CN110243825B - 一种基于在线图像法测量结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于在线图像法测量结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法。该方法根据初始固‑液质量比及在线图像测定的晶体质量浓度差来获得溶液的溶解度。根据溶液体系在降温过程中，晶体颗粒个数的突变点来确定体系的析晶温度，从而得到该体系的超溶解度曲线及介稳区。该方法采用非侵入式无损害的在线图像系统，不影响测量体系的完整性，适用于不同操作条件下无机有机体系结晶过程溶液溶解度和超溶解度的测量，适合测量有毒、有害、不宜直接插入探头的固‑液体系。本发明采用质量平衡原理，不受液相导电性、温度、酸碱性、热效应因素的影响，应用范围广，是结晶体系溶解度、超溶解度及溶液浓度测量的一种新方法。
Description
【技术领域】
本发明属于过程分析技术领域，具体涉及一种基于图像法在线测量结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法；也可测量溶质在溶剂中的溶液浓度和溶解度，适用于制药、精细化工、食品等行业的含有固-液体系的工业结晶过程。
【背景技术】
结晶技术作为分离提纯的重要手段，广泛地应用于制药、化工、食品等行业(Z.Gao,et al.Engineering,2017.3:343-353；H.Lorenz,et al.Chem.Eng.Technol.,2017.40:1210)。溶液浓度的在线测量可以提供溶液浓度、溶解度、过饱和度等实时变化信息，从而获得结晶过程的过饱和度以及潜在的产品产量等。其中，过饱和度是结晶动力学方面的决定性驱动力。过饱和度由溶液浓度及对应操作温度下的平衡浓度所确定。溶解度，即固体物质的平衡浓度(又称，饱和浓度)随温度的变化，是热力学平衡数据。当溶液浓度超过溶解度曲线时，溶液处于过饱和状态，当溶液过饱和达到一定程度而产生晶核的极限浓度，就是超溶解度。由溶解度和温度构成的曲线即溶解度曲线，由超溶解度和温度构成的曲线为超溶解度曲线，超溶解度曲线是动力学曲线，不仅和温度有关，还与搅拌、杂质、晶种等有关，是一族曲线；溶解度曲线和超溶解度曲线将溶液体系温度-浓度相图划分为三个区域，溶解度曲线以下区域称为稳定区，溶液稳定存在；介于溶解度曲线和超溶解度曲线之间的区域称为介稳区，晶体生长的主要区域；超溶解度曲线以上区域称为不稳定区，溶液会自发成核。工业上，一般将溶液浓度控制在介稳区促进晶体生长，并限制超过超溶解度曲线以免发生自发成核，因此，溶液浓度、溶解度曲线及超溶解度曲线的测量对结晶过程产品质量控制的关键因素。准确可靠的溶液浓度测量有利于提高结晶过程控制效果，保证晶体产品质量。现有测量结晶过程溶解度及溶液浓度的方法主要有重量法、色谱法、折射率法、密度法、量热法、电导率法、光谱法等(F.Zhang,et al.Journal of Crystal Growth,2017.459:50-55；伍川、黄培等,现代仪器,2011.23:9-11)。
重量法是一种最直观的溶液浓度测量方法。该方法通过将定量的溶液浓度蒸发干燥后称取剩余溶质质量来计算溶液浓度，该方法准确性较高，但测量周期长、无法实现在线测量。
色谱法是利用溶质与固定相和流动相之间的作用力(分配、吸附、离子交换等) 的差别，当两相相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离，但色谱法主要适用于有机体系，且不太容易实现在线测量。
折射率法是利用溶液浓度与折光率之间存在一一对应关系，一般会受到温度的影响，可以实现在线测量，但容易受到晶体小颗粒的影响，近年来应用较少。
密度法是利用二元物系的密度与浓度之间存在的一一对应的函数关系，可以实现在线准确测量，但与折射率法相似容易受到气泡和细小晶粒的影响，还受到温度的影响。
量热法是将温度和流体速率的测量与能量衡算及环境温度结合在一起测量结晶热，从而计算溶液浓度。该方法与以上方法相似也存在一定局限性，不适合结晶热效应不显著的体系，且量热仪通常比较复杂也比较昂贵。
电导率法是利用电导率与溶液之间的关系，可以得到溶液浓度，是比较受欢迎的方法之一，如中国发明专利CN 102680511 A基于电导率法提出一种用于在线监测有机盐体系结晶过程溶液浓度、溶解度及介稳区的方法，该方法具有较强的实用性，但该方法主要用于有机盐的测量，对弱电解质或非电解质溶液，尤其是有机溶液，电导率法无能为力，同样该方法容易受到温度的影响。
光谱法是利用物质在不同光谱分析法的特征光谱吸收和光谱强度进行定量分析。光谱法因其不受颗粒的影响是近年来结晶领域最受欢迎的方法之一，主要包括衰减全反射-傅里叶变换中红外(ATR-FTIR)、近红外、紫外、拉曼光谱法等(E.Simone,ChemicalEngineering&Technology,2014.37:1305-1313)。这些方法的测量仪器通常造价昂贵，而且需要具备经验丰富和较深理论的科研人员进行操作。
以上结晶过程溶液浓度的测量方法，主要是对液相的重量、密度、吸光度、折射率、电导率等物理化学特性进行分析测量来估计预测溶液浓度的变化，均为二次测量，在实际应用中还存在准确性不高、可靠性差、通用性不强、测量过于复杂等诸多问题。因此，需要开发一种快速、准确、通用的过程分析工具来在线监测结晶过程，进而提高晶体产品的控制水平和质量。目前，在线图像主要用于对晶体粒度、形态、形态分布等固态信息进行测量(C.Ma,Particuology,2016.26：. 1-18)。
本发明基于在线图像系统对结晶过程固体晶体的测量，运用晶体质量和溶液浓度之间的平衡关系，提出一种通过固相来测量液相溶液溶解度、超溶解度以及预测溶液浓度变化的方法；该方法不仅可以同时监测固相晶体的变化，还可以预测液相溶液浓度的变化，为结晶过程溶液浓度测量提供了新的选择。
在以往对结晶过程溶液浓度、溶解度、超溶解度监控设备和测量方法的相关研究中，没有关于在线图像同时对溶解度、超溶解度及溶液浓度进行在线测量的专利和相关报道。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提出一种基于在线图像法测量结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，测量溶质在溶剂中的溶解度及介稳区，为结晶体系溶解度、超溶解度、溶液浓度的测量提供新的选择。
本发明实现的方案：
一种基于在线图像法测量结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，其特征在于：根据在线图像系统测得的晶体颗粒个数计算晶体在结晶釜的体积及质量，通过初始溶液浓度与在线图像测得的晶体的质量浓度差获得溶液浓度，即 C(t)＝C0-ρckvμ3(t)；其中，C(t)为t时刻的溶液浓度，C0为初始溶液浓度，ρc为溶质密度，kv为溶质晶体颗粒的体积形状因子，μ3(t)为结晶釜中晶体在t时刻的三阶矩，
f(L,t)为在t时刻晶体尺寸为L的粒数分布；
根据在恒定温度下过量溶质不再溶解溶质，通过在线图像测量恒温下未能溶解的溶质体积，由初始固-液质量比与未溶解的溶质质量差来确定溶质在该温度下的溶解度；
所述的基于在线图像法测量结晶溶液浓度、溶解度及超溶解度的方法，溶解度曲线测定方法是：配置一组溶质-溶剂不同浓度的溶液，溶质/溶剂浓度范围在 5g/1000g-500g/1000g之间；将在线图像照相机和光源分别置于玻璃结晶器的两侧，调整好摄像头和光源位置；由10℃逐渐升高溶液温度，升温速率要缓慢，控制在1℃/h-12℃/h之间；待在线图像系统能够测量出晶体的分布情况，停止升温致晶体的颗粒个数不再发生变化，维持恒温30min，通过在线图像统计出该温度下晶体的体积和质量，根据初始固-液质量比及质量平衡C(t)＝C0-ρckvμ3(t) 计算溶液浓度，该溶液浓度即为该溶质在此温度下的溶解度；用同样的方法测定一系列固-液浓度下在线图像的晶体体积质量及温度点，并计算溶解度，将这些溶解度和对应的温度点进行绘图，就可以得到该溶质在该溶剂下的溶解度曲线。
根据初始溶液浓度及根据溶液体系在降温过程中颗粒个数的瞬态突变点来确定体系的析晶温度，确定溶质在该溶液浓度和操作条件下的超溶解度，由溶解度曲线和超溶解度曲线便可确定溶液体系的介稳区。
所述的基于在线图像法测量结晶溶液浓度、溶解度及超溶解度的方法，超溶解度和介稳区的测定方法是：配置溶质/溶剂浓度范围在5g/1000g-500g/1000g 之间的不同溶液浓度完全溶解体系，在恒定的搅拌下，通过控制溶液温度缓慢降温直至晶体析出，降温速率控制在6℃/h-60℃/h；在线图像实时监测溶液晶体颗粒的变化，根据晶体颗粒个数的瞬态突变点确定该体系析晶温度。对不同溶液浓度重复上述过程，测定不同浓度下的析晶温度点，然后分别以温度和溶液浓度为横、纵坐标轴绘图，就得到了该体系的超溶解度曲线；将得到的溶解度曲线、超溶解度曲线共同绘图，就可以得到该操作条件下介于溶解度和超溶解度之间区域，即介稳区。
所述的结晶测量过程采用结晶器为透明结晶器或带有视窗的结晶器，采用搅拌使溶液混合均匀或晶体分散均匀，所采用在线图像的摄像头和光源分别置于结晶器的两侧对焦。
所述的溶剂应具有较好的透光性，包括水、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、DMF、甲苯、乙腈、氯仿、丙酮。
所述的溶质晶体包括金属盐、盐酸盐及酸碱反应得到的有机盐类；具有颗粒形态的晶体包括氨基酸、蛋白质、大小分子化合物、聚合物。
所述测量体系的溶液浓度范围在5g/1000g-500g/1000g之间；上述的在线图像监测的结晶体系，固含量应该不超过10％，避免因晶体颗粒太多导致图像系统不能采集到溶液中晶体的分布情况。
【有益效果】
本发明与现有技术相比，具有以下优点：(1)本发明基于在线图像法进行测量，不受物系导电性、酸碱度、折射率、导电性、热效应等因素的影响，应用范围广；(2)本发明依据质量平衡原理，对溶液浓度不敏感，且不受温度变化的影响，能够广泛地应用于整个结晶过程；(3)本发明基于非侵入式无损害图像系统进行测量，不破坏体系的动力学特性，可测量有毒、有害、不宜探头直接插入的物系；(4)相对于其它溶液浓度测量方法，该发明可以将固相和液相测量集成在一起同时提供固相和液相信息，降低结晶器装配的复杂度。
【附图说明】
图1为本发明的在线图像测量结晶过程的示意，在图1中，1、夹套式结晶釜2、温度传感器3、搅拌器4、在线图像设备摄像头5、在线图像设备光源6、在线图像设备7、循环水浴温度控制器8、计算机。
图2为实施例1采用在线图像法和重量法测定的β-LGA晶体在溶剂水中的溶解度曲线的对比。
图3为实施例1采用浊度计和在线图像法测定的β-LGA晶体在溶剂水中的超溶解度曲线的对比。
图4为实施例1采用在线图像法测定的β-LGA晶体在溶剂水中的介稳区。
图5为实施例1采用在线浊度仪的透光率和在线图像的颗粒个数随温度的变化对比。
图6为实施例1采用在线图像法对溶液浓度的测量结果。
图7为实施例2采用在线图像法测定的KDP晶体在溶剂水中的溶解度曲线及超溶解度曲线。
图8为实施例3采用在线图像法测定的重铬酸铵-水体系的溶解度曲线及超溶解度曲线。
图9为实施例4采用在线图像法测定的氟尼辛葡甲胺在溶剂乙醇中的溶解度和超溶解度。
【具体实施方式】
以下结合附图进一步说明，并非限制本发明所涉及的范围。
实施例1.
首先，向结晶釜内装入400ml蒸馏水，然后分别准备β型L-谷氨酸(β-LGA) 晶体4.2g、5.0g、5.8g、7.0g、8.0g、10.0g。首先将准备好4.2gβ-LGA晶体用100 ml蒸馏水冲入结晶釜中，从常温开始缓慢升温，升温速率为6℃/h，搅拌速率恒定250r/min，控制结晶釜内温度，同时用在线图像实时监控结晶釜内变化，直到图像系统能够统计出结晶釜内晶体的分布，停止升温，将温度稳定在此时的温度下30min，同时记录图像监测釜内晶体的变化，晶体个数不再发生明显变化，根据质量守恒：C(t)＝C0-ρckvμ3(t)计算出该温度下的溶液浓度，即该温度下的溶解度。此时，C0为4.2g/500g＝8.4g/1000g，ρc为β-LGA晶体的密度1.54g/cm3, kv为体积形状因子，取0.031，由在图像系统获得的μ3为18.8cm3/kg，那么此刻t 下溶液的浓度C(t)为7.5g/kg，此时的温度为20.0℃，即由该方法测得的β-LGA 晶体在20.0℃下在溶剂水中的溶解度为7.5g/kg。用以上同样的方法，分别测得 10.0g/kg、11.6g/kg、14.0g/kg、16.0g/kg、20.0g/kg初始设定固-液质量比下相应的温度及溶解度分别为25.1℃、30.0℃、34.9℃、40.1℃、45.0℃，9.0g/kg、 10.5g/kg、13.0g/kg、15.0g/kg、18.5g/kg；将以上测得温度与溶解度作图，且以温度为横坐标，溶液浓度为纵坐标，即可得到β-LGA晶体在水中的溶解度曲线，如图2所示，三角符号代表的点为图像法测得溶解度数据。
为了验证在线图像法测量溶质溶解度的可信性，用重量法对测量结果进行了验证。表1列出了分别由重量法测定的β-LGA晶体在水中的溶解度数据和图像法测定的β-LGA晶体在水中的溶解度数据对比。图2在温度-浓度坐标下显示了重量法和图像法测得溶解度数据及由图像法测得的数据拟合得到的溶解度曲线。
表1
由表1可以看出，由图像法测得的β-LGA晶体在水中的溶解度数据和重量法测定的β-LGA晶体在水中的溶解度数据结果接近。造成结果差异的主要原因是由于在线图像测定过程中，对晶体的形态进行了一维近似，如果用二维/三维图像测量，就能得到更加准确的晶体质量信息，测量的溶液溶解度也将更加准确。然而，由于重量法测定过程也存在一定的偏差，说明图像法测定的溶解度是可信的。
分别准备溶液浓度为12.0g/kg、18.0g/kg、30.0g/kg、46.0g/kg、65.0g/kg β-LGA水溶液。首先将12g/kgβ-LGA水溶液于结晶釜中，升高温度使溶质充分溶解，然后按照一定的降温速率，6℃/h进行降温，搅拌速率恒定在200r/min，同时在线图像监测结晶釜内溶液的变化直至出现晶体个数发生突变，记录此时溶液温度为9.2℃，即为该操作条件及溶液浓度下的析晶温度。用以上同样的方法，分别测得18.0g/kg、24.0g/kg、36.0g/kg、42.0g/kg溶液浓度下相应的析晶温度分别为20.0℃、29.8℃、40.1℃、50.0℃；将以上测得析晶温度与溶液浓度作图，且以温度为横坐标，溶液浓度为纵坐标，即可得到β-LGA晶体在溶剂水中的超溶解度曲线，如图3所示。
溶解度曲线和超溶解度曲线之间的区域即为介稳区，如图4所示。
为了验证用图像法测量超溶解度数据的准确性，选用浊度仪与图像法同时监测同一结晶过程。将浊度仪的探头插入结晶釜中，图像摄像头和光源置于结晶釜两侧聚焦。准备24.0g/kg的β-LGA水溶液，升温到50℃，保证晶体充分溶解，并维持恒定搅拌速率200r/min；然后进行缓慢降温，降温速率为6℃/h，保持在线浊度仪和在线图像同时记录监测整个降温过程。图5分别用灰色线和黑色线显示了在线浊度仪的透光率和在线图像的颗粒个数随温度的变化。
测量结果显示，在线浊度仪和在线图像的测量结果基本一致，在温度为30℃附近，浊度仪的透光率和在线图像的颗粒个数均发生了突变，暗示了降温过程晶体的成核，说明了在图像法可以准确地监测晶体成核析晶点，从而证实了用在线图像法测量β-LGA晶体超溶解度和介稳区的可行性；造成结果误差的原因可能由于浊度法的浊度探头插入结晶釜中对测量体系有一定的影响造成的，且浊度法本身也存在一定的测量误差，因此结果是可信的。
为了验证在线图像法测量溶液浓度的准确性，采用标准重量法来测试在线图像对于溶液浓度的预测结果。配置三组不同温度下的饱和溶液，即20℃、30℃、 40℃下浓度分别为7.6g、10.6g、15.4g；分别向溶液中添加不同质量的晶体，同时用在线图像测量整个过程，通过在线图像获得的晶体质量计算溶液浓度，如表2所示。
表2
表2显示了在线图像的溶液浓度预测结果，可以发现在线图像测量的溶液浓度与标准浓度基本一致，与标准溶液浓度相比，在线图像法的均方根误差≤5.4％，说明了在线图像法用来测量过饱和溶液的浓度是可行的；图6显示了在线图像法测量的溶液浓度分布情况。
实施例2
实施例2与上述实施例1的实验装置相同，用实施例1的方法测定了磷酸二氢钾(KDP)在溶剂水中的溶解度和超溶解度，溶解度曲线和超溶解度曲线如图7 所示，并显示了文献中KDP在溶剂水中的溶解度数据作对比。
实施例3
本实施例与上述实施例1的实验装置相同，用实施例1的方法测定了重铬酸铵在溶剂水中的溶解度和超溶解度，及拟合后的溶解度曲线和超溶解度曲线如图 8所示，并显示了文献中的溶解度数据作对比。
实施例4
本实施例与上述实施例1的实验装置相同，用实施例1的方法测定了氟尼辛葡甲胺在溶剂乙醇中的溶解度及拟合后的溶解度曲线，如图9所示。
Claims (6)
1.一种基于在线图像法测定结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，其特征在于：
(1)根据溶液体系在过量晶体及恒定温度下，固-液质量比及在线图像测定晶体的质量浓度差，获得溶液的溶解度；
(2)根据溶液体系在降温过程中，晶体颗粒个数的突变点来确定溶液体系的超溶解度曲线及介稳区；
(3)根据在线图像系统测得的晶体颗粒个数计算晶体在结晶釜的体积及质量，通过初始溶液浓度与在线图像测得晶体的质量浓度差获得溶液浓度，即C(t)＝C0-ρckvμ3(t)，C(t)为t时刻的溶液浓度，C0为初始溶液浓度，ρc为溶质密度，kv为溶质晶体颗粒的体积形状因子，μ3(t)为结晶釜中晶体在t时刻的三阶矩，
f(L,t)为在t时刻晶体尺寸为L的粒数分布；
(4)溶液浓度的测定方法：配置一系列溶液浓度范围在5g/1000g-500g/1000g之间的溶液，所测溶液固含量不超过10％；控制结晶釜内溶液的降温速度，同时在线图像系统实时在线记录结晶釜内颗粒的变化，并实时统计计算晶体质量变化，根据质量平衡关系：C(t)＝C0-ρckvμ3(t)计算得到任意时刻t下的溶液浓度。
2.根据权利要求1所述的在线图像法测定结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，步骤(1)溶液溶解度测定方法的特征在于：准备一组溶质-溶剂不同浓度的溶液，溶质-溶剂质量比在5g/1000g-500g/1000g之间；控制结晶釜内固-液混合液的温度，缓慢升温，升温速率要控制在1℃/h-60℃/h，维持恒定的搅拌速率使固体颗粒保持悬浮，搅拌速率在100r/min-500r/min之间，同时用在线图像系统实时监测结晶釜内固-液混合液，等到在线图像能够统计出结晶釜内晶体颗粒分布时，停止升温，让结晶釜内溶液温度恒定在恒定温度下并维持30min；保持结晶釜内是固-液两相共存，同时在线图像系统实时在线记录结晶釜内颗粒的变化，当颗粒个数不再发生变化，根据质量平衡关系：C(t)＝C0-ρckvμ3(t)，即可得到该时刻温度下溶液的溶解度；用同样的方法，测定一组不同浓度的溶液体系的溶液温度，将这些浓度数据与对应的温度作图就可以得到该体系的溶解度曲线。
3.根据权利要求1所述的在线图像法测定结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，步骤(2)超溶解度的测定方法的特征在于：准备一组溶质-溶剂不同浓度的溶液，确保溶质完全溶解，溶质-溶剂浓度范围在5g/1000g-500g/1000g之间；控制结晶釜内溶液温度，缓慢降温，降温速率要控制在1℃/h-30℃/h，搅拌器维持恒定的搅拌速率，搅拌速率范围在50r/min-500r/min之间，同时在线图像系统实时在线监测结晶釜内溶液变化，等到在线图像能够监测结晶釜内晶体个数发生突变时，在线图像系统实时在线记录结晶釜内颗粒的变化，记下此时结晶釜内的温度，该溶液浓度即为该操作条件下该温度下的超溶解度；用同样的方法，测定一组不同浓度的溶液体系的超溶解度温度，将这些浓度与对应的温度作图就可以得到该体系的超溶解度曲线。
4.根据权利要求1所述的在线图像法测定结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，其特征在于：测量过程要采用搅拌，使体系混合均匀；结晶釜为透明结晶釜或有观察视窗，在线图像置于结晶釜的两侧聚焦。
5.根据权利要求1所述的在线图像法测定结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，其特征在于：所述溶液的溶剂应具有较好的透光性，包括水、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、DMF、甲苯、乙腈、氯仿、丙酮。
6.根据权利要求1所述的在线图像法测定结晶过程溶解度、超溶解度及溶液浓度的方法，其特征在于：所述溶液的溶质晶体包括金属盐、盐酸盐及酸碱反应得到的有机盐类，以及具有颗粒形态的晶体包括氨基酸、蛋白质、大小分子化合物、聚合物。
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