CN104130255B - 一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法，该化合物为5-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，制备方法如下：(1)浓盐酸和硝酸对化合物1进行硝基化反应，得到化合物2；(2)化合物2经氨基的Boc保护得到化合物3；(3)金属镍将化合物3硝基还原为氨基得到化合物4；(4)醋酸酐对化合物4的氨基进行乙酰基化保护得到化合物5；(5)化合物5闭环形成吡唑并吡啶结构，得到化合物6；(6)化合物6去乙酰基得到化合物7；(7)化合物7去Boc得终产品化合物8；所得终产物在预防和治疗神经系统疾病方面具有广泛应用前景。

Description

一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，尤其是一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法。
背景技术
根据Preparation of pyrazole derivatives as JNK inhibitors。PCT Int.Appl.(2003),WO 2003101968 A1 20031211等文献记载，吡唑并吡啶类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗神经系统疾病方面具有巨大的应用价值，以该化合物为中间体合成的一些衍生物，已被证明是能够用来以JNK3信号通路合成治疗帕金森病的候选化合物。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吡唑并吡啶类化合物的合成倍受关注。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吡唑并吡啶类化合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吡唑并吡啶类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种吡唑并吡啶类化合物，5-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述吡唑并吡啶类化合物，5-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶为黄色固体，其质谱数据为【M+H】＝135.1。
上述吡唑并吡啶类化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)浓盐酸和硝酸对化合物1进行硝基化反应，得到化合物2；
(2)化合物2经氨基的Boc保护得到化合物3；
(3)金属镍将化合物3硝基还原为氨基得到化合物4；
(4)醋酸酐对化合物4的氨基进行乙酰基化保护得到化合物5；
(5)化合物5闭环形成吡唑并吡啶结构，得到化合物6；
(6)化合物6去乙酰基得到化合物7；
(7)化合物7去Boc得终产品化合物8，其中，
优选的，上述吡唑并吡啶类化合物的制备方法，所述化合物3-7作为中间产物，为新化合物。
上述吡唑并吡啶类化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
本发明的有益效果是：
上述吡唑并吡啶类化合物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的5-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的制备方法，其产物5-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶在预防和治疗治疗神经系统疾病方面具有广泛应用前景。
附图说明
图1为化合物85-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的HPLC谱图；
图2为化合物85-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的质谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种吡唑并吡啶类化合物5-胺-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶的制备方法，具体步骤如下：
(1)将100 g化合物1溶解到670mL H2SO4中，在零度时滴加70mLHNO3，一个小时滴加完毕；把反应体系室温搅拌12个小时；反应完全后，把反应体系倒入冰水中，过滤得到黄色固体，用水(2L*3)洗涤，烘干得到化合物2(纯品)160克，黄色固体，产率100％。TLC信息：原料Rf＝0.2，产品Rf＝0.6。展开剂：PE：EA＝2：1。
(2)将71g化合物2溶于700mLDCM(二氯甲烷)后，加入111.3g二碳酸二叔丁酯(Boc)2O，70.3g三乙胺(TEA)，5.7gDMAP(4-二甲氨基吡啶)，60度回流12个小时；反应完全后，旋干，过柱子(PE:EA＝50:1)得到化合物3(纯品)106克，黄色固体，产率90.5％。TLC信息：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.7。展开剂：PE：EA＝2：1。
(3)将106g化合物3溶于甲醇中,加入10g镍(Ni)，加氢气，将体系室温搅拌12个小时；反应完全后，过滤旋干得到化合物4(纯品)50g，黄色固体，产率54％。TLC信息：原料Rf＝0.7，产品Rf＝0.2。展开剂：PE：EA(石油醚：乙酸乙酯)＝2：1。
(4)-(5)将化合物4溶于1000mL CHCl3中,加入34.6g乙酸钾，将体系降温至0℃后加入59.9g醋酸酐，在零度搅拌四个小时，生成化合物5；反应完全后，继续加入15.5g18-crown-6和75.68g亚硝基异戊酯(i-AmONO)，体系70度回流12小时，反应完全后，继续加入碳酸氢钠溶液调至PH＝8，用DCM(300mL*3)萃取，旋干得到化合物6(粗品)100g，黑色固体。TLC信息：原料Rf＝0.2，产品Rf＝0.8。展开剂：PE：EA＝2：1。
(6)将100g化合物6溶于500mL甲醇后，加入64.9g碳酸钾，室温搅拌1个小时；反应完全后，加入水300mL，用EA(500mL*2)萃取，干燥，旋干用石油醚(100mL)结晶得到化合物7(纯品)20g，黄色固体，两步产率24％，TLC信息：原料Rf＝0.8，产品Rf＝0.2。展开剂：PE：EA＝1：1。
(7)将20g化合物7溶于200mL DCM后，加入100mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌13个小时；反应完全后，旋干，加入碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，用EA(200mL*2的形式)萃取，干燥旋干过柱子(PE：EA＝20：1)得到化合物8(纯品)6.5g，黄色固体，产率59％，TLC信息：原料Rf＝0.2，产品Rf＝0.1。展开剂：PE：EA＝1：1。经测定，如图1和图2所示，其质谱数据为【M+H】＝135.1。
实施例1所述制备过程如下：
应用试验例
昆明种小白鼠，体重20-22g，将小白鼠饲养在洁净通风、明暗循环的安静环境中，自由进食饮水。实验分为两组，每组10只，每组动物经口给药，其中，对照组为喹硫平10mg/kg、试验组为实施例1所得终产物化合物85mg/kg。给药后将每只动物轻轻放置在玻璃缸中(缸内蓄满水)，小鼠游泳6分钟，记录后4分钟内累计的不动时间(秒)。数据采用SPSS12.0统计软件处理。试验结果显示，对照组小鼠不动时间为161±11秒，试验组小鼠不动时间为107±13秒。结果说明，实施例1所得化合物8具有抗抑郁作用。
上述参照具体实施方式对该一种吡唑并吡啶类化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种吡唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)浓盐酸和硝酸对化合物1进行硝基化反应，得到化合物2；
(2)化合物2经氨基的Boc保护得到化合物3；
(3)金属镍将化合物3硝基还原为氨基得到化合物4；
(4)醋酸酐对化合物4的氨基进行乙酰基化保护得到化合物5；
(5)化合物5闭环形成吡唑并吡啶结构，得到化合物6；
(6)化合物6去乙酰基得到化合物7；
(7)化合物7去Boc得终产品化合物8，其中，
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