糖水平的药剂中的用途。另一个实施方式提供了治疗升高的空腹血糖水平的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗升高的空腹血糖。在某些优选实施方式中，受试者是人类受试者。在多种实施方式中，认为受试者存在升高的空腹血糖是受试者具有8-10％的糖化血红蛋白[HgA1c]水平，或空腹血浆糖水平是100至125mg/dL，或5.6至6.9mmol/L。
在另一个实施方式中，本文提供了治疗升高的总胆固醇的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗升高的总胆固醇。
在另一个方面，提供了治疗高甘油三酯血症的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗高甘油三酯血症。
在另一个方面，提供了治疗升高的血清载脂蛋白B(ApoB)的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤。
在另一个方面，提供了治疗升高的总胆固醇/HDL比率的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤。
在另一个方面，提供了治疗升高的载脂蛋白B/载脂蛋白A1比率的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗升高的载脂蛋白B/载脂蛋白A1比率。
测定上述各个脂质参数的方法是本领域技术人员所熟知的。示例性的方法特别地描述于Chiquette E等人和Martinez-Colubi M等人中。
在另一个方面，提供了治疗患有代谢综合征的受试者中受损的胰岛素诱导的血管舒张剂反应的增强作用的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗患有代谢综合征的受试者中受损的胰岛素诱导的血管舒张剂反应的增强作用。测定胰岛素诱导的对管扩张剂反应的方法是本领域已知的，并且包括如测量对乙酰胆碱(ACh)和硝普钠(SNP)的血流反应(如在前臂)(Tesauro等人)。
如果存在下列因素中的至少三种，则认为存在代谢综合征：
1.粗腰围(腹型肥胖)。
2.高水平甘油三酯(或在没有药物治疗高甘油三酯时，存在高水平甘油三酯)。
3.低水平HDL胆固醇(或在没有药物治疗低HDL胆固醇时，存在低HDL胆固醇)。
4.高血压(或在没有药物治疗高血压时，存在高血压)。
5.高空腹血糖(或在没有药物治疗高空腹血糖时，存在高空腹血糖)。
在另一个方面，提供了治疗患有代谢综合征的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用本文所述的药物组合物的步骤，从而治疗患有代谢综合征的受试者的非酒精性脂肪性肝炎。诊断和测量非酒精性脂肪性肝炎的方法是本领域所熟知的，并且包括如测量血浆天冬氨酸转氨酶(AST)水平、血浆丙氨酸转氨酶(ALT)水平、参与脂肪生成的基因的肝脏mRNA水平，和肝中二酰基甘油酰基转移酶-2(DGAT2)水平(Miyashita T等人)。
在另一个方面，提供了治疗升高的总胆固醇的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗升高的总胆固醇的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在另一个方面，提供了治疗高甘油三酯血症的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包括胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗高甘油三酯血症的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在另一个方面，提供了治疗升高的血清ApoB的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包括胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，一种以上的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗升高的血清ApoB的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在另一个方面，提供了治疗升高的总胆固醇/HDL比率的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包括胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗升高的总胆固醇/HDL比率的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在另一个方面，提供了治疗升高的载脂蛋白B/载脂蛋白A1比率的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包括胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗升高的载脂蛋白B/载脂蛋白A1比率的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在另一个方面，提供了治疗患有代谢综合征的受试者中受损的胰岛素诱导的血管舒张剂反应的增强作用的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包括胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗患有代谢综合征的受试者中受损的胰岛素诱导的血管舒张剂反应的增强作用的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在另一个方面，提供了治疗患有代谢综合征的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包括胰岛素、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。在另一个方面，提供了治疗患有代谢综合征的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，方法包括对需要此类治疗的受试者施用口服油基液体制剂的步骤，油基液体制剂包含GLP-1类似物、一种胰蛋白酶抑制剂(或在另一个实施方式中，多于一种的胰蛋白酶抑制剂)和二价阳离子螯合剂，其中油基液体制剂被抵抗胃中的降解的包衣或胶囊所包裹。上述组合物中的油、胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂、螯合剂、包衣和其它任选组分可以是任何本文所述的；每个替代物可以自由地组合，以形成本文所公开的本发明的各个实施方式。
在单个的可分离的特征，如胰岛素蛋白或其剂量、GLP-1类似物或其剂量、蛋白酶抑制剂、螯合剂、乳化剂或包衣的可选方案在本文被列为“实施方式”时，应理解，此类可选方案可被自由地组合，以形成本文所公开的本发明的分立的实施方式。
在司法允许时，本文上下文所提及的所有专利、专利申请和出版物均通过引用并入本文。
通过下列实施例和附图进一步阐述本发明，进一步的实施方式和优势可由此引出。这些实施例是为了阐述本发明，而不是为了限制其范围。
实施例
实施例1：鉴定用于同质治疗性蛋白/鱼油制剂的有效乳化剂
发现以前的鱼油中胰岛素制剂随时间流逝会出现沉淀；因此，它们不便用于大规模制备药物剂型。新制剂包含每22.5g鱼油3.375g的SBTI，并包含下列待测乳化剂：卵磷脂(测试顺序1)、聚山梨酯80(吐温-80)(顺序2)或44/14(顺序3)，单独或彼此组合或与甘油单硬脂酸酯(GMS)组合(图1)。随后，将最有希望的制剂(以星号表示)通过熔化(其在室温下是蜡状固体)，然后将其添加到鱼油中而再次生成。冷却该混合物之后，将固体组分以粉末形式按下列顺序添加：EDTA、SBTI、抑肽酶和胰岛素；并将得到的液体在辊式粉碎机中混合和均质化。
实施例2：多种乳化剂制剂的体内试验
材料和实验方法
制剂
实验2A和2B中所检测的制剂示于表1。乳化剂的百分比表示为相对于所存在的液体重量的重量/重量比。
表1
饲养
动物健康：仅经临床兽医认证的健康猪才可用于研究。居所：当带有CVC时，独居，其它时间，群居。垫层：混凝土+木屑。照明：12-12h光周期。温度：19-25℃
鉴定
通过耳标唯一地确定每只动物。
实验设计
试验前，动物禁食24-36小时。自由饮水。
用20mg/kg的氯胺酮+2mg/kg的甲苯噻嗪将动物麻醉。空腹且麻醉的猪左侧卧，之后，在内窥镜指导下将液体制剂直接施用到十二指肠。注射制剂后，注射1mL鱼油，然后，用10mL空气冲洗装置，从而确保施用了整个制剂。然后将猪送回猪圈，使其从麻醉处理中完全恢复，这需要10-15min。在随后的240min监测周期内，定时从中心静脉导管(CVC)中取得血样(0.5mL用于实验)。测定每个样品在每个时间点上的血糖浓度。在每天的实验后，小猪静脉注射庆大霉素(100mg/10kg)，以避免感染。当血糖浓度下降到低于30mg/dL时，用商业猪饲料喂养小猪，并在此后监测葡萄糖浓度30分钟。
测试日之间保持至少2天的清除期。
结果
在2个独立的实验中，测试了10个具有不同乳化剂的胰岛素-鱼油制剂对血糖水平的体内活性。结果描述如下。
表2.实验2A的结果。在每个框中的三个数字表示基准值、最低值和结束值(20mg/dL)。“低”表示小于20mg/dL的值。
实验2B的结果示于图2。
实施例3：口服胰岛素/口服艾塞那肽组合大幅降低血糖水平，并预防餐后血糖波动
材料和实验方法
动物
使用健康的25-30kg、3-4月龄的猪。
实验设计
在研究开始之前，猪禁食24-36小时。每五天替换CVC(除非情况需要更早地替换)。在接上气管插管和呼吸器(每分钟2L O2，需要时，3-5％的异氟醚)之前，通过面罩施用异氟醚将动物麻醉，然后使其左侧卧，在内窥镜引导下，使用内窥镜篮将胶囊直接施用到十二指肠。当施用口服胰岛素和口服艾塞那肽二者时，首先递送口服艾塞那肽，再在2-10分钟内递送口服胰岛素。将猪送回猪圈，使其从麻醉处理中完全恢复，胶囊给药后30分钟，给予10g/kg等体积水配制的小猪商业奶粉(Denkapig Premium(Denkavit))。通常进食在7-15分钟内完成。在随后的240分钟监测期内，定时从CVC取得血样以用于葡萄糖浓度测试。在每天实验后，小猪被静脉注射庆大霉素(100mg/10kg)，以避免感染。当葡萄糖浓度下降到低于30mg/dL时，用商业猪杂烩饲养小猪，并在此后监测葡萄糖浓度30分钟。对照猪均未经处理。使用三头猪，其每个均接受一定次数的各个制剂。测试的次数是：对于口服胰岛素，n＝5；对于口服艾塞那肽，n＝5；对于组合，n＝7；对于对照，n＝6。
制剂
口服胰岛素制剂包含在0.5-0.7mL鱼油中的8mg胰岛素、12％Gelucire44/14、150mg EDTA、75mg SBTI和24mg抑肽酶。通过软凝胶肠溶胶囊包被液体。由Swiss Caps AG制造该剂型。
口服艾塞那肽制剂包含在0.5-0.7mL鱼油中的150微克(mcg)艾塞那肽、150mg EDTA、75mg SBTI和24mg抑肽酶。通过软凝胶肠溶胶囊包被液体。由Swiss Caps AG制造该剂型。
统计分析
采用配对单尾t-检验计算p-值。
结果
正如所预期的，安慰剂处理的猪在热量摄入之后经历了血糖波动。在热量摄入之前30分钟时用口服艾塞那肽处理的猪，在热量摄入后的150分钟内完全避免了血糖波动(图3)。口服胰岛素也抑制了血糖波动，但在整个监测期内，并没有完全阻止血糖浓度的升高。用口服艾塞那肽和口服胰岛素联合治疗时，观察到了显著更大的效力。除了完全阻止血糖波动之外，在从70分钟时间点直至180分钟的监测期间结束的整个期间内，联合治疗减少葡萄糖浓度至低于超过基准值50％。与未处理或单独用胰岛素或艾塞那肽处理相比，血糖水平有统计学上的显著差异(p值：联合组比对照组：5.3×10-5；联合比口服胰岛素：0.00015，联合比口服艾塞那肽：1.6×10-5)。
实施例4：在人类受试者中的口服胰岛素/口服艾塞那肽组合的测试
在餐前，对糖尿病或非糖尿病志愿者施用具有pH敏感包衣或胶囊的、包含含有一种或多种蛋白酶抑制剂、EDTA、胰岛素和艾塞那肽的液体制剂的一种或多种剂型。一种代表性的制剂是每胶囊50-200mg的SBTI；每胶囊20-30mg的抑肽酶；75-200mg EDTA；每胶囊8-32mg的胰岛素；每胶囊150-600mcg的艾塞那肽和0.5-0.7ml的鱼油，任选地具有乳化剂(如8-20％的44/14)。在其它实验中，对受试者施用两种胶囊化的液体制剂，一种包含蛋白酶抑制剂、EDTA和胰岛素，另一种包含蛋白酶抑制剂、EDTA和艾塞那肽。一种代表性制剂是包含在液体制剂中的一种或多种蛋白酶抑制剂、EDTA和胰岛素的第一胶囊，任选地具有乳化剂(如44/14)，以及包含在液体制剂中的蛋白酶抑制剂、乳化剂、EDTA和艾塞那肽的第二胶囊，任选地具有乳化剂(如44/14)。
在胶囊给药之后(如30-60分钟之后)，用75g口服葡萄糖负荷对受试者进行攻击，随后通过收集血样监测相关的生理参数。
下列方案是可使用的示例性方案。本领域技术人员理解，该方案的非必要细节可以被修改，而不损害其提供所需信息的能力。
概述
阶段I：阶段I由两部分组成。部分1将在八(8)个健康志愿者中评估口服艾塞那肽的递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学/药效学(PK/PD)。在第一部分中，在所有健康空腹受试者中随机测试两种低剂量的口服艾塞那肽(150和300μg艾塞那肽)。如果认为是安全的，则批准在部分2中进一步递增剂量(450和600μg艾塞那肽)。然后在标准餐之前60分钟对受试者施用最高的可耐受剂量(访视5)(Visit 5)。
阶段II：这一阶段将评估T2DM患者对标准餐之前60min递送的递增剂量的艾塞那肽的响应。研究中将包括安慰剂对照，以及在标准餐之前30分钟皮下递送的(5μg)的阳性对照(active control)处理。此外，在两个独立的研究访视中，在标准餐之前60分钟，用包含16mg胰岛素的口服胰岛素胶囊和口服胰岛素/口服艾塞那肽的组合处理T2DM受试者。
除了艾塞那肽和/或胰岛素，所有制剂包含75mg SBTI、24mg抑肽酶和150mg EDTA，所有这些均在鱼油中，在肠溶胶囊中。
解释：
计算葡萄糖降低和胰岛素波动的AUC并在不同的处理间进行比较。
研究人群：
健康：男性，健康的个体。
T2DM：T2DM的存在由WHO标准来确定。受试者可以是18至60岁之间的具有稳定的血糖控制，可选地，正在进行口服降糖药(如二甲双胍和/或TZD)治疗且未怀孕或哺乳的任一性别的受试者。受试者将继续其常规用药和给药方案直到研究的前一晚。患者在完成每个研究阶段之后(同日)，应恢复其常规用药。除了糖尿病，受试者应是大体健康的，具有稳定的肝酶水平(低于正常范围上限的2倍)。
程序
阶段I：治疗阶段的部分I由两次访视组成，在健康受试者中评估150μg和300μg口服艾塞那肽，与安慰剂治疗比较，在8小时空腹后的早晨给药。如果没有严重的副作用且表现出安全性和耐受性时，批准进一步递增剂量至部分II。在部分II，对空腹受试者施用450和/或600μg的口服艾塞那肽和/或施用安慰剂至空腹个体(附录1)。然后在标准餐摄入前60分钟递送最高可耐受剂量。
每次施用剂量都应间隔至少72小时的清除期。
筛选阶段：
进行下列评估：
·医疗史
·体检
·用药史
·ECG
·生命体征(血压、心率)。以坐姿且休息至少5分钟后测量生命体征。
·临床实验室评估(化学、血液学、HgA1C)
治疗阶段：
1.在-45、-30、-15、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150分钟获取血样，其中时间＝0是摄入胶囊的时间，并测试血糖、胰岛素、c-肽以及GLP-1类似物含量。
2.仅在访视5中，在对健康患者施用口服艾塞那肽后60分钟提供标准餐。
3.评估胃肠道症状。
阶段II：
在标准餐前60分钟，将300和600微克艾塞那肽或在阶段I中测定的两个最高可耐受剂量平行且与16mg胰岛素组合给药，例如16mg与300微克组合。在研究访视中，当注射(5μg)给药时，在施用剂量30分钟后提供一餐。
筛选阶段：
同阶段I。
治疗阶段：
1.在-15、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150和240min获得血样，其中时间＝0是摄入胶囊的时间，并测试血糖、胰岛素、c-肽以及GLP-1类似物水平(Cmax、Tmax和/或AUC)。
2.在口服施用剂量后60分钟或在皮下施用后30分钟，提供标准餐。
3.评估胃肠道症状。
处理(以随机顺序递送)：
a.300或600mcg口服艾塞那肽或安慰剂或5mcg皮下注射的艾塞那肽。
b.300或600mcg口服艾塞那肽或安慰剂或5mcg皮下注射的艾塞那肽。
c.300或600mcg口服艾塞那肽或安慰剂或5mcg皮下注射的艾塞那肽。
d.16mg口服胰岛素。
e.300mcg口服艾塞那肽+16mg口服胰岛素。
安全性评估：
·在从受试者签署知情同意书时开始直至研究评估结束的整个研究中收集不良事件。
·从受试者签署知情同意书时开始，记录整个研究期间的伴随的用药/疗法。
·在下列时间，以坐姿休息至少5分钟之后，测量生命体征(血压、心率)：
ο筛选
ο研究药物给药前约20分钟
ο研究药物给药后约1和2.5小时
·在筛选和在研究结束或提前终止时，进行临床实验室评估(化学、血液学)。
·在筛选和研究结束或提前终止时，进行体检。
·在筛选时，进行心电图(ECG)。仅当研究者认为必要时，在研究结束或提前终止时进行ECG。
实施例5：在不稳定糖尿病的治疗中，测试口服胰岛素/口服艾塞那肽组合。
使用盲法连续血糖监测仪(blinded continuous glucose monitor,CGM)监测具有升高的空腹血糖水平的受试者(例如，具有8-10％的糖化血红蛋白[HgA1c]水平或空腹血浆糖(plasma sugar)水平为100至125mg/dL或5.6至6.9mmol/L的受试者)数天以建立基准线。在随后数天，对他们施用本文所述的制剂，任选地在餐前施用。进行盲法CGM以测定制剂的功效。
在权利要求中，词语“包含”(comprise)及其变体如“包含”(comprises)、“包含”(comprising)等表明包括所列的组分，但通常不排除其它组分。
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Claims (22)

1.一种口服药物组合物，其包含油基液体制剂，所述口服药物组合物包含胰岛素、GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，其中所述油基液体制剂被抗胃中降解的包衣所包裹。
2.一种口服药物组合物，其包含下列制剂的组合：i)第一油基液体制剂，所述第一油基液体制剂包含胰岛素、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂；和ii)第二油基液体制剂，所述第二油基液体制剂包含GLP-1类似物、胰蛋白酶抑制剂和二价阳离子螯合剂，其中所述第一油基液体制剂和所述第二油基液体制剂各自均被抗胃中降解的包衣所包裹。
3.如权利要求1或权利要求2所述的口服药物组合物，其中所述油基液体制剂，或所述第一油基液体制剂和所述第二油基液体制剂两者，均进一步包括以(a)单酰基甘油、二酰基甘油、三酰基甘油或其混合物；和(b)脂肪酸的聚乙二醇(PEG)酯的混合物提供的组分。
4.如权利要求1或权利要求2所述的口服药物组合物，其中所述油基液体制剂，或所述第一油基液体制剂和所述第二油基液体制剂两者，均进一步包括自乳化组分。
5.如权利要求1-4任一项所述的口服药物组合物，其中所述胰岛素存在的量对于成人患者是4-12mg之间(包括端点)，或对于儿科患者是按每体重的相应量。
6.如权利要求5所述的口服药物组合物，其中所述GLP-1类似物存在的量对于成人患者是100-300微克之间(包括端点)，或对于儿科患者是按每体重的相应量。
7.如权利要求1-6任一项所述的口服药物组合物，其中所述GLP-1类似物存在的量对于成人患者是100-300微克之间(包括端点)，或对于儿科患者是按每体重的相应量。
8.如权利要求1-7任一项所述的口服药物组合物，其中所述胰蛋白酶抑制剂选自大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI)、Bowman-Birk抑制剂(BBI)和抑肽酶。
9.如权利要求1-8任一项所述的口服药物组合物，其进一步包括第二胰蛋白酶抑制剂。
10.如权利要求9所述的口服药物组合物，其中所述第一和第二胰蛋白酶抑制剂是(i)SBTI和(ii)抑肽酶；或所述第一和第二胰蛋白酶抑制剂是：(i)分离的KTI3和(ii)分离的BBI。
11.如权利要求1-10任一项所述的口服药物组合物，其中所述螯合剂是EDTA。
12.如权利要求1-11任一项所述的口服药物组合物，其中所述油是鱼油。
13.如权利要求1-12任一项所述的口服药物组合物，其中所述油基液体制剂不含水。
14.如权利要求1-3任一项所述的口服药物组合物，其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽。
15.如权利要求1-14任一项所述的口服药物组合物，其中所述包衣是pH敏感的胶囊。
16.如权利要求1-15任一项所述的口服药物组合物，其用于降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动。
17.如权利要求16所述的口服药物组合物，其中所述胰岛素存在的量是4-12mg之间(包括端点)，所述GLP-1类似物是艾塞那肽，所述艾塞那肽存在的量是100-300微克之间(包括端点)。
18.如权利要求1-15任一项所述的口服药物组合物用于降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动的用途。
19.一种治疗患有2型糖尿病的人的方法，所述方法包括选择诊断患有2型糖尿病的受试者的步骤，以及对所述受试者施用权利要求1-15任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而治疗患有2型糖尿病的人。
20.一种治疗患有糖尿病的非人动物的方法，所述方法包括对所述非人动物施用权利要求1-15任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而治疗患有糖尿病的非人动物。
21.一种降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动的方法，所述方法包括选择诊断患有2型糖尿病的受试者的步骤，以及对所述受试者施用权利要求1-15任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波动。
22.一种降低患有糖尿病的非人动物的餐前血糖波动的方法，所述方法包括对所述非人动物施用权利要求1-15任一项所述的口服药物组合物的步骤，从而降低患有糖尿病的非人动物的餐前血糖波动。
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