CN104119412B - 一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法，所述方法步骤如下：1)红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，反应完成后得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液；2)在搅拌的条件下，向反应混合液中加水，降温，直到结晶析出；3)过滤，干燥即得琥乙红霉素结晶。其中关键步骤为控制搅拌速率在250～400rpm、采用两步阶梯程序降温方式使结晶析出，所得晶体为长棒状晶习，主粒度100～180μm，粒度分布呈现单峰分布。该工艺避免了现有方法致琥乙红霉素工业结晶产品聚结、粒度分布不均一等问题，质量显著提高。

Description

一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法

技术领域

本发明涉及药物化合物的制备方法，特别涉及一种琥乙红霉素的结晶方法。

背景技术

琥乙红霉素属大环内酯类抗生素。英文名ErythromycinEthylsuccinate，中文别名：红霉素琥乙酯、红霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯红霉素、乙琥红霉素，结构式如下：

琥乙红霉素为红霉素的琥珀酸乙酯，在胃酸中较红霉素稳定。对葡萄球菌属(耐甲氧西林菌株除外)、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性。奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也对本品敏感。本品对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌作用。对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。本品系抑菌剂，但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。本品可透过细菌细胞膜，在接近供位(P位)与细菌核糖体的50S亚基形成可逆性结合，阻断转移核糖核酸(t-RNA)结合至″P″位上，同时也阻断多肽链自受位(″A″位)至″P″位的位移，从而抑制细菌蛋白质合成。常用药物制剂有颗粒剂、片剂、胶囊制品等。

琥乙红霉素是由红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤反应制得的抗生素。白色结晶性粉末，无臭，无味，熔点109～110℃。有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯和氯仿，略溶于乙醚，难溶于水。

晶习一般指晶体外观的整体状态，是晶体的内部结构和形成时物理化学条件的综合反映；晶体的粒度不均匀，粒度小易团聚，流动性差，不利于制剂过程，且易包埋杂质，对产品质量有显著影响。

CN102659880A公开了一种琥乙红霉素结晶水合物及其制备和用途，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，其制备方法主要采用反应后分离得到的琥乙红霉素粗品经过乙醇和水重结晶，异丙醇和水重结晶，丙酮和水重结晶，异丙醇、丙酮和水重结晶，乙醇、丙酮和水重结晶的方法得到，但该专利未提及结晶工艺以及结晶工艺对晶体晶习及粒度分布的影响。目前已经工业化的琥乙红霉素原料普遍存在产品粒度较小且分布不均匀，片状晶体易聚结等问题，质量虽能符合中国药典标准要求，但不易达到欧洲药典标准，无法满足医药行业进一步提高原料及制剂质量的需求。

如何得到一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素结晶，使其粒度均匀、不易团聚、流动性好成为本领域工作人员的目标。

发明内容

本发明为得到一种性能优良的琥乙红霉素结晶，对结晶工艺进行了系统研究，最终得到一种长棒状晶习、粒度分布均匀的琥乙红霉素结晶产品，有关物质显著降低，符合欧洲药典标准要求。

为此，本发明提供一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素结晶方法，所述方法步骤如下：

1)红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，反应完成后得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液；

2)在搅拌的条件下，向反应混合液中加水，降温，直到结晶析出；

3)过滤，干燥即得琥乙红霉素结晶。

其中，步骤1)中，反应后的反应混合液的温度控制为40℃；其中，步骤2)中，控制搅拌速率在250～400rpm，通过结晶器盘管多个进料口流加溶析剂水，水的初始加入体积与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为1～1.1:1，随后采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃，整个琥乙红霉素结晶时间控制在1～2小时，整个结晶过程溶析剂水的加入总量与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为2～8：1。所得晶体为长棒状晶习，主粒度100～180μm，粒度分布呈现单峰分布。

其中，步骤3)中，所述干燥可采用常压干燥，减压干燥。

通过本发明的上述方法得到的琥乙红霉素结晶具有规则的长棒状晶习，且晶体粒度分布集中，质量显著提高。即所得晶体为长棒状晶习，主粒度100～180μm，粒度分布呈现单峰分布。

本发明的结晶方法是在现有技术的基础上经过筛选获得的，研究过程具体如下：

琥乙红霉素热力学研究：采用重量法测定琥乙红霉素溶解度，即先配制不同溶剂配比的溶剂体系，加入稍过量的琥乙红霉素溶质组分，放置于恒温摇床振摇8～12h后静置，取上清液经有机滤膜过滤后称重得溶液质量，溶液经减压浓缩、干燥后称重得溶质质量，两者的比值即溶解度(以质量分数计)。溶解度参数表见表1。由于琥乙红霉素四氢呋喃反应液的初始温度为40℃，通过40℃条件下琥乙红霉素溶解度随溶剂组成(反溶剂水与溶剂四氢呋喃体积比)的变化，初步确定加入反溶剂水的体积为溶剂四氢呋喃的2倍，结晶温度的操作区间为20～40℃。另在温度恒定条件下，向已知浓度的琥乙红霉素四氢呋喃反应液中以一定的滴加速率滴加反溶剂水，利用FBRM在线监测溶液中粒子数的变化，粒子数发生突增时对应结晶过程的出晶点组成。实验中测定了不同温度条件下的琥乙红霉素超溶解度曲线(见表1及图1)，根据40℃的超溶解度曲线确定出晶点组成在1:1～1.1附近。加水量若超过出晶点组成，则晶体直接析出，不易控制晶核形成粒径的大小，对整个结晶过程晶习有显著影响；加水量若低于出晶点组成，则增加了第2次加水量，不易控制好晶核成核过程和晶体生长过程。实验中体积比测定到8的情况，但是在测介稳区的过程中发现当体积比达到2以后，溶液的出晶点无法测量，这是由于溶解度很低导致成核粒数很少无法被在线监测。因此为了与后面的超溶解度曲线对应，这里仅给出体积比到2的溶解度曲线。实际试验中发现，体积比增大，结晶收率增加，但超过8以后，结晶收率增加不明显。以上研究结果表明，反溶剂水预加量体积与溶剂四氢呋喃体积比最优为1～1.1：1，确保在琥乙红霉素出晶点前；反溶剂水的加入总体积与溶剂四氢呋喃体积比最优为2～8：1，确保琥乙红霉素结晶收率最大化。

表1琥乙红霉素溶解度及超溶解度曲线参数表

琥乙红霉素动力学研究：定量称取琥乙红霉素于夹套结晶器中，加入1:1的混合溶剂(水：四氢呋喃)，开启搅拌待结晶器内溶液温度达到稳定；按设定的降温程序及溶析速率开始实验；在结晶析出过程中，按固定的时间间隔分多次移取晶浆并抽滤进行固液分离，同时记录加入的溶析剂体积、取样时间及温度；将抽滤分离得到的溶液进行减压浓缩干燥后称重，对析出固相进行粒度分析。溶液干燥前后的比重即可确定溶液浓度，从而计算溶液中相应的过饱和度，由抽滤所得固体计算悬浮密度。根据动力学实验取样进行粒度分析后计算出粒数密度，然后利用相关度最好的模型模拟后经矩量变换法给出模型的相关参数。动力学数据

预处理如下：

a、悬浮密度Mt

$Mt=\frac{(m_2-m_1)}{V}$

b、过饱和度差△C

△C＝C-C_eq

c、粒数密度ni

$ni=\frac{w_i\%Mt}{100K_V{\mathrm{\ρ}}_c{\stackrel{\‾}{L_i}}^3{\mathrm{\ΔL}}_i}$

式中和△Li按下式计算

粒度相关生长速率模型有如下几种：

从不同批次动力学实验中任意抽取实验点，将数据处理后将lnni与粒径L作图，同时使用通过分离变量法得到的各模型形式对实验点进行拟合，比较各生长模型方程的拟合效果(结果见图2)，回归得到的各生长速率模型相关度见表2。

表2琥乙红霉素各生长速率模型相关度

在所考察的五种粒度相关生长速率模型中，各模型的粒数密度的计算值与实验值变化趋势一致，但CR模型预测效果较差，在全部粒度范围内都体现出较大的偏差；而ASL模型仅对部分实验数据的预测效果较好，同时发现对该模型参数进行非线性回归时对迭代计算初始值的非常敏感，初始值的微小变化会对迭代次数产生很大影响，甚至造成迭代发散。综合考虑整个粒度范围，以MJ2和MJ3模型的拟合效果最为理想，但分析发现，MJ2模型在粒度趋近于零和粒度较大时都能很好的进行拟合。由Mydlarz&Jones(MJ2)模型G(L)＝G_m[1-e^-aL]，通过编程计算得到a＝3.7819*104，R²＝0.95939。根据计算最终确定了琥乙红霉素的动力学方程：

二次成核动力学方程：

$B_0=1.02*{10}^7*Exp\left(\frac{-14726.41}{RT}\right)*{\mathrm{Np}}^{2.503}*{\mathrm{\ΔC}}^{1.015}*M_T^{0.615}$

R²＝0.7842

生长动力学方程：

G＝G_m(1-e^-aL)

$Gm=0.2198*Exp\left(\frac{-30493}{RT}\right)*{\mathrm{Np}}^{0.2}*{\mathrm{\ΔC}}^{1.6012}$ R²＝0.8561

通过以上测定得到的琥乙红霉素结晶动力学相关数据，认为要想得到晶习完整且粒度分布较均匀的晶体产品，关键在于控制琥乙红霉素四氢呋喃反应液结晶过程中的搅拌速率和过饱和度，搅拌速率决定悬浮密度Mt，过饱和度由过饱和度差△C决定，主要受加反溶剂水的流加方式、降温析晶方式等因素影响。由此得出结论，琥乙红霉素结晶工业生产粒度分布影响较大的因素主要有搅拌速率、溶析剂、降温析晶方式，通过对这些因素的控制，达到粒度的可控。具体分析如下：

搅拌转速：在结晶过程中，要想得到粒度分布均匀，不聚结的产品，必须要控制搅拌速度。搅拌速度太小，使得整个结晶器中液体分布不均匀，出现局部过饱和太大的情况，会出现局部爆发成核，有死区会有晶体沉积，不利于晶体均匀生长；搅拌速度太大，会将很多晶体打碎，出现晶习不完整，导致细晶出现，所以结晶工艺应选择合适范围的搅拌速率。通常工业结晶釜的转速在60～80rpm，琥乙红霉素原工业结晶的晶习照片、粒度分析及偏光表征分别见附图3-5，结果显示原工业化的琥乙红霉素原料存在产品粒度较小(主粒度60μm)且分布不均匀(呈双峰)、易聚结。通过SEM表征和偏光显微镜可以观察到原工艺生产的琥乙红霉素没有完整的晶习，在结晶过程中容易发生破碎，同时晶习的不完整会影响产品的堆密度和压片性能。通过粒度分析仪对产品进行分析发现晶体的主粒度较小，粒度分布较宽；前者会降低产品的过滤性能，后者会使得产品的批间差异较大。本发明经实验室小试(500mL结晶器、两叶毛氏搅拌桨)考察了200rpm、400rpm、500rpm的搅拌速率对晶习的影响，其晶习照片、粒度分析及偏光表征分别见附图6-14。其中，200rpm团聚严重，主粒度104.447μm；400rpm粒度分布较均匀，主粒度106.290μm；500rpm破碎较严重，主粒度：78.959μm，且粒度分布宽。可见转速不同显著影响琥乙红霉素晶体的生长情况，其原因可能是琥乙红霉素四氢呋喃反应液与反溶剂水存在密度差异(THF的密度为0.8892g/ml，水的密度1g/ml)，慢速搅拌时反应液易出现分层，上层为清液，导致晶体沉积在下层液中生长，所以原工业结晶的晶体较小易聚结。如果搅拌速度过大，会导致晶体破碎，出现许多细小晶体碎片，使晶体粒度分布太广，大小晶体之间相差很大并且小晶体容易吸附在大晶体表面。经生产验证，琥乙红霉素结晶釜采用变频调速装置，搅拌轴转速调节范围控制在250～400rpm，该条件下晶体生长较好，粒度分布较均匀，破碎现象较少。

溶析剂流加方式：溶析剂的滴加方式也会影响最终产品的晶习，对于不同物系对晶习产生的影响也不同。对于琥乙红霉素结晶过程，通过对比不难发现正滴加方式(将反溶剂水滴加到反应液四氢呋喃中)过饱和度较低，得到的为长棒状晶习(见附图15)，而反滴加方式(将反应液四氢呋喃滴加到反溶剂水中)过饱和度较高，得到的为片状晶习(见附图16)。由于片状晶习较棒状晶习更容易发生团聚，因此反滴加方式难以得到高质量的晶体产品，同时最终产品由于湿含量较高给后续分离干燥造成困难。综合考虑结晶工艺选取正滴加方式进行。此外，实验中还针对容易出现局部过饱和度较高的问题进行分析，采取单管滴加与双管滴加的对比，从附图17中不难看出单管滴加成核量较大，容易团聚在一起同时由于成核速率大于晶体生长速率，因此所得晶体的粒度较小。而附图18显示双管滴加由于避免了因局部过饱和度较高导致的初级成核现象，总体来说晶体生长较好，粒度较大分布也相对集中。生产中可考虑在结晶罐内设置多个进料口来进行流加操作，不仅有利于过饱和度释放，不易产生晶体的粘连，从而得到高质量棒状晶习，较传统结晶工艺采用单管滴加方式质量更优。

降温析晶方式：结晶过程的推动力是过饱和度，过饱和度需控制在介稳区中，冷却结晶过程中调节降温速率是控制溶液过饱和度的重要因素。通常工业结晶为线性降温方式，降温过快导致琥乙红霉素原工业结晶粒度较小、分布不均匀且易聚结。本发明经实验室小试考察了快速降温方式与两步阶梯程序降温方式对晶体的影响。①快速降温析晶方式：在搅拌转速为300rpm，温度40℃条件下，47mL琥乙红霉素四氢呋喃反应液中先加入52mL水，然后以2mL/min速率溶析水总量136mL，溶析的同时自然将温度从40℃降到20℃。整个结晶过程控制在1h时间内。晶习照片见附图19。②二步阶梯程序降温析晶方式：在转速为300rpm，温度40℃条件下，77mL琥乙红霉素四氢呋喃反应液中先加入85mL水，然后以4mL/min速率溶析水总量195mL，溶析的同时将温度从40℃降到35℃，待溶析结束后再缓慢将温度从35℃降温至20℃。整个结晶过程控制在2h时间内。晶习照片见附图20。通过对比发现实验方案①采取的降温速率快，实验方案②采取两步阶梯程序降温的方式，降温速率相对较慢。300rpm转速下溶液混合状况较好，且所加水量在出晶点之前。结果显示，降温速率对晶习有显著影响。降温太快，易造成晶体沿器壁附着生长，出现聚结，晶体粒度分布不均匀；缓慢降温，有利于晶体长大，也不容易出现大量初级成核。经验证，琥乙红霉素结晶降温速率为两步阶梯程序降温析晶方式，①加水溶析的同时将温度从40℃降到35℃；②溶析结束后将温度从35℃降温至20℃，时间控制在1～2h。

根据以上分析，得出琥乙红霉素优化后的结晶工艺参数，如表3所示。

表3琥乙红霉素优化结晶工艺参数表

有益效果：本发明的琥乙红霉素结晶工艺，与现有工业生产结晶工艺相比具有的优势如下：

从附图21中不难看出，原工业结晶原料和实施例2结晶工艺结晶后的XRD显示所得物质均为晶体，两者的峰位置近乎一致，说明新结晶工艺未改变琥乙红霉素晶型，不影响体内的生物利用度；但是前者(图中蓝色线)有些双峰并不明显，峰强与后者相比明显减弱。利用偏光显微镜表征优化后工艺晶体生长过程如附图22所示。

晶习方面：原工艺晶体产品没有完整的晶习，为聚结体，改进工艺后的晶体产品为长棒状，晶习比较完整，晶习照片如附图23所示。

粒度方面：工艺改进前产品的主粒度在60μm左右，粒度分布呈双峰分布。完成工艺改进后晶体主粒度在162μm，主粒度明显增大，粒度分布呈现单峰分布，实施例2粒度分析如附图24所示。

质量方面：原工艺晶体产品有关物质偏高，符合中国药典标准，但不符合欧洲药典7.0标准。改进结晶工艺后的有关物质显著降低，经检验符合欧洲药典标准7.0标准，检测结果如表4所示。

表4琥乙红霉素实施例2的质量检测结果

总之，利用本发明的结晶工艺得到的琥乙红霉素，具有规则的长棒状晶习且晶体粒度分布集中，质量显著提高，该工艺避免了现有方法致琥乙红霉素工业结晶产品聚结、粒度分布不均一等问题。

表5和现有技术制备的结晶相比，本发明具有以下优点：

备注：王英杰.关于琥乙红霉素合成工艺的研究.中国石油和化工标准与质量，2013,1:3740℃下，在含有琥乙红霉素的四氢呋喃及丙酮混合溶媒约18-20ml的烧瓶中加入10ml水,自然条件下将反应液的温度降至20℃,溶液发生固化。强烈搅拌1-2分钟,固体变成小颗粒状,同时一边搅拌一边加入110ml水,结晶。然后进行抽滤,洗涤。将所得的晶体状物质在50℃-60℃真空的条件下干燥12h。

结果表明，现有公开技术①或一次性加水(如CN102659880A)；或虽采用2次加水，但第一次加水的量较少(文献结晶方法)，或较大(如实施例8，超过出晶点的水量)；②未对搅拌转速控制或转速太低(60rpm)；③均未采用梯度程序降温，或骤冷至-15℃(CN102659880A)，或自然线性降温(40℃-20℃；或30℃-18℃)，实施例8结晶过程起始控制温度不超过30℃，虽对结晶收率有利，但易形成过饱和状态，得到细晶且团聚严重；④均为单点滴加溶析剂水。因此本发明所得结晶优于现有技术。

附图说明

图1琥乙红霉素溶解度及超溶解度曲线

图2琥乙红霉素生长速率模型拟合效果比较

图3琥乙红霉素原工业结晶的晶体照片

图4琥乙红霉素原工业结晶的粒度分析

图5琥乙红霉素原工业结晶的偏光表征

图6琥乙红霉素结晶搅拌转速200rpm的晶习照片

图7琥乙红霉素结晶搅拌转速200rpm的粒度分析

图8琥乙红霉素结晶搅拌转速200rpm的偏光表征

图9琥乙红霉素结晶搅拌转速400rpm的晶习照片

图10琥乙红霉素结晶搅拌转速400rpm的粒度分析

图11琥乙红霉素结晶搅拌转速400rpm的偏光表征

图12琥乙红霉素结晶搅拌转速500rpm的晶习照片

图13琥乙红霉素结晶搅拌转速500rpm的粒度分析

图14琥乙红霉素结晶搅拌转速500rpm的偏光表征

图15琥乙红霉素结晶搅拌转速300rpm正滴加析晶方式的晶习照片

图16琥乙红霉素结晶搅拌转速300rpm反滴加析晶方式的晶习照片

图17琥乙红霉素结晶搅拌转速300rpm单管正滴加析晶方式的晶习照片

图18琥乙红霉素结晶搅拌转速300rpm双管正滴加析晶方式的晶习照片

图19琥乙红霉素结晶搅拌转速300rpm快速降温析晶方式的晶习照片

图20琥乙红霉素结晶搅拌转速300rpm二步阶梯程序降温析晶方式的晶习照片

图21琥乙红霉素原工业结晶原料和实施例2结晶工艺结晶后的XRD

图22利用偏光显微镜表征优化后实施例2工艺晶体生长过程

图23琥乙红霉素结晶实施例2的晶习照片

图24琥乙红霉素结晶实施例2的粒度分析

图25琥乙红霉素结晶实施例5的粒度分析

图26琥乙红霉素结晶实施例6的粒度分析

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解本发明实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

500L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在250rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量100L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量100L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在1.0小时。过滤，减压干燥得琥乙红霉素晶体20.0kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度124μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例2

500L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在300rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量110L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步继续在加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量为200L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在2小时。过滤，减压干燥得琥乙红霉素晶体21kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度162μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例3

500L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在400rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量100L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量为300L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在1小时。过滤，常压干燥得琥乙红霉素晶体22.93kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度104μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例4

1000L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在350rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量105L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量为395L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在1.2小时。过滤，常压干燥得琥乙红霉素晶体24.12kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度132μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例5

1000L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在350rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量108L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量为492L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在1.5小时。过滤，减压干燥得琥乙红霉素晶体25.45kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度149μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例6

1000L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在400rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量110L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量为590L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在2小时。过滤，减压干燥得琥乙红霉素晶体28.36kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度113μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例7

1000L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在300rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量102L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量698L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃。整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在1.8小时。过滤，减压干燥得琥乙红霉素晶体30.0kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度150μm，粒度分布呈现单峰分布。

实施例8

对比例，现有的琥乙红霉素工业结晶工艺以作对照用。

1000L结晶釜中加入的100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液(温度30℃)，控制搅拌速率在60rpm，首先在2分钟内通过液体计量罐单点流加入溶析剂水140L，再在70分钟内通过液体计量罐单点流加入溶析剂水425L。全程加水溶析的同时线性降温至18℃。过滤，减压干燥得琥乙红霉素晶体20kg，所得晶体为片状晶习，团聚严重，主粒度60μm，粒度分布呈现双峰分布，且呈宽峰。(参考文献：徐小安等.影响琥乙红霉素合成的主要因素.北方药学，2014,11(3)：107)

Claims (3)

1.一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素结晶方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

1）红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应，反应完成后得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液；

2）在搅拌的条件下，向反应混合液中加水，降温，直到结晶析出；

3）过滤，干燥即得琥乙红霉素结晶；

其中，步骤1）中，反应后的反应混合液的温度控制为40℃；其中，步骤2）中，控制搅拌速率在250~400rpm，通过结晶器盘管多个进料口流加溶析剂水，水的初始加入体积与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为1~1.1:1，随后采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，第一步在继续加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃，整个琥乙红霉素结晶时间控制在1~2小时，整个结晶过程溶析剂水的加入总量与琥乙红霉素四氢呋喃反应混合液的体积之比为2~8：1；所得晶体为长棒状晶习，主粒度100~180μm，粒度分布呈现单峰分布。

2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，其中，步骤3）中，所述干燥可采用常压干燥，减压干燥。

3.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，

500L结晶釜中加入100L琥乙红霉素四氢呋喃反应液，控制搅拌速率在300rpm，控制反应液温度40℃下，通过结晶器盘管多个进料口流加入溶析剂水初始量110L，并采用两步阶梯程序降温方式使晶体析出，即第一步继续在加水溶析的同时将反应液温度从40℃降到35℃，溶析过程加水量为200L，溶析结束；第二步将反应液温度从35℃降温至20℃，整个琥乙红霉素结晶过程时间控制在2小时，得到琥乙红霉素晶体21kg，所得晶体为长棒状晶习，主粒度162μm，粒度分布呈现单峰分布。