CN104159555A - 用于下丘脑的刺激的设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及刺激受试者下丘脑的设备，包括刺激构件(2)，其被布置为通过将振动施加至所述受试者鼻腔的后面部分而刺激下丘脑活动。

Description

用于下丘脑的刺激的设备
技术领域
本发明涉及通过将振动施加至受试者鼻腔中的后面部分而刺激受试者下丘脑活动的设备和方法。
背景技术
下丘脑是大脑位于丘脑之下的部分，并且其包含具有各种功能的大量小核。下丘脑的最重要功能中的一个是经由脑下腺(脑下垂体)提供神经系统和内分泌系统之间的链接。下丘脑通过分泌经常叫作下丘脑释放激素的某些神经激素影响某些代谢过程，下丘脑释放激素依次刺激或抑制垂体激素的分泌。它还调节诸如卵巢、副甲状腺和甲状腺的其它腺，并且一定程度上控制睡眠型态、吃饭、饮水以及说话。此外，下丘脑涉及到调节体温、水平衡、血糖和脂肪代谢。一些疾病与下丘脑机能障碍相关联，诸如，梅尼埃尔氏病(Ménière's disease)、高血压、丛集性头痛、心率失常、ALS、肠道易激综合症、失眠、糖尿病、肥胖、多发性硬化、耳鸣、阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease)、情绪和焦虑失调以及癫痫。在许多情况下，下丘脑和讨论中的疾病之间的关系还未被完全理解。另外，上面所列疾病中的许多缺乏满意的疗法。
例如，梅尼埃尔氏病(MD)是相对罕见的影响内耳的疾病。该疾病以阵发性眩晕、波动听力损失、听觉压力和耳鸣为特征。MD是不断恶化的疾病，最常见的是导致听力严重恶化。当前不存在耳保护干预，并且化学或手术的破坏性操作被用于急性期的治疗。
丛集性头痛(CH)，还叫作霍顿氏头痛，是具有至下丘脑的建议连接并缺乏成功治疗方法的疾病的另一个示例。CH是主要头痛疾病中最严重的疾病。其特征在于单侧眶周疼痛折磨的经常性短暂发作，大部分伴随着诸如鼻塞、下垂症、流泪和红眼。同侧自主迹象是自主神经功能障碍的迹象；同侧流泪、红眼和鼻塞是副交感神经过度活跃的迹象，并且下垂症和瞳孔缩小的结合是交感神经活动减退的迹象。已经尝试了新的外科疗法。然而，这些治疗是侵害性的，并且可能导致严重并发症。当前，CH的病理生理学是未知的，但是有人已经提出涉及下丘脑和副交感的神经系统(Leoux Eet al，Orphanet J of Rare Diseases，2008,3.20)。
已经提出涉及下垂体的疾病的又一个示例是偏头痛(Alstadhaug KB,Cephalalgia；2009,29:809)。809).偏头痛是大脑的复杂多因素疾病，其特征在于头痛的发作和对感官刺激的超级敏感性。偏头痛是主要头痛疾病的一种类型，并且可以被宽泛的分为不具有预兆的偏头痛和具有预兆的偏头痛。偏头痛的临床特征被认为产生于副交感神经系统的紊乱。
这些是一些已知的用于使用病人的全身作用进行治疗的设备。用于例如鼻腔中的设备虽然经常致力于实现局部效果，诸如减轻鼻粘膜的充血，并且可以经常与化学物质结合使用。在WO2008/138997中公开了用于在鼻粘膜上实现局部效果的设备的一个示例。
设备也以通过人体腔中的机械振动影响人体机能而为人熟知。在US2008/0281238中，公开了增加基础大脑中的活动的系统。公开的系统包括第一和第二振动施加设备，其中第一振动施加设备将具有可听范围内的频率分量的振动施加至活体的听觉系统。第二振动施加设备将具有超过可听范围的超高频率分量的振动施加至另一个区域，而不是听觉系统，诸如鼻腔。
在RU2199303中，公开了治疗血管运动性鼻炎的神经自主形式的方法。具体来说，该方法包含与位于手、下巴中和鼻子附近的某些生物活性点(BAP:s)的振动消息结合的在50Hz下持续1.5-2分钟的下鼻甲和中鼻甲的前面第三的振动消息。用于传送振动消息的仪器被描述为具有球和尖端的振动按摩仪器。
发明内容
本发明的目的是提供治疗涉及下丘脑机能障碍的疾病的新方法和新设备。
在本发明的第一方面中，提供刺激受试者的下丘脑的设备，包括可膨胀刺激构件，其被布置为通过将振动施加至受试者的鼻腔的后面部分而刺激下丘脑活动；膨胀构件，其被布置为使刺激构件膨胀，其中膨胀构件包括至少部分布置在刺激构件内的管状结构，其中管状结构被提供有布置为与刺激构件流体连通的多个开口；以及振动构件，其连接至膨胀构件并被布置为给刺激构件带来振动。
因此，使用根据第一方面的设备，在鼻腔的后面部分中的振动刺激影响下丘脑活动。下丘脑中的活动可以通过不同的定性和/或定量的方法直接或间接测量。具体来说，诸如例如血流、耗氧量和代谢活动的生理参数的改变与下丘脑活动水平的改变相关联。因此，这种生理参数可以被用作下丘脑活动量。一些测量允许下丘脑活动被直接监测，诸如通过功能性神经成像；以及一些被间接监测，诸如通过不同的身体响应，例如瞳孔大小和心脏活动。
根据使用根据第一方面的设备治疗的病人当前健康状况，刺激可以多少不同地改变下丘脑中的活动水平。例如，如果使用根据第一方面的设备治疗遭受与下丘脑中的异常活动相关联的身体状况的病人，则刺激可以产生正常的下丘脑活动。本文中的正常可以指下丘脑活动能与周围脑组织中的活动相比较的状况。例如，在偏头痛病人的偏头痛发作期间，在遭受偏头痛的病人中观察到了下丘脑中的高耗氧量。使用根据第一方面的设备的刺激可以降低病人下丘脑中的耗氧量；结束偏头痛发作，并且因此使病人恢复到正常和健康状况。
根据第一方面的设备被布置为将振动施加至鼻腔的后面部分。更具体来说，第一方面的设备可以被配置为将振动刺激施加至鼻腔中的骨结构，诸如下鼻甲、中鼻甲和/或上鼻甲的几个部分，例如下鼻甲和中鼻甲的后面三分之二。中鼻甲和上鼻甲被贴附至颅底，并且因此被施加至中鼻甲和上鼻甲的振动可以被机械地发送至下丘脑。
根据第一方面的设备特别适用于鼻腔的后面部分的振动刺激。膨胀构件的管状结构被提供有用于与刺激构件的内部流体连通的多个开口。即使由于鼻腔的复杂结构而在沿着刺激构件长度的某处存在障碍，这些开口也确保刺激构件在放置于鼻腔的后面部分中时相应的膨胀。此外，多个开口提供具有柔性的管状结构，有助于校正刺激构件在鼻腔的后面部分中的插入和定位。刺激构件优选在非膨胀状态下导入鼻腔。
在一个实施例中，膨胀构件进一步包括布置为与所述管状结构流体连通的伸长结构，其中伸长结构优选布置为本质上在刺激构件的外侧。
在一个实施例中，刺激构件被布置为紧靠鼻腔的后面部分的组织。因此，刺激构件提供与鼻腔的后面部分的组织的直接接触。此外，刺激构件可以被布置为在约70和120mbar之间的压力下紧靠鼻腔的后面部分的组织，诸如例如在约70和110mbar之间，诸如在约80和110mbar之间，诸如在约90和105mbar之间以及例如在约75和100mbar之间。
在另一个实施例中，刺激构件可以被布置为将在40和100Hz之间的频率下的振动施加至鼻腔的后面部分。因此，应当理解的是，振动刺激可以在例如68Hz的一个选择频率下执行或在预定频率间隔内的几个频率下执行，诸如在约50和80Hz之间，诸如在约50和75Hz之间，诸如在约50和70Hz之间，诸如在约55和75Hz之间，诸如在约60和75Hz之间，以及诸如在约60和70Hz之间。
在一个实施例中，刺激构件被布置为影响下丘脑而不影响鼻腔。因此，设备可以将振动刺激提供至鼻腔的后面部分以选择性刺激下丘脑，同时可以确定例如在受试者鼻腔的前面部分中没有振动刺激的影响或至少极小的影响。这种选择性下丘脑刺激可以例如通过提供振动刺激至与颅骨连接的骨组织而完成，例如中鼻甲和/或上鼻甲的几个部分。
在一个实施例中，管状结构在基本上垂直于管状结构的纵向的第一方向上的抗弯刚度不同于基本上垂直于第一方向并垂直于管状结构的纵向的第二方向上的抗弯刚度。管状结构足够弹性以遵循鼻腔在矢状平面中的有时是不规则的形状。同时，可以避免在导入鼻子期间横向上的偶然弯曲。
在一个实施例中，膨胀构件的管状结构在一个端部具有一个开口，所述一个开口被自由布置在所述刺激构件的内部中并与所述刺激构件的内部流体连通。通过避免可能伤害鼻腔中敏感组织的突起部，端部开口的自由布置可以有助于保护刺激构件的光滑表面。
在一个实施例中，从膨胀构件的管状结构的所述端部至刺激构件的内壁之间的距离被包括在约1至约10mm的范围中。在刺激构件膨胀时，这个距离可以基本上不改变。在刺激构件是弹性的一些示例中，在刺激构件被布置在膨胀状态(以下也称为第二状态)时，这个距离可以指到刺激构件内壁的距离。
在一个实施例中，多个开口可沿着管状结构的纵向分布。多个开口可以例如沿纵向交替布置在管状结构的相对侧部，其中管状结构垂直于纵向的截面仅与任一侧上的一个开口相交。沿管状结构的纵向分布的开口数在4和6之间，诸如5。多个开口，可以是椭圆图样，可以独立地具有约1至约5mm范围中的尺寸。因此，所有开口不需要具有相同的尺寸或形状。
在一个实施例中，膨胀构件的管状结构具有约1至约5mm范围中的外径，诸如约2至约4mm。约5mm或更小的直径可以进一步有助于导入鼻孔和鼻腔并有助于定位在鼻腔的后面部分中。
在一个实施例中，膨胀构件的伸长结构是管状的，并且其直径是膨胀构件的管状结构的直径的2至4倍。因此，作为膨胀构件的在振动刺激期间主要放置在鼻腔中的部分的管状结构的直径小于作为膨胀构件的主要放置在鼻腔外侧的部分的伸长结构的直径。
在一个实施例中，所述管状结构被布置在刺激构件内的部分的长度在约40和约60mm之间。管状结构的这个长度可以进一步有助于将刺激构件在鼻腔的后面部分中的插入和定位。
在一个实施例中，膨胀构件的伸长结构的一部分被布置在刺激构件内，所述部分具有约5至约15mm的长度。伸长结构的这个部分可以密封管状结构的末端，优选管状结构的端部。在使用设备时，环绕伸长结构的这个部分布置的刺激构件可以优选仅轻微膨胀。
在一个实施例中，设备进一步包括视觉标签，其指示用于将刺激构件导入鼻腔的、刺激构件相对于鼻腔的优选角向。这样的视觉标签有助于插入鼻腔。
在一个实施例中，刺激构件进一步包括布置为紧靠鼻腔的后面部分的组织的刺激部；以及布置为紧靠鼻腔的前面部分的组织的保持部，其中刺激部被布置为通过将振动施加至鼻腔的后面部分而刺激下丘脑。因此，刺激部被布置为将振动施加至鼻腔的后面部分以实现下丘脑的刺激，然而保持部可以被布置为在振动刺激期间将刺激构件保持在鼻腔中的固定位置而不将振动施加至周围的组织。
在一个实施例中，保持部包括布置在刺激构件内的膨胀构件的伸长结构的一部分。因此，保持部可以包括伸长结构的至少一部分和刺激构件的一部分。伸长结构的这个部分可以具有能够将刺激构件保持在诸如鼻孔的鼻腔外部的尺寸，即直径。可替代地，伸长结构和至少部分膨胀的刺激构件一起实现在诸如鼻孔的鼻腔外部中的保持。
在一个实施例中，膨胀构件包括布置为与刺激构件流体连通的至少一个通道，例如用于供给流体至刺激构件。在膨胀构件包括管状结构和伸长结构的实施例中，通道使两个结构相互流体连接，并且使两个结构与刺激构件的内部流体连接。
在一个实施例中，刺激构件可布置在第一状态和第二状态下，其中在第一状态下，刺激构件可以被导入受试者的鼻腔，并且在第二状态下，所述刺激构件被膨胀到使刺激构件被适用于紧靠鼻腔的后面部分的组织的体积。
本发明的其它设备方面包括刺激受试者下丘脑的设备，包括刺激构件，其被布置为通过将振动施加至所述受试者的鼻腔的后面部分而刺激下丘脑活动。
进一步的设备方面提供用于刺激受试者的下丘脑的设备，包括可膨胀刺激构件，其被布置为通过将振动施加至受试者的鼻腔的后面部分而刺激下丘脑活动；以及膨胀构件，其被布置为使刺激构件膨胀，其中膨胀构件包括至少部分布置在刺激构件内的管状结构，其中管状结构被提供有布置为与刺激构件流体连通的至少一个开口和布置为与管状构件流体连通的伸长结构，其中膨胀构件的伸长结构是管状的，并且其直径是膨胀构件的管状结构的直径的2至4倍。
在一个实施例中，设备进一步包括振动构件，其被布置为给刺激构件带来振动，并且其中刺激构件是可膨胀的并且可以被布置在第一状态和第二状态下，其中在第一状态下刺激构件可以被导入受试者的鼻腔，在第二状态下刺激构件被膨胀至使得刺激构件紧靠鼻腔的后面部分的组织的体积。在第一状态下，刺激构件被布置在基本上非膨胀状态下，以有助于导入人的鼻孔和鼻腔。在第二状态下，刺激构件被膨胀至一体积，例如以提供与鼻腔的后面部分的周围组织的直接接触。膨胀可以例如由布置为使刺激构件膨胀到第二状态的膨胀构件提供。这个膨胀可以通过供给至刺激构件的流体完成，该刺激构件相应地布置为包围这个流体。当在鼻腔的后面部分中膨胀时，通过振动构件给刺激构件带来振动。振动可以例如通过将流体泵入和泵出刺激构件而传递至组织。
在一个实施例中，刺激构件是可膨胀的，并且用于刺激下丘脑的设备进一步包括布置为使刺激构件膨胀的膨胀构件。膨胀构件优选包括用于将流体供给至刺激构件的至少一个通道，这实现了所述膨胀。刺激构件例如被布置为部分环绕膨胀构件，以使膨胀构件至少部分被布置在刺激构件内。
应当理解的是，关于本发明一个方面公开的实施例在适用的情况下也与本发明的其它方面有关。
在另一个方面，提供用于通过将振动施加至受试者的鼻腔的后面部分而刺激受试者下丘脑的系统，包括根据本发明的设备方面的设备，诸如第一方面；数据收集模块，其被布置为获取反映下丘脑活动量的输入信号的时间样本；存储器模块，其被布置为存储至少一个之前获取的输入信号的时间样本；分析模块，其被布置为处理输入信号和之前获取的时间样本；以及频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块中的至少一个，频率调节模块被布置为调节由设备的刺激构件施加至鼻腔的后面部分的振动的频率，振幅调节模块被布置为调节由设备的刺激构件施加至鼻腔的后面部分的振动的振幅，压力调节模块被布置为调节刺激构件紧靠鼻腔的后面部分的组织的压力。
应当理解的是，关于本发明其它方面公开的实施例在适用的情况下也与本发明的系统方面有关。因此，系统可以例如包括根据设备方面中限定的单个实施例的设备。
时间样本应当理解为在特定时间点的至少一个测量或记录的值。时间样本可以包括以下的一个或几个：输入信号值，刺激构件施加的振动频率、刺激构件施加的振动振幅和/或刺激构件紧靠组织的压力，以及自开始治疗以后过去的时间量。
在根据上述系统方面的系统中，可以独立地调节振动频率、振动振幅和紧靠压力中的至少一个参数。结合设备方面，公开了振动频率和压力的示例性范围。系统的调节模块可以被手动控制或通过控制单元控制。系统可以例如包括选自频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块的至少两个调节模块。在另一个示例中，系统包括频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块。
在一个实施例中，分析模块被布置为在反映下丘脑活动量的输入信号已经达到第一阈值时终止鼻腔的后面部分中的刺激。分析模块因此将输入信号与第一阈值相比较，并且在超过第一阈值时，发布终止鼻腔中刺激的命令。因此，达到阈值表示获取下丘脑刺激的预期水平并指示刺激应当终止。第一阈值可以以绝对值或相对值预确定或计算。例如，下丘脑活动的第一阈值可以按照对应于大脑周围下丘脑的部分的活动水平以相对值或绝对值限定。
然而一些病人可能要求通过给予第二鼻腔中的振动而进一步刺激下丘脑。因此，在另一个实施例中，分析模块被布置为在下丘脑活动量已经达到第二阈值时终止第一鼻腔中的刺激并提出刺激第二鼻腔中的后面部分。与第一阈值相比，第二阈值表示应当终止第一鼻腔中的刺激和继续第二鼻腔中的刺激的下丘脑活动水平。因此，第一鼻腔中的刺激可以达到饱和水平，在该饱和水平处，在同一鼻腔中继续刺激不会进一步有益于病人。在这种情况下，第二阈值表示刺激应当在病人的第二鼻腔中继续。类似于第一阈值，第二阈值可以反映下丘脑活动量的改变率的某个水平。
在一个实施例中，存储器模块进一步被布置为存储之前获取的输入信号的时间样本的历史以及与历史中之前获取的输入信号值的每一个相关联的施加频率、施加振幅和施加压力中的至少一个。之前获取的时间样本的历史可以是振动刺激期间持续收集的多个时间样本。
在一个实施例中，分析模块进一步被布置为处理所述历史并识别信号改变和频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性，并进一步创建包含所述相关性的数据库。处理可以包括识别大致恒定的输入信号值的周期，随后调节一个或多个振动参数和对应的输入信号改变。从这些事件，可以识别振动参数和输入信号之间的相关性。这种相关性的一个示例是在压力升高时，输入信号增加。存储这些相关性的示例性方法将会在数据库中，在该数据库中，振动参数的要求调节可以查找的给定当前输入信号值、输入信号的预期改变(例如，增加或减少)和当前的振动参数。
另一个替代例可以例如包括输入信号的两个获取的单个值或时间样本的比较。因此，在另一个实施例中，分析模块被布置为将输入信号与之前获取的值或输入信号的时间样本相比较，并且如果输入信号和之前获取的值或时间样本之间的差值位于阈值容差内，则指令频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块中的至少一个调节频率、振幅和压力中的至少一个。对于某个刺激设置，这个阈值容差可以被限定为反映下丘脑活动量的输入信号的最低要求的改变。可以理解，根据关于下丘脑活动的特定预期效果，阈值容差可以被限定为有些不同。阈值容差可以例如在受试者下丘脑刺激期间预确定、计算或导出，并且可以以绝对值或相对值表示。
之前值和之后值，或者时间样本，可以例如是两个连续获取的输入信号值。可替代地，例如，之前获取值可以限定为最近的n个样本的平均值，其中n是整数；限定为所有之前获取值的加权平均值；或限定为之前和之后获取值的函数。之前值被存储在存储器模块中。
如果之前获取值和之后获取值之间的差值太小，即位于阈值容差内，或具有错误标记，则调节频率、振幅和压力中的至少一个。调节上面提及的参数可以例如随机作出直到输入信号中的差值如预期，或者通过应用预定义网格中的设置或通过应用启发式检索而系统地作出。可替代地，之前的参数设置可以与对应的获取值一起存储在存储器模块中，并且在多维参数空间中下丘脑活动沿其改变最大的方向可以被识别。接下来，可以测试沿识别的方向的新参数设置。在一个实施例中，调节可以使用选自以下的方法执行：随机调节；从包括预期活动水平改变与频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性的预定程序查找表中计算的调节，从包含由分析模块识别的相关性的数据库计算的调节。以这种结构化的方式调节上面提及的参数可以简化并优化下丘脑活动预期水平的获取。
在一个实施例中，分析模块进一步被布置为确定输入信号是否逼近反映下丘脑活动的预期水平的预期值，所述确定包括将输入信号和预期值之间的差值与之前获取的值或时间样本和预期值之间的差值相比较，并且如果确定未逼近目标值，则指令频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块中的至少一个使用选自以下的方法调节频率、振幅和压力中的至少一个：随机调节；通过应用预定义网格中的设置而计算的调节；通过应用启发式搜索而计算的调节；从包括预期活动水平改变与频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性的查找表中计算的调节，以及从包含由分析模块识别的相关性的数据库计算的调节。通过这个方法，治疗可以适用于人类中存在的个体差异。对于一个病人来说，实现另一个病人中的预期下丘脑活动的振动参数可能必须调节。使这个过程自动化可以减少关于教育执行振动刺激治疗的人员的需求。此外，关于有效振动刺激治疗的进一步知识可以随着时间而累积，这可以持续地改善治疗。
在一个实施例中，分析模块被进一步布置为在达到最大刺激时间周期时终止刺激。最大刺激时间可以被限定为最大时间周期，在该最大时间周期之后，不管已经达到哪个活动水平都终止刺激。这可以被视作检测不按照预期响应于治疗且需要特别关注的病人的方法。系统可以成功地施加病人的自动治疗，而不需要医生的干预。受过培训的护士或类似的员工可以执行开始治疗的步骤。然而，在某些情况下，在规定的最大刺激时间周期内不能获取预期活动水平。在这种情况下，可以终止自动治疗段，并且具有高培训水平的医务专业人员可以使用手动控制的治疗或采用其它行为继续。如结合设备方面所讨论的，存在可能不同的下丘脑活动的测量或估计。在系统方面的一个实施例中，下丘脑活动量通过功能性神经成像获取。这意思是由数据收集模块接收的输入信号因此反映由功能性神经成像测量的下丘脑活动。具体来说，反映下丘脑活动量的输入信号可以选自包括由功能性磁共振成像(fMRI)测量的耗氧量、由正电子放射断层造影术(PET)测量的代谢活动、使用脑磁图描记术(MEG)测量的磁信号和使用脑电描记法(EEG)测量的电信号的组。这种测量和监测方法是直接测量下丘脑活动的方法。据估计，新的且改善的方法和设备将会在功能性神经成像领域内发展，并且估计这些将可能用于本发明的几个方面中。
可替代地，反映下丘脑活动量的输入信号可以基于反映下丘脑活动的不同身体响应，诸如例如选自包括心率、瞳孔尺寸、体温、疼痛感和血压的组的值。这些值通常被认为是下丘脑活动的间接值。疼痛感应当被理解为病人经历的疼痛的主观或客观估计。
在另一个实施例中，系统包括多个几何形状不同的刺激构件。多个刺激构件可以例如形状不同，长度、宽度和/或直径也不同。通过从多个刺激构件中选择和使用刺激构件，减小了由鼻腔结构的不同而引起的刺激的任意不同。此外，在系统包括分析模块的实施例中，这种模块可以被布置为将由下丘脑的刺激接收的响应与预期响应范围相比较。如果接收的响应不对应于预期范围，则分析模块可以提示例如操作者相应的交换刺激构件。
在其它系统方面，提供用于刺激受试者的下丘脑的系统，包括根据本发明第一方面限定的设备；数据收集模块，其被布置为获取反映下丘脑活动量的输入信号；以及频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块中的至少一个，频率调节模块被布置为调节由根据第一方面的设备的刺激构件施加至鼻腔的后面部分的振动频率，振幅调节模块被布置为调节由刺激构件施加至鼻腔的后面部分的振动振幅，并且压力调节模块被布置为调节刺激构件紧靠鼻腔的后面部分的组织的压力。
在一个实施例中，系统进一步包括分析模块，其被布置为分析反映下丘脑活动量的输入信号，其中基于下丘脑活动的分析的分析模块可以被布置为指令频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块中的至少一个调节频率、振幅和压力中的至少一个。分析可以例如包括在预确定刺激时间周期之后，将下丘脑活动量与活动的目标水平相比较，并且如果未达到活动的目标水平则调节上面提及的参数中的至少一个。另一个替代例可以例如包括比较输入信号的两个获取的独立值。因此，在另一个实施例中，分析模块可以被布置为将之前获取的输入信号值与之后获取的输入信号值相比较，并且如果之后获取的值和之前获取的值之间的差值位于预定阈值容差内，则按照上面的限定指令调节模块。对于某个刺激设置，这个阈值容差可以被限定为反映下丘脑活动量的输入信号的最低要求的改变。可以理解，根据下丘脑活动上的特定预期效果，阈值容差可以被限定为有些不同。阈值容差可以例如在受试者下丘脑刺激期间预确定、计算或导出，并且可以以绝对值或相对值表示。
应当理解的是，关于本发明的设备和系统方面描述的实施例和示例在适用的情况下同样与本发明随后的方法方面有关。
在进一步的方面，提供准备刺激受试者的下丘脑的方法，包括根据第一方面将设备的刺激构件导入受试者的鼻腔；在鼻腔的后面部分中选择治疗区域；将刺激构件布置为紧靠选择治疗区域的组织，以及选择至少一个下丘脑刺激频率。基于理论估计和/或之前从根据本发明的振动刺激中收集的数据，准备治疗的方法可以提供例如刺激构件的改善定位，并因此将振动传递至下丘脑，以提出可能的更有效地刺激下丘脑。这可以产生相对短的治疗时间。因此，方法提供受试者治疗机制的准备和选择。准备方法可以旨在为特定病人准备的第一轮且唯一一轮治疗，或者第二轮或下一轮治疗。如果方法涉及准备特定病人的第二或下一轮治疗，则诸如前一轮治疗期间使用、收集的下丘脑活动量和参数的数据可以形成选择第二或下一轮治疗的基础。
可以选择鼻腔的后面部分中的治疗区域，以最大化振动刺激下丘脑的效果。治疗区域的选择可以基于理论模型、特定病人的解剖细节知识，或者基于特定病人前一轮治疗产生的结果。在一些情况下，治疗区域可以被选择以使鼻腔的后面部分的骨结构的某些部分与刺激构件直接接触，例如下鼻甲、中鼻甲和/或上鼻甲的几个部分，诸如下鼻甲和中鼻甲的后面三分之二。
准备方法可以进一步包括选择下丘脑刺激的第一或第二阈值。第一和第二阈值被限定在本发明的系统方面中，并且因此表示刺激可以在第一(或第二)鼻腔中终止且可选地在第二鼻腔中继续的活动水平。
准备方法可以进一步包括将刺激构件布置为在约70和120mbar之间的压力下紧靠选择的治疗区域的组织，诸如例如在约70和110mbar之间，诸如在约80和110mbar之间，诸如在约90和105mbar之间以及例如在约75和100mbar之间。此外，下丘脑刺激频率可以从40和100Hz之间的范围中选择。特别地，选择的频率可以位于约50和80Hz之间，诸如例如约50和75Hz之间，诸如在约50和70Hz之间，诸如例如在约60和75Hz之间，以及诸如在约60和70Hz之间。
在进一步的方法方面，提供用于刺激受试者下丘脑的方法，包括将振动施加至受试者鼻腔的后面部分的步骤。因此，下丘脑中的活动可以被刺激方法影响。另外和如上所描述，几种疾病的特征在于下丘脑中的机能障碍。对于遭受特征在于下丘脑机能障碍的疾病的病人，通过提供受试者至少第一鼻腔的后面部分中的下丘脑刺激振动治疗，方法可以因此提供替代的疗法，特征在于下丘脑机能障碍的疾病诸如例如偏头痛、梅尼埃尔氏病、高血压、丛集性头痛、心率失常、ALS、肠易激综合症、睡眠障碍、糖尿病、肥胖症、多发性硬化症、耳鸣、老年痴呆症、心境障碍和焦虑障碍和癫痫。
振动刺激进一步包括施加选自约40至100Hz的范围的至少一个频率的振动的步骤。此外，刺激方法可以进一步包括将约70和120mbar之间的压力施加在鼻腔的后面部分的组织上的步骤。结合本发明的设备方面，公开了振动频率和压力的特定示例。
此外，方法可以包括获取反映下丘脑活动量的输入信号的步骤；以及调节施加至鼻腔的后面部分的振动的频率、施加至鼻腔的后面部分的振动的振幅和施加至鼻腔的后面部分上的压力中的至少一个。
在一个实施例中，方法进一步包括获取反映下丘脑活动量的输入信号的步骤；以及将所述输入信号的连续时间样本与施加至鼻腔的后面部分的振动的频率、施加至鼻腔的后面部分的振动的振幅和施加至鼻腔的后面部分上的压力中的至少一个一起存储的步骤。
在一个实施例中，方法进一步在反映下丘脑活动量的输入信号已经达到第一阈值时终止鼻腔的后面部分中的刺激的步骤。此外，其中鼻腔是第一鼻腔，方法可以包括在反映下丘脑活动量的输入信号已经达到在第一鼻腔中刺激的第二阈值时将振动施加至受试者第二鼻腔的后面部分的步骤。因此，在达到第二阈值时，振动刺激在第一鼻腔中终止并在第二鼻腔中继续。方法方面的第一和第二阈值按照系统方面的第一和第二阈值类似地限定。
在另一个实施例中，方法包括分析反映下丘脑活动量的输入信号并基于下丘脑活动量的分析调节频率、振幅和压力中的至少一个。在一个实施例中，方法进一步包括将输入信号与输入信号的之前获取的值或时间样本相比较的步骤，以及如果之后获取的值和之前获取的值之间的差值位于阈值容差内，则调节频率、振幅和压力中至少一个的步骤。结合本发明的系统方面，限定之前获取的值、阈值容差和调节策略。所述调节可以例如使用选自以下的方法执行：随机调节；通过应用预定义网格中的设置而计算的调节；通过应用启发式搜索而计算的调节；从包括预期活动水平改变和频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性的预定程序查找表中计算的调节，以及通过识别存储的时间样本中的改变和存储的频率、振幅和压力的至少一个中的改变之间的相关性而计算的调节。
在一个实施例中，方法进一步包括确定输入信号是否逼近反映下丘脑活动预期水平的预期值的步骤，所述确定包括将输入信号和预期值之间的差值与之前的时间样本和预期值之间的差值相比较的步骤；并且如果确定未逼近预期值，则使用选自以下的方法调节频率、振幅和压力中的至少一个：随机调节；通过应用预定义网格中的设置而计算的调节；通过应用启发式搜索而计算的调节；从包括预期活动水平改变与频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性的查找表中计算的调节，以及通过识别存储的时间样本中的改变与存储的频率、振幅和压力的至少一个中的改变之间的相关性而计算的调节。
在一个实施例中，方法进一步包括在达到最大刺激时间时终止刺激的步骤。
在一个实施例中，方法进一步包括通过功能性神经成像获取反映下丘脑活动量的输入信号的步骤。结合本发明的设备和系统方面，限定可由功能性神经成像获取的下丘脑活动量的示例。如结合设备和系统方面所限定，可通过其它方法而不是通过功能性神经成像获取的下丘脑活动量的示例是不同的身体响应。
在一个实施例中，方法进一步包括在鼻腔的后面部分中选择治疗区域并将振动施加至选择的治疗区域的步骤。
在一个实施例中，振动刺激包括a)提供包括布置为用于振动刺激鼻腔的后面部分的设备；b)优选在非膨胀状态下将刺激构件导入受试者鼻腔的后面部分；c)使刺激构件膨胀，以将压力施加在鼻腔的后面部分的周围组织上，以及d)在鼻腔的后面部分中给刺激构件带来振动。振动设备的示例是本发明的设备方面公开的设备。在方法的一个实施例中，使用本发明的系统方面中描述的系统。
本发明的设备和系统方面的实施例因此在适用的情况下与方法方面有关。
在a)中提供的设备可以包括可膨胀刺激构件和至少部分布置在刺激构件内的管状结构，其中管状结构被提供有布置为用于与刺激构件流体连通的多个开口。
此外，方法可以包括将刺激构件带至基本上非膨胀状态；从鼻腔移除刺激构件；在受试者的第二鼻腔中按照上面的限定重复步骤b)至d)。
从具体实施方式和权利要求书，本发明的进一步的目的和特征将变得显而易见。
附图说明
现在参见附图，附图是示例性实施例，并且其中相同的元件编号一样。
图1A和B是描绘人体鼻腔的侧视图(A)和正视图(B)的示意图；
图2A-E是各自描绘根据本发明的设备方面的设备的示例的示意图；
图3A和B是描绘从侧面(A)观看和从正面(B)观看、位于受试者的鼻腔内、根据本发明的设备方面的一个设备示例的示意图；
图4是描绘根据本发明的系统方面的系统示例的示意图；
图5是描绘根据本发明的系统方面的系统的使用示例的示意图；
图6是指示包括在根据本发明的刺激下丘脑的方法的一个实施例中的步骤的流程图；以及
图7A-D是示出根据本发明的系统和方法方面的治疗过程的示例的流程图。
具体实施方式
以下现在将作为非限制的例子并结合附图来描述本发明的实施例。
图1A和图1B示意性描绘人体鼻腔的结构。图1A是示意性描述人体鼻腔以及下丘脑A相对鼻腔的位置的侧视图。图1B示意性描绘从正面看的人体鼻腔。
如图1B中的鼻腔的正视图中所示，鼻子具有两个腔，通过叫作隔膜I的软骨壁彼此间隔开。前庭E是鼻腔的最前面部分。在鼻腔的侧面，存在叫作鼻甲或鼻甲骨的三个水平突起。鼻甲是形成鼻腔的上气室的几个薄的、螺旋状骨部分。它们增加这些鼻腔的表面积，因此提供传到肺的空气的快速加温和加湿。下鼻甲B是最大的鼻甲，并且对通过鼻子吸入的空气的气流方向、加湿、加热和过滤中的大部分负责。由下鼻甲限定的开口区域被叫作下鼻道F。中鼻甲C较小。它们向下突出超过上额骨的开口和筛窦，并且作为缓冲以防止筛窦与加压鼻腔气流直接接触。大部分吸入的气流在下鼻甲和中鼻甲之间行进。由中鼻甲C限定的开口区域叫作中鼻道G。上鼻甲D是较小的结构并且致力于保护嗅球。上鼻甲完全覆盖并防止神经轴突通过筛板(将鼻子与大脑间隔开的多孔骨板)穿刺进入鼻子。由上鼻甲D限定的开口区域叫作上鼻道H。
每个下鼻甲B被认为是一对面部骨，因为它们产生于上额骨，并且水平突出到鼻腔内。下鼻甲的后面是中鼻甲C和上鼻甲D，其产生于颅的头盖骨部分。因此，这两个鼻甲被认为是头盖骨的一部分。
这里使用的术语鼻腔前面部分应当理解为鼻腔从鼻腔内壁到下鼻甲和中鼻甲的前面三分之一的部分。这里使用的术语鼻腔后面部分应当理解为包括下鼻甲和中鼻甲的至少后面三分之二。
根据本发明的设备的刺激构件和下丘脑之间的连通路径并未被完全理解。然而，叫作机械性刺激感受器的感觉感受器的类型被认为包括于其中。机械性刺激感受器对机械影响的方向和通信负责。在人体中存在四个主要类型的机械刺激感受器。帕西尼体、触觉小体、麦考尔氏盘和罗菲尼小体。帕西尼体(又名环层小体)检测快速振动(200-300Hz)。迈斯纳小体(又名触觉小体)另一方面检测质地(50Hz周围的振动)改变并快速适应。麦考尔氏盘(又名默克尔神经末梢)检测持续的触摸和压力，并慢慢适应。罗菲尼小体(又名罗菲尼末端器官、球状小体和罗菲尼末梢)慢慢适应检测皮肤中拉伸深度的感受器。机械性刺激感受器的大部分研究都在皮肤上执行。关于感受器怎样在鼻粘膜中反应或者它们什么时候被贴附至头盖骨知道的很少。
可想而知，根据本发明的振动刺激的频谱可以被微调为匹配一些机械刺激感受器的响应，以获取预期的治疗效果。在频率改变时，病人响应会明显改变，这可以解释为人体内共振的激发。因此，通过在鼻腔后面部分内施加振动，神经系统会被以特定频率激发，以将信号发送至下丘脑。因为中鼻甲被贴附至头盖骨，所以与大脑连接的大量感受器可以被振动刺激激发。
结合图2A，现在将讨论根据本发明的设备方面的设备的具体示例。用于刺激受试者下丘脑的设备1包括在膨胀的第二态下布置的刺激构件2和膨胀构件3。刺激构件2被布置为部分包围膨胀构件3，以使膨胀构件的端部位于刺激构件内部。膨胀构件的端部可以自由地位于刺激构件内部。在本文中，自由地位于应当理解为在不固定到刺激构件的内壁的情况下布置。
例如，膨胀构件可以自由地位于离开刺激构件的内壁一段距离处。经验已经示出，在设备被插入鼻腔内时，病人有时会经历疼痛，可能由于相对坚硬的膨胀构件。在刺激构件膨胀时，经历的疼痛感减轻。这可能由于一旦膨胀刺激构件就将组织从膨胀构件的端部轻推开。膨胀构件的端部和刺激构件的内壁之间的距离可以在1至10mm的范围中，或在4至6mm的范围中，或约5mm。
然而，替代构造也可以认为是处于本发明的范围内。刺激构件2可以例如邻近连接至膨胀构件3的端部(未示出)，并因此布置为基本上不包围膨胀构件。在又一个示例性构造中，刺激构件可以被布置为在膨胀构件3周围离开端部(未示出)一段距离的套筒。
刺激构件可以由不会化学或生物地影响与其接触的任意人体组织的材料制成。因此，其可以不局部影响人体组织。材料的非限制示例是塑料材料或橡胶材料。在一些实例中，刺激构件由乳胶制成。
此外，刺激构件可以包括外表面，该外表面在导入鼻腔并在鼻腔中放置期间最小化刺激构件和周围组织之间的摩擦。刺激构件可以例如由提供光滑外表面的材料构建，或涂敷有诸如例如石蜡溶液的润滑剂。另外，刺激构件的材料可以是柔性的，提供具有弹性的刺激构件。因此，刺激构件的尺寸和体积可以随着内压力而改变。在替代实施例中，刺激构件由非弹性材料制成。在这种实施例中，刺激构件的尺寸在设备的第一状态下减小，其中刺激构件可被导入鼻腔。在第二状态下，膨胀刺激构件以紧靠组织表面。此外，刺激构件可以具有部分弹性，在回到设备的第一状态时，部分弹性使其收缩或折叠。在这种例子中，刺激构件可以由可以折叠的薄材料制成。
刺激构件的一个非限制示例是气囊，其在至少部分膨胀状态下建立设备和鼻腔后面部分之间的接触表面。刺激构件的一个示例包括袋子、水泡和泡沫设备。
例如，如图2A所示，膨胀构件3包括至少一个沟道4，以将液体供给至刺激构件。因此，刺激构件包括腔室，用于容纳膨胀构件供给的液体。腔室壁由刺激构件的内表面限定。流体经由膨胀构件供给至刺激构件，因此影响刺激构件的膨胀体积和膨胀度。为了允许液体从膨胀构件至刺激构件自由通过，膨胀构件的端部包括至少一个开口。如果膨胀构件3的端部被布置在刺激构件2内，例如如图2A所示，则该端部包括不止一个开口以将流体供给至刺激构件2。以下将结合图2D更详细地讨论其中膨胀构件的端部包括不止一个开口以将流体供给至刺激构件的一个实施例。膨胀构件3和刺激构件2与人体接触的部分通常限定封闭系统以防止流体泄漏到人体。
包括至少一个通道的膨胀构件的示例包括圆管、管子、导管、圆筒、空管等。膨胀构件可以例如由塑料、橡胶或金属材料制成。
流体例如气体或液体的供给，可以经由膨胀构件通过外部装置来控制。这种外部装置可以包括具有可移动活塞的圆筒，通过活塞来回移动，可以调节圆筒中的流体量，并因此调节膨胀构件中的流体量。
膨胀构件优选具有诸如允许操作者精确放置刺激构件的尺寸。
在设备包括布置为带给刺激构件振动的振动构件的实施例中，振动构件可以例如包括由从控制单元供给的施加电压控制的振动产生器。在这种示例中，振动构件可以被布置在刺激构件内。
在另一个示例中，振动构件被布置在外部。这种外部振动源，例如变频器，可以布置为将振动供给至容纳在刺激构件内的流体。
此外，振动可以经由包括在刺激构件中的流体而施加至鼻腔后面部分。因此，振动构件可以将振动提供至流体，该流体作为将振动经由膨胀构件传递至刺激构件的介质。
鼻腔后面部分中的振动刺激可以在40-100Hz之间的频率下进行，但是其它频率也可以预见。施加至鼻腔后面部分的振动的振幅可以被包括在约0.05mm和约20mm之间的范围内，诸如0.3mm和约5mm，但是其它振幅也可以预见。应当理解的是，针对下丘脑中某个刺激水平而要求的振幅还可以通过讨论中的鼻腔的本性和病人的感受性而控制。
结合图2B，现在将讨论根据本发明的设备的特定示例。用于刺激受试者下丘脑的设备1包括刺激构件2和膨胀构件3。刺激构件2包括刺激部5，刺激部5在膨胀的第二状态下紧靠鼻腔后面部分的组织并施加振动至该组织。刺激构件的保持部6被布置为紧靠鼻腔前面部分中的组织。在这个根据本发明的设备的示例中，刺激构件的刺激部可以被布置在第一非膨胀状态和第二至少部分膨胀状态下，然而保持部保持在非膨胀状态下。虽然刺激部分可以由柔性材料组成，但是保持部可以由非弹性、可选的强迫或坚硬材料组成。在这种情况下，刺激部5和保持部6都被布置为至少部分包围膨胀构件3，以使膨胀构件的端部位于刺激部的内部。
在图2C中，描绘了包括刺激部和保持部的设备的示例。设备1包括刺激构件2的刺激部5和保持部6。保持部6在刺激部5内延伸。保持部和端部均包括通道4以允许流体自由进出刺激部5。保持部6部分地布置在膨胀构件的通道4内。因此，保持部的尺寸适用于安装在膨胀构件3内和刺激部5内。
在图2D中，示出了通过将振动施加至鼻腔后面部分而刺激下丘脑活动的设备的示例。设备1包括在至少部分膨胀的状态下绘出的可膨胀刺激构件2。刺激构件2的内部23与布置为使刺激构件膨胀的膨胀构件3流体连接。膨胀构件3包括管状结构24，其可以至少部分地布置在刺激构件内。管状结构24被提供有布置为用于与刺激构件2的内部23流体连通的多个开口25。此外，膨胀构件3包括布置为经由管状结构24与刺激构件的内部23流体连通的伸长结构26。伸长结构基本上可以布置在刺激构件的外部，或者部分在刺激构件内部。伸长结构可以封闭管状结构24的一部分。
管状结构24的每个端部可以被提供有开口，以与刺激构件的内部23和伸长结构26流体连通。可以通过通道4完成流体连通。管状结构24可以基本上在刺激构件2的整个长度上延伸。在一个实施例中，从管状结构的端部至刺激构件的内壁，管状结构离开5mm的距离。管状结构24的端部离开刺激构件的内壁任意距离。
在设备插入受试者的鼻腔内时，邻近刺激构件布置或布置在刺激构件内的伸长结构26的端部27可以作为保持部。伸长结构26的这个端部27可以插入受试者的鼻孔。
管状结构具有足够的弹性以允许在鼻腔的有时候是不规则的形状中的插入和定位。这对于在矢状面中的移动是特别重要的，因为刺激构件必须在通过前庭的垂直弯曲中移动。同时，管状结构必须提供足够的刚度，以避免在导入鼻腔后面部分期间发生偶然的弯曲。管状结构具有足够的内壁直径，以避免流阻，这个流阻可能导致振动在达到刺激构件之前就渐次减弱。此外，管状结构可以具有壁厚，其结合多个开口，实现适合的刚度。其它材料和机械特性还可以影响管状结构的刚度。
布置在刺激构件内的管状结构的端部可以是圆形的或斜角的，以防止设备在导入鼻腔时卡住，并最小化病人的任意不适。
包括多个开口的管状结构可以使刺激构件能沿其整个长度膨胀。因为个人之间的鼻腔壁不同并且有时候产生狭窄的通道，所以多个开口允许流体进入刺激构件并使刺激构件在其整个长度上膨胀。在图2D所示的实施例中，开口被交替放置在管状结构的两侧，以确保各向异性的刚度是足够的。
在其中开口被提供在管状结构的交替侧部上的实施例中，可有利地在图2E所绘出的设备1上提供视觉标签28，以有助于并确保在正确角方向上插入。
在图3A中，设备1的刺激构件在至少部分碰撞状态下放置在鼻腔内。在振动刺激期间，膨胀构件3部分地位于刺激构件2内，并且部分地位于鼻腔的外部。膨胀构件3相应地将刺激构件2膨胀至适合于刺激的尺寸和/或体积。这种膨胀可以通过经由包括在膨胀构件中的一个或多个通道将流体供给至刺激构件来实现。依次供给至刺激构件的流体的体积影响刺激构件的内压力，并相应地影响施加于周围组织上的压力。在刺激构件与鼻腔组织的接触符合要求时，开始通过施加振动至鼻腔后面部分刺激下丘脑。
根据讨论中的病人的鼻子的结构，在其膨胀状态下紧靠鼻组织时，刺激构件例如具有圆形、椭圆或水珠形状。
刺激构件的尺寸，或者在适用的情况下刺激部的尺寸，可以明显适用于要治疗的病人的鼻腔的尺寸和形状。刺激构件在位于鼻腔内时的长度可以在约3mm至约100mm之间，例如对于白种成年人在约40至约60mm之间，改变。在另一方面，当病人是新生儿时，在位于鼻腔内时，刺激构件的长度可以从约3mm至约20mm。应当理解的是，在放置于鼻腔内，刺激构件的实际长度取决于刺激构件的膨胀度和鼻腔的尺寸。在放置于鼻腔后面部分内时，刺激构件的刺激部可以例如具有25mm的长度。
根据刺激构件或刺激部的膨胀度以及鼻腔的尺寸，在放置在鼻腔中时，刺激构件的横向宽度，或者在适用的情况下刺激部的横向宽度，可以例如从约1mm改变至大约40mm，诸如对于成年人来说是从约10mm至约20mm。在放置在新生儿的鼻腔中时，刺激构件或刺激部可以是约从1mm至3mm宽。可以理解的是，根据要治疗的病人，刺激构件或刺激部的尺寸可以不在上面所给的范围内改变。
在本发明的某些方面中，提供了多个几何形状不同的刺激构件。这种多个刺激构件可以例如被提供在一套不同的刺激构件中，其中例如在长度和横向宽度上，刺激构件的每一个都不同于其它的刺激构件。多个刺激构件可以被限定为包括具有例如在上面公开的范围中的不同尺寸和形状的两个、三个、四个、五个或多个刺激构件。刺激构件可以抑制不同的横向曲线和弯曲形式以有助于插入和定位。
为了使刺激构件光滑且无痛地导入鼻腔，在被布置在第一状态时，刺激构件或刺激部的宽度可以不超过要治疗的病人的鼻孔宽度。在新生儿中，例如刺激构件或刺激部在其第一状态下可以是约1mm宽。为了进一步有助于将刺激构件导入鼻腔，可以预形成角度较小的弯曲，以更好地适合鼻子结构。
根据本发明的设备可以适当的包括安全阀，在刺激构件内的压力超过一定的最大值的情况下，安全阀可以例如通过释放刺激构件中的流体释放一些压力。
为了进一步有助于在鼻腔内的插入和定位，设备可以被提供有刻度，以辅助执行刺激的人员。例如，膨胀构件可以被提供有这样的刻度，该刻度可以与特定病人结构的任意现有知识一起指示该设备已经插入鼻腔多深。可替代地，设备可以被提供有大于鼻孔的停止件，以防止刺激构件插入鼻腔太深。图2C示出了后者的示例，其中膨胀构件3的外部直径可以被制作的大于鼻孔。
在其它实施例中，设备被提供有锚定工具，以防止在鼻腔中的刺激期间设备无意地移动。可以以头盔、面罩或头巾的形式提供锚定工具。即使在刺激期间病人移动他/她的头或者发生一些其它干扰，这样的锚定工具也保持刺激构件在相对于鼻腔的恒定位置。
在刺激构件包括布置为紧靠鼻腔后面部分的组织的刺激部和布置为紧靠鼻腔前面部分的组织的保持部的实施例中，其中刺激部被布置为刺激下丘脑，保持部可以作为锚定工具。
结合图4和5，现在将讨论根据本发明的系统方面的系统的特定示例。
如上所述，图4的系统包括设备1，其具有上述刺激构件2和膨胀构件3。诸如空气的流体经由进口8进入系统。在压力调节模块9中，例如压力泵，在流体经由导管10供给至频率和振幅调节模块11之前，流体被增压。频率和振幅调节模块，例如振动泵，提供具有预期频率和振幅的振动至增压流体，增压流体经由导管12和膨胀构件3提供至设备1。系统压力通过诸如压力计之类的压力传感器13监测。可替代地，压力传感器可以被集成在压力调节模块或频率和振幅调节模块中。
控制单元14经由线路15从压力调节模块9接收输入，经由线路16从频率和振幅调节模块11接收输入，并且经由线路17从压力传感器9接收输入。控制单元进一步经由线路15控制压力调节模块9，并且进一步经由线路16控制频率和振幅调节模块11。控制单元14不从调节模块和传感器中的任一个或全部接收输入而仅输出指令至调节模块的实施例也可以在本发明的范围中。
系统进一步提供有布置为从系统释放流体的安全阀18，以避免系统压力太高。
控制单元14还可以包括布置为从上面提及的调节模块和传感器收集输入的数据收集模块。此外，数据收集模块可以获取反映下丘脑活动量的输入信号。因此，控制单元14可以从诸如功能性神经成像设备的监测设备(20，图5)接收输入信号。
控制单元的一个示例是微处理器，其包括用于分析输入信号并确定怎样调节例如频率、振幅和压力中的任一个的适合的外围I/O能力执行软件。可以预见的是，可以使用其它类型的控制单元，例如个人电脑。
此外，分析模块(未示出)可以被包括在控制单元内。这种分析模块提供从系统的分立部分收集的数据的分析，这些分立部分能够适用系统的设备、模块和/或传感器。例如，分析模块可以将先前收集的输入信号值与之后收集的输入信号值相比较，并且随后将两者之间的差值与阈值容差相比较。
在系统的其它示例中，数据处理模块(未示出)被包括在控制单元内。数据处理模块提供收集的输入信号和例如阈值的计算。基于诸如反映下丘脑活动量的输入信号的导数的处理数据的分析，分析模块布置为指令可以存在于系统中以调节例如频率、振幅和/或压力的调节模块中的任一个。下丘脑活动量的导数反映下丘脑活动量的改变率，并可以因此指示例如调节上面提及的参数的时间以实现下丘脑活动量的改变，以及另外可以预期的下丘脑活动量不再改变的时间和应该因此终止刺激的时间。
因此，在达到下丘脑活动量的第一阈值时，例如由接近于零的导数所表示的，分析模块可以布置为指令频率调节模块、振幅调节模块和压力调节模块以将频率和/或振幅调节至零并且将压力调节为反映大气压力。
此外，可以确定第二阈值。这个第二阈值可以表示为测量值以及其改变率的函数。例如，如果改变率足够小并且测量值被看作高的，则分析模块提出在第二鼻腔中的继续治疗。第二阈值的一个示例是图7A和D中的tol2。
此外，分析模块可以配置为根据刺激时间终止刺激。不论已经达到哪一个活动水平，可以限定最大刺激时间，在此时间之后终止刺激(参见例如图7中的tmax)。最小刺激时间可以限定为振动被给予的最短时间间隔(例如图7中的tmin1)。具有最小刺激时间可以是有利的，因为在刺激周期的开始，任意不稳定的读数可能被忽略。在希望在两个鼻腔中都振动刺激的情况下，最小刺激时间对应于切换鼻腔(例如，图7中的tmin2)之前第一鼻腔中的刺激时间或每个鼻腔的最小刺激时间。
在另一个示例中，系统进一步包括布置为存储至少一个之前获取的输入信号值的存储器模块(未示出，可以例如集成在控制单元内)。存储器模块被布置为存储输入信号的若干个先前的独立值，例如输入信号的先前获得的独立值的历史，或者被布置为每当数据收集模块获取新的信号，在作出上面定义的分析之后，就连续取代输入信号的先前值。
图5展示了使用根据本发明的示例性系统的病人鼻腔中的振动刺激。设备1放置在病人的鼻腔内。刺激构件膨胀到第二状态以使其紧靠鼻腔后面部分。用于调节压力、振动频率和振幅中的一个或多个的调节模块19经由导管12连接至设备1。在将振动施加至鼻腔后面部分时，下丘脑活动被监测设备20监测。监测设备20可以提供监测与下丘脑活动相关联的直接或间接值的实时监测，诸如例如下丘脑血流量、耗氧量和代谢活动。监测设备的一个示例是fMRI仪器。
控制单元14经由线路21从监测设备接收反映下丘脑活动量的输入信号。控制单元14包括获取信号的数据收集模块(未示出)。此后，分析模块(未示出)和数据处理模块(未示出)可以被提供在控制单元内。控制单元14经由线路22从调节模块接收关于振动参数的信息。控制单元可以经由相同的线路22输出用于控制调节模块19的指令。这些指令基于从监测设备获取的输入信号的分析，并且旨在调节压力、振动频率或振幅中的任一个参数。在某些实例中，当反映下丘脑活动量的输入信号达到阈值时，控制单元可以指令调节模块终止刺激并可选地在第二鼻腔中继续刺激。
以下结合图6例示出通过在鼻腔后面部分中治疗的刺激下丘脑的方法。
提供了包括刺激构件的设备。刺激构件经由鼻孔被导入病人的鼻腔后面部分。因此，在导入时，设备在第一、基本非膨胀状态，以有助于通过鼻孔并最小化由于存在大仪器而令病人恐惧的风险。在被充分放置在鼻腔前面部分内时，刺激构件膨胀到第二状态，以使刺激构件与鼻腔后面部分的组织紧密接触，如图3中示例。可以理解的是，刺激构件的体积可以被调整到鼻腔的尺寸，以在振动刺激之前实现与体组织良好的接触。良好和/或紧密接触指的是这样的接触：在第二、至少部分膨胀的状态下的刺激构件的可用外表面基本上紧靠组织的表面。
接下来，刺激构件振动以刺激下丘脑。在一些实例中，在适合的情况下，在开始刺激时，刺激构件以相对高的压力紧靠组织的表面。在刺激的开始阶段之后，施加在组织表面上的压力可以降低。假如下丘脑活动量以预期的方式改变，这个相对低的压力可以用于剩下的刺激周期。
在实现关于下丘脑活动的预期效果之后，刺激可以适当的终止。在通过鼻孔移除刺激构件之前，至少部分膨胀的刺激构件适当地返回基本上非碰撞的第一状态。例如，刺激构件的收缩可以通过移除通过膨胀构件的流体减小刺激构件内的流体压力而实现。在刺激构件充分收缩至至少部分非膨胀状态时，可以通过病人他/她自己或通过辅助人员从鼻子移除刺激构件。
可以预见的是，可以使用至少一个刺激构件在受试者的至少第一鼻腔中执行下丘脑刺激。例如，根据第一方面的一个设备可以用于仅在一个鼻腔中的单次刺激，或者用于在两个鼻腔中的顺序刺激。在另一个示例中，根据第一方面的两个设备可以用于两个鼻腔中的同时振动刺激。可以理解的是，对于两个鼻腔中的顺序和/或同时刺激，压力和振动频率可以是相同或不同的。在同时刺激期间，可以施加具有相位差和/或振幅差的两个不同的振动频率，以实现干扰效果。
在刺激之前，该方法可以包括从包括分别具有不同几何形状的刺激构件的多个设备中选择包括具有适合于要治疗的受试者的鼻腔的后面部分的几何形状的刺激构件。如以上讨论，特定病人可要求刺激构件具有特定形状、长度和宽度/直径。
另外，可以在鼻腔中开始刺激之前选择适用于讨论中的病人的治疗时间。这种选择可以包括选择标准刺激的最小时间，例如总共至少5分钟。可替代地，治疗时间可以按照下丘脑活动量已经满足预定要求之后的治疗周期而限定。诸如在达到第一阈值之后，刺激可以持续又一个2-5分钟。其它治疗方案包括选择在第一和/或第二鼻腔中的治疗时间。
在这里公开的下丘脑刺激的方法包括治疗与下丘脑机能障碍相关联的疾病时，应当理解为这种治疗可以适合于预防或急性地执行。
结合图7A-D，将讨论根据本发明系统和方法方面的刺激过程的特定示例。图7A-D表示可以怎样进行刺激和控制刺激的示例。
结合图7A，在开始刺激之后收集反映下丘脑活动量的输入信号。在活动量(a)和预期活动(a0)之间的差值的绝对值即|a-a0|很大且因此超过第一阈值(tol1)时，将活动量(a)的计算的时间导数(a’)的绝对值与第二阈值(tol2)相比较。假如计算的时间导数(a’)的绝对值超过第二阈值(tol2)，则刺激可以继续，并且假如还未达到最大刺激时间，则通过收集新的活动量开始下一个循环。在达到最大刺激时间(tmax)时，终止刺激而不考虑当前活动量。
在活动量(a)和预期活动(a0)之间的差值的绝对值未超过第一阈值(tol1)时，下丘脑活动实际上已经达到预期水平。假如刺激时间超过最小刺激时间(tmin1)，则可以终止刺激。如果未超过，则使用相同的参数设置继续刺激，直到达到最小刺激时间。
在计算的时间导数(a’)的绝对值不再超过第二阈值(tol2)时，即活动量不再改变那么多，刺激可以继续，但是要调节参数设置。假如刺激时间未超过第二最小刺激时间(tmin2)，则调节诸如频率、振幅和压力的参数。如果已经达到第二最小刺激时间(tmin2)，则刺激应当在第二鼻腔中继续，并且时钟应当重启。
图7B表示可以怎样系统执行下丘脑刺激的另一个示例。类似于图7A，在开始刺激之后收集反映下丘脑活动量(a)的输入信号。在活动量(a)和预期值(a0)之间的差值的绝对值很大且因此超过第一阈值(tol1)时，将活动量(a)和预期活动(a0)之间的差值的绝对值与第二阈值(tol2)相比较。如果绝对值|a-a0|也超过第二阈值(tol2)，则进行第三次比较。之前活动量(aprev)和活动量的预期水平(a0)之间的差值的绝对值乘以常数(C)为(C*|aprev-a0|)，相同的绝对值与(C*|aprev-a0|)相比较。如果绝对值|a-a0|小于C*|aprev-a0|，则活动量在预期方向上改变。这意思是当前活动量比之前活动量更接近于预期活动。假如还未达到最大刺激时间(tmax)，则循环再次重复。在开始下一个循环之前，当前活动量被存储为aprev。另一方面，如果已经达到tmax，则刺激终止。
另一方面，假如活动量(a)接近于预期活动(a0)或与预期活动(a0)相同，即在|a-a0|小于第一阈值时，则刺激终止。类似地，假如|a-a0|小于第二阈值，则刺激在第一鼻腔中终止，并在第二鼻腔中继续。因此，新的循环可以根据相同的方案而开始并重启时钟。
在其它方面，假如活动量和预期活动之间的差值的绝对值大于与之前活动量对应的差值即C*|aprev-a0|，则下丘脑活动没有按照预期改变。常数C构建如这里限定的阈值容差的一个示例。因此，在开始下一个循环之前调节参数设置，当前活动量存储为aprev并且将刺激时间与tmax相比较。
在图7C中描绘了刺激过程的进一步示例。类似于图7A和B，在开始刺激之后收集反映下丘脑活动量(a)的输入信号。活动量(a)和预期活动(a0)之间的差值的绝对值与第一阈值(tol1)相比较，并且如果绝对值未超过tol1，假如还未达到第一最小刺激值(tmin1)，则刺激终止。如果绝对值超过tol1并且还未达到第二最小刺激时间(tmin2)，则开始新的循环。然而，如果已经达到第二最小刺激时间，则第一鼻腔中的刺激终止且在第二鼻腔中继续刺激。这在不重启时钟的情况下完成。现在刺激继续直到达到预期活动水平或最大刺激时间(tmax)为止。
在图7D中，示出刺激过程的另一个示例。收集反映下丘脑活动量(a)的输入信号，并且计算其时间导数(a’)。类似于图7C中的过程，活动量(a)和预期活动(a0)之间的差值的绝对值与第一阈值(tol1)相比较，并且如果其未超过tol1，假如还未达到第一最小刺激值(tmin1)，则刺激终止。如果绝对值超过tol1，则将活动量(a)的计算的时间导数(a')的绝对值与第二阈值(tol2)相比较。假如计算的时间导数(a’)的绝对值未超过第二阈值(tol2)并且已达到第二最小刺激时间(tmin1)，则刺激在第一鼻腔中终止并在第二鼻腔中继续，同时重启时钟。另外，之前活动量(aprev)和活动量的预期水平(a0)之间的差值的绝对值乘以常数(C)为(C*|aprev-a0|)，将绝对值|a-a0|与(C*|aprev-a0|)相比较。如果绝对值|a-a0|大于C*|aprev-a0|，则因为活动量在错误方向上改变，所以刺激参数应当被调节。如果绝对值|a-a0|小于C*|aprev-a0|，则活动量在预期方向上改变，并且当前和之前活动量的时间导数相比较。常数C构建如这里限定的阈值容差的一个示例。在|a'|不大于D*|aprev'|时，其中D是常数，则因为活动量没有改变得足够快，所以应当调节刺激参数。在|a'|大于|aprev'|时，可以开始另一个刺激循环。然而，在开始下一个循环之前，当前活动量及其导数取代之前活动量及其导数。另外，如果还未达到最大刺激时间，则可以仅继续另一个循环。如果达到最大刺激时间，则刺激终止。
临床结果
材料和方法
使用根据本发明的设备和方法进行初步试验。试验在具有与下丘脑活动相关联的疾病的病人的鼻腔中进行。
刺激构件是在具有约1.5cm的直径和5cm的长度的膨胀的第二状态下的气囊。气囊与具有约15cm长度的导管相连接。导管和气囊互相连接，以使导管的一个端部存在于气囊内，导管具有最大4cm的长度以简单的导入鼻腔。导管将空气供给至气囊，以用于膨胀气囊。导管的其它端部经由三通阀连接至刻度注射器(20ml)和连接至封闭空气系统的另一个导管。封闭空气系统连接至柔性膜，柔性膜通过电机随着间隔10-100Hz中的振动频率而振动。空气压力可以以控制的方式在压力间隔70-120mbar内改变。振动膜的振幅可以以控制的方式(以随意但可再现的单位)改变。在使用之前，气囊被提供有卫生保护盖，由来自一次性手套的手指组成。在每次导入鼻腔之前，卫生保护盖浸在石蜡溶液中。
以下通常的方法用于所有的治疗：
在第一状态下具有气囊的设备及其在非膨胀状态下的卫生保护盖被导入鼻腔。在鼻腔内，气囊被膨胀至70-120mbar的压力。通过这种方式在鼻腔中布置并膨胀气囊，建立了与鼻腔的后面部分的组织接触的接触表面。
在40-100Hz范围中的振动通过改变封闭系统中的体积而实现，该改变通过电机控制柔性膜的运动而实现。
然后，空气从气囊排出，以使气囊转换为非膨胀状态。气囊从鼻腔中撤回，并且移除卫生保护盖。
如果刺激也在第二鼻腔中进行，则在导入第二鼻腔之前，浸入石蜡溶液的新保护盖被放置在气囊上。根据上面的方法，刺激在第二鼻腔中执行。
以下描述对于不同病人组和不同个人的结果。
一个遭受偏头痛的病人的下丘脑刺激。
在登记血氧水平依赖功能性磁共振图像(fMRI)的同时，执行治疗。病人在从1-10的视觉模拟评分(VAS)上估计刺激之前、期间和之后的疼痛，其中0对应于没有疼痛并且10对应于最大疼痛。
在治疗之前，病人已经呕吐，并且经历恐光症和恶心。病人报告在VAS刻度上10的疼痛水平。疼痛位于头部的右边部分。
病人在水平位置时被治疗。在85-100mbar下在右鼻腔中开始振动治疗。频率设置为68Hz。在10分钟的治疗后，疼痛水平下降至6并且恶心消失了。在那个点上，气囊移至左鼻腔并继续治疗另一个8分钟。在这个点上，病人报告2的疼痛水平。在五分钟休息之后，治疗在右鼻腔中再次开始。大约8分钟之后，疼痛水平下降至1并终止治疗。
治疗之后六个月，病人报告没有发生偏头痛发作。因此，刺激的效果是持久的。
fMRI数据的分析示出最初在下丘脑中的氧消耗异常的高，然而在治疗期间，氧消耗减小至类似于周围脑组织的水平。
遭受ALS的病人的下丘脑刺激
已经使用根据本发明的振动疗法治疗两个遭受ALS的病人。
通过将68Hz频率下的振动给予至鼻腔而进行治疗。对于每个鼻腔，振动刺激进行10-12分钟的一段时间。紧靠的压力是90-100mbar。
两个病人都报告他们的状况得以改善。在根据上面描述的几个治疗段之后，一个病人再次能够打喷嚏。该病人在治疗之前由于这个疾病已经几个月不能打喷嚏。另一病人报告在白天肌肉收缩(自发性收缩)减少。治疗之后三个星期，病人进一步报告现在走路可以比之前快很多以及腿部麻木的感觉已经减少。因为不存在已知的方法来治愈或甚至缓解ALS，所以这些结果是值得注意的。
一个遭受梅尼埃尔氏病的病人的下丘脑刺激。
病人已经遭受影响左耳的梅尼埃尔氏病大约五年。药物治疗已经不成功，并且痛苦已经达到左耳已经被归为耳聋的程度。病人已经被谈到破坏性手术。
在第一次治疗之前，对于左耳，听力图被登记示出70dB的平均值。
在第一次治疗期间，在74Hz频率下，振动被给予至左鼻腔大约11分钟，并且随后给予至右鼻腔大约相同的时间段。在右鼻腔的治疗期间，振动被降为68Hz。最终，在68Hz下，左鼻腔被治疗大约11分钟。压力在90-100mbar的范围中。
第一次治疗几天之后，执行另一次听力图测量，示出病人左侧的听力已经改善为68dB的平均值。病人还报告了其它小病，例如耳朵和耳鸣的胀满感已经减少。
第一次治疗之后一个星期，进行第二治疗。振动被给予至右鼻腔12分钟，随后在左鼻腔中治疗24分钟。施加在鼻腔中的压力在90-100mbar的范围中，并且频率被设为68Hz。在之后的治疗阶段期间，压力被手动调节以调查病人响应的任意改变。
几天以后，再次评估病人听力。这次左耳的平均值是53dB。因此，使用根据本发明的设备的振动刺激改善了病人的听力。
一个遭受心率失常的病人的下丘脑刺激。
使用根据上面一般描述的设备和方法治疗一个遭受最普通形式的心率失常即心房颤动的病人。这个病人，他已经遭受心率失常两年，之前使用药物和电击疗法治疗过七次。没有疗法是成功的。因此，病人被谈到部分切除，这是部分破坏性的过程。
该病人使用四次刺激治疗，中间隔着2、6和15周内。振动刺激在两个鼻腔中被执行。施加在组织上的压力在90-100mbar的范围中，并且频率是68Hz。在每个鼻腔中，振动刺激进行10至12分钟。
在治疗之间的最后15周时间期间，病人能够做两年来的第一次身体锻炼。这指示根据本发明的振动刺激方法可以改善遭受心率失常的病人的健康状况。
结论
根据上面描述治疗的病人较好地响应于68Hz的刺激频率。
特定频率对应于什么身体机能是不明显的。一种可能性是设备的任意特定频率或高次谐波对应于机械性感受器的固有频率。另一个替代例是骨结构被机械性感受器贴附的部分具有由施加的振动激励的谐振。又一个可能性是下丘脑本身或一些周围组织在这个特定频率下的振动具有有益效果。

Claims (32)

1.一种用于刺激受试者的下丘脑的设备，包括：
可膨胀刺激构件，其被布置为通过将振动施加至所述受试者的鼻腔的后面部分而刺激下丘脑活动；
膨胀构件，其被布置为使所述刺激构件膨胀，其中所述膨胀构件包括至少部分布置在所述刺激构件内的管状结构，其中所述管状结构被提供有布置为用于与所述刺激构件流体连通的多个开口；以及
振动构件，其连接至所述膨胀构件并被布置为给所述刺激构件带来振动。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述膨胀构件进一步包括布置为与所述管状结构流体连通的伸长结构，其中所述伸长结构优选本质上布置在所述刺激构件的外部。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述刺激构件被布置为在约70和120mbar之间，例如在约80和110mbar之间，以及在约90和105mbar之间的压力下紧靠所述鼻腔的后面部分的组织。
4.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述刺激构件被布置为在约40和100Hz之间的频率下将振动施加至所述鼻腔的后面部分，诸如在约50和80Hz之间，诸如在约50和70Hz之间，以及诸如在约60和70Hz之间。
5.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述管状结构在基本上垂直于所述管状结构的纵向的第一方向上的抗弯刚度不同于基本上垂直于所述第一方向并垂直于所述管状结构的纵向的第二方向上的抗弯刚度。
6.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述膨胀构件的管状结构在一个端部具有一个开口，所述一个开口被自由地布置在所述刺激构件的内部并与所述刺激构件的内部流体连通。
7.根据权利要求6所述的设备，其中从所述膨胀构件的管状结构的所述端部至所述刺激构件的内壁之间的距离在从约1至约10mm的范围中。
8.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个开口沿所述管状结构的纵向分布。
9.根据权利要求8所述的设备，其中所述多个开口被布置为沿所述纵向交替布置在所述管状结构的相对侧部上，其中所述管状结构垂直于所述纵向的截面仅与任一侧的一个开口相交。
10.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中沿所述管状结构的纵向分布的开口数在4和6之间。
11.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个开口中的每一个独立地具有从约1至约5mm的范围中的尺寸。
12.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述膨胀构件的管状结构具有从约1至约5mm的范围中的外径。
13.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述膨胀构件的伸长结构是管状的，并且其直径在所述膨胀构件的管状结构的直径的2至4倍之间。
14.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述管状结构的布置在所述刺激构件内的部分的长度在约40和约60mm之间。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的设备，其中所述膨胀构件的伸长结构的一部分被布置在所述刺激构件内，所述部分具有从约5至约15mm的长度。
16.根据权利要求5或9所述的设备，进一步包括视觉标签，其指示所述刺激构件相对于所述鼻腔的、用于将所述刺激构件导入所述鼻腔的优选角向。
17.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述刺激构件进一步包括：
刺激部，其被布置为紧靠所述鼻腔的后面部分的组织；以及
保持部，其被布置为紧靠所述鼻腔的前面部分的组织，
其中所述刺激部被布置为通过将振动施加至所述鼻腔的后面部分而刺激所述下丘脑。
18.根据权利要求17所述的设备，其中所述保持部包括所述膨胀构件的伸长结构的布置在所述刺激构件内的部分。
19.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述膨胀构件包括布置为用于与所述刺激构件流体连通的至少一个通道，例如用于供给流体至所述刺激构件。
20.根据在前权利要求中的任一项所述的设备，其中所述刺激构件可布置在第一状态和第二状态下，其中在所述第一状态下，所述刺激构件可以被导入受试者的鼻腔，并且在所述第二状态下，所述刺激构件被膨胀到使得所述刺激构件适于紧靠所述鼻腔的后面部分的组织的体积。
21.一种通过将振动施加至受试者的鼻腔的后面部分而刺激受试者下丘脑的系统，包括：
根据在前权利要求中任一项所述的设备；
数据收集模块，其被布置为获取反映下丘脑活动量的输入信号的时间样本；
存储器模块，其被布置为存储至少一个之前获取的输入信号的时间样本；
分析模块，其被布置为处理所述输入信号和之前获取的时间样本；以及
以下至少之一：
频率调节模块，其被布置为调节由所述设备的刺激构件施加至所述鼻腔的后面部分的振动的频率；
振幅调节模块，其被布置为调节由所述刺激构件施加至所述鼻腔的后面部分的振动的振幅；以及
压力调节模块，其被布置为调节所述刺激构件紧靠所述鼻腔的后面部分的组织的压力。
22.根据权利要求21所述的系统，其中所述分析模块被布置为在反映下丘脑活动量的输入信号已经达到第一阈值时终止所述鼻腔的后面部分中的刺激。
23.根据权利要求21或22所述的系统，其中所述分析模块被布置为在反映下丘脑活动量的输入信号已经达到第二阈值时终止第一鼻腔中的刺激并提出第二鼻腔的后面部分的刺激。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的系统，其中所述存储器模块进一步被布置为存储之前获取的输入信号的时间样本的历史以及与所述历史中之前获取的输入信号值的每一个相关联的施加频率、施加振幅和施加压力中的至少一个。
25.根据权利要求24所述的系统，其中所述分析模块进一步被布置为处理所述历史并识别频率、振幅和压力中的至少一个的改变之间的相关性，并进一步创建包含所述相关性的数据库。
26.根据权利要求21-25中任一项所述的系统，其中所述分析模块进一步被布置为将具有之前获取的输入信号的时间样本的输入信号与之后获取的输入信号值相比较，并且被布置为如果所述输入信号和所述之前获取的时间样本之间的差值处于阈值容差内，则指令所述频率调节模块、所述振幅调节模块和所述压力调节模块中的至少一个调节所述频率、所述振幅和所述压力中的至少一个，其中所述调节使用选自以下的方法执行：
随机调节；
根据包括预期活动水平改变与频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性的预定程序查找表计算的调节；以及
根据包含由所述分析模块识别的相关性的数据库计算的调节。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的系统，其中所述分析模块进一步被布置为确定所述输入信号是否逼近反映下丘脑活动的预期水平的预期值，所述确定包括将所述输入信号和所述预期值之间的差值与所述之前获取的时间样本和所述预期值之间的差值相比较，并且如果确定未逼近目标值，则指令所述频率调节模块、所述振幅调节模块和所述压力调节模块中的至少一个使用选自以下的方法调节所述频率、所述振幅和所述压力中的至少一个：
随机调节；
通过应用预定义网格中的设置而计算的调节，
通过应用启发式搜索而计算的调节，
根据包括预期活动水平改变与频率、振幅和压力中的至少一个之间的相关性的查找表计算的调节；以及
根据包含由所述分析模块识别的相关性的数据库计算的调节。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的系统，其中所述分析模块进一步被布置为在达到最大刺激时间时终止刺激。
29.根据权利要求21-28中任一项所述的系统，其中反映下丘脑活动量的输入信号通过功能性神经成像获取。
30.根据权利要求29所述的系统，其中反映下丘脑活动量的输入信号选自包括由fMRI测量的耗氧量、由PET测量的代谢活动、使用MEG测量的磁信号和使用EEG测量的电信号的组。
31.根据权利要求21-30中任一项所述的系统，其中反映下丘脑活动量的输入信号选自包括心率、瞳孔大小、体温、疼痛感和血压的组。
32.根据权利要求21-31中任一项所述的系统，进一步包括多个几何形状不同的刺激构件。
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