CN104093734A - 阳离子肽和这类肽抑制外毒素产生的用途 - Google Patents

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Abstract

描述了阳离子肽和使用这些阳离子肽在不显著抑制细菌生长的条件下抑制细菌外毒素的产生。

Description

阳离子肽和这类肽抑制外毒素产生的用途
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年12月21日提交的美国临时申请号61/578,570的优先权。在先申请的公开内容被认为是本申请公开的部分(且通过引用纳入本文)。
技术领域
本发明涉及对细菌外毒素产生的抑制，更具体而言涉及阳离子肽和这些阳离子肽在不显著抑制细菌生长的条件下抑制细菌外毒素的产生的用途。
背景
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种革兰氏阳性细菌，也是世界上许多疾病的主要原因。该生物普遍存在，预计几乎40％人类的粘膜表面有菌落附着。参见Lowy，N Engl J Med339:520-32(1988)；以及McCormick等，Annu Rev Microbiol55:77-104(2001)。该生物引起的疾病涉及从相对良性的感染(如疔疮和软组织脓肿)到威胁生命的疾病(如中毒性休克综合征(TSS)、败血症和感染性心内膜炎)。金黄色葡萄球菌主要通过细胞表面表达和分泌产生大量毒力因子诱发疾病。主要分泌的外毒素之一是超抗原TSS毒素-1(TSST-1)。参见Bergdoll等，Lancet1:1017-21(1981)；Bergdoll和Schlievert，Lancet ii:691(1984)；以及Schlievert等，J Infect Dis143:509-16(1981)。TSST-1是经液TSS的病因，这是一种通常与使用某些卫生棉塞且阴道中有金黄色葡萄球菌建群的健康女性相关的疾病。参见Schlievert，Lancet1:1149-50(1986)；Schlievert等，J Clin Microbiol，42:2875-6(2004)。此外，TSST-1是高达50％非经液TSS的病因，大多数情况下与上呼吸道感染相关，剩下的非经液TSS中的大部分与超抗原葡萄球菌肠毒素B和C相关。超抗原通过诱发生成大量细胞因子导致严重的人类疾病，引发以发热和呕吐为特征的急性发作疾病以及腹泻(流感样症状)、低血压、晒伤样皮疹、恢复后脱皮和可变的多器官组分(variable multi-organ component)。参见Davis等，N Engl J Med，303:1429-35(1980)；Marrack和Kappler，Science，248:705-11(1990)；以及Shands等，N EnglJ Med303:1436-42(1980)。
概述
本发明基于以下发现，即阳离子肽能够在不明显抑制细菌生长的条件下抑制细菌外毒素的产生。本文所描述的阳离子肽可用于抑制外毒素产生，并可被含有医疗或卫生装置的组合物所包括。例如，可使用本文所描述的一种或多种肽包被或浸渍医疗或卫生装置的全部或部分表面。所述肽无毒性、无炎症性且无刺激性，适用于治疗脊椎动物对象或者包被或浸渍用于脊椎动物对象的医疗或卫生装置。
在一个方面，本发明描述了长度为10至50个氨基酸(例如长度为18至30个氨基酸)的肽的特征，其特征在于，带正电荷的氨基酸所占百分比比带负电荷的氨基酸所占百分比多15％或更高(例如18％或更高、25％或更高、50％或更高、70％或更高或90％或更高)。这类肽能够在不明显抑制细菌生长的条件下抑制细菌外毒素的产生。所述细菌外毒素来自以下细菌属组成的组：葡萄状球菌(Staphylococci)、奈瑟氏球菌(Neisseriae)、链球菌(Streptococci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、密螺旋体(Treponemae)、嗜血菌(Haemophilus)、博德特氏菌(Bordetellae)、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、芽孢杆菌(Bacillus)、梭菌(Clostridium)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigellaa)、分枝杆菌(Mycobacteria)、弗朗西斯氏菌(Francisella)、耶尔森菌(Yersinia)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)、假单胞菌(Pseudomonas)和布鲁氏菌(Brucella)。所述带正电荷的氨基酸可包括一种或多种赖氨酸、赖氨酸类似物、精氨酸、精氨酸类似物、组氨酸或组氨酸类似物。肽的氨基酸序列可以是SFPTTKTYFPHFDLSHGSAQVK(SEQ ID NO:3)、STKPFFYFLHTQVKASPTSHDG(SEQ ID NO:4)、SKPKKKKYKPHKKKSHKSAKKK(SEQ ID NO:5)或SKPKKKTYKPHKDLSHGSAKKK(SEQ ID NO:6)。
在另一个方面，本发明描述了包含一种或多种肽和一种药学上可接受运载体的组合物的特征，其特征在于，每种肽均为上文所述肽，以及一种抑制细胞外毒素产生的方法，所述方法包括将脊椎动物对象与这类组合物接触。可制备所述组合物用于皮下给药、肌肉内给药、口服给药、局部给药或阴道给药。
本发明还描述了包括一种医学或卫生装置(例如阴道棉塞、外科缝合线、外科绷带、外科敷料、渗透泵或造口术装置)的组合物；以及任何一种或多种上文所述肽的特征。可使用一种或多种肽浸渍全部或部分所述装置或者包被所述装置的全部或部分表面。
本发明还描述了一种抑制外毒素产生的方法的特征。所述方法包括将上文所述的一种或多种肽递送至脊椎动物对象的某一组织或器官，其特征在于，所述组织或器官被一种细菌感染，或存在被其感染的风险。
除非另外定义，否则，本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义相同。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下文描述了示例性的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利、登录号和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本申请(包括定义在内)为准。材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
能够从下文中的详述和所附权利要求很容易地了解本发明的其他特征和优点。
发明详述
本发明描述了阳离子肽、包含一种或多种阳离子肽的组合物、包括这类组合物的制造制品以及使用所述阳离子肽抑制细菌外毒素产生的方法的特征。如实施例中阐述的，所述阳离子肽具有TSST-1抑制活性，独立于抗微生物活性，且无炎症性、无刺激性。不受特定机制的限制，本文所述阳离子肽被认为能够通过两种组分系统抑制信号传导，与血红蛋白的α-珠蛋白链类似，结果是在不抑制细菌生长的条件下减少TSST-1的产生。对金黄色葡萄球菌所产生外毒素的抑制会导致该生物无法在人体表面建群，从而防止金黄色葡萄球菌疾病的发生。本文所述阳离子肽代表了一类能够干扰金黄色葡萄球菌功能的分子，但缺乏抗微生物效果。此外，超抗原(如TSST-1)对于金黄色葡萄球菌引发严重疾病(如坏死性肺炎)的能力十分关键(参见例如Schlievert，J Infect Dis，200:676-8(2009)；以及Strandberg等，J Infect Dis，202:1690-7(2010))。同样，预计抑制超抗原产生的药剂能够防止金黄色葡萄球菌引发感染的能力。
可使用本文所述方法以抑制来源于多种细菌属的外毒素的产生，包括与医疗和/或卫生装置的使用相关的细菌。例如，本文所述肽能够抑制以下细菌属所产生的外毒素：葡萄状球菌(Staphylococci)(如金黄色葡萄球菌(S.aureus)、中间葡萄球菌(S.intermedius)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和其他凝固酶阴性葡萄状球菌)、奈瑟氏球菌(Neisseriae)(如淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrheae)和脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitides))、链球菌(Streptococci)(如A群链球菌(如酿脓链球菌(S.pyogenes))、B群链球菌(如无乳链球菌(S.agalactiae))、C群链球菌、G群链球菌、肺炎链球菌(S.pneumoniae)和绿色链球菌(viridans Streptococci))、衣原体(Chlamydia)(如沙眼衣原体(C.trachomatis))、密螺旋体(Treponemae)(如苍白密螺旋体(T.pallidum)、极细密螺旋体(T.pertenue)和角藻密螺旋体(T.cerateum))、嗜血细菌(Haemophilus bacteria)(如杜氏嗜血菌(H.ducreyi)、流感嗜血菌(H.influenzae)和流感嗜血菌埃及生物群(H.aegyptius))、博德特氏菌(Bordetellae)(如百日咳博德特氏菌(B.pertussis)、副百日咳博德特氏菌(B.parapertussis)和支气管炎博德特氏菌(B.bronchiseptica))、加德纳菌(Gardnerella)(如阴道加德纳菌(G.vaginalis))、芽孢杆菌(Bacillus)(如炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)和蜡状芽孢杆菌(B.cereus))、梭菌(Clostridium)(如产气荚膜梭菌(C.perfringens)、败毒梭菌(C.septicum)、诺氏梭菌(C.novyi)和破伤风梭菌(C.tetani))、埃希氏杆菌(Escherichia)(如大肠埃希氏杆菌(E.coli))、弧菌(Vibrio)(如霍乱弧菌(V.cholera))、沙门氏菌(Salmonella)(如肠炎沙门氏菌(S.enteriditis)、鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)和伤寒沙门氏菌(S.typhi))、志贺氏细菌(Shigella bacteria)、分枝杆菌(Mycobacteria)、弗朗西斯氏细菌(Francisellabacteria)、耶尔森细菌(Yersinia bacteria)(如鼠疫耶尔森菌(Y.pestis))、伯克霍尔德氏细菌(Burkholderia bacteria)、假单胞细菌(Pseudomonas bacteria)和布鲁氏细菌(Brucella bacteria)。
例如，本文所述肽能够抑制细菌外毒素的产生，如TSST-1、葡萄球菌α、β、γ和δ溶血素、链球菌热原外毒素(SPE)、链球菌溶血素O、链球菌溶血素S、葡萄球菌肠毒素(SE；如SEA、SEB、SEC或SEE)、A-B毒素、白喉外毒素、霍乱外毒素、百日咳外毒素、志贺菌外毒素、类志贺菌外毒素、炭疽(炭疽杆菌(B.anthracis))毒素、肉毒杆菌外毒素、破伤风类外毒素、气管细胞毒素、螺杆菌毒素、α毒素(卵磷脂酶)、κ毒素(胶原酶)、μ毒素(透明质酸酶)、杀白细胞素、弹性蛋白酶及其他蛋白酶、Panton Valentine杀白细胞素组分(S或F组分)、膜孔蛋白、单核细胞增生利斯特菌溶细胞素、气溶素、炭疽杆菌保护性抗原和核酸酶。
本文所述阳离子肽长度为10至50个氨基酸，例如长度为12至48个、15至45个、15至40个、15至35个、18至30个或20至30个氨基酸，其特征在于，带正电荷的氨基酸所占百分比(相对于氨基酸总数计算)比带负电荷的氨基酸所占百分比多15％或更高(例如18％或更高、25％或更高、50％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高或95％或更高)。例如，如果一条肽的长度为40个氨基酸且包含8个带负电荷的氨基酸，只有肽中存在14个或更多个带正电荷的氨基酸时才能将其称为“阳离子肽”。另一个例子是，如果一条肽的长度为40个氨基酸且肽中仅包含2个带负电荷的氨基酸，那么肽中只需存在8个或更多个带正电荷的氨基酸即可被称为“阳离子肽”。通常，在4.0至8.0的pH范围(如生理pH)内评估带正电荷的氨基酸所占百分比。带正电荷的氨基酸包括赖氨酸或其类似物、精氨酸或其类似物、或者组氨酸或其类似物。赖氨酸、精氨酸和组氨酸的类似物包括例如高赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸和高精氨酸以及三甲基赖氨酸和三甲基鸟氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-甲脒基哌啶-4-羧酸和4-胍基苯丙氨酸。
本文所述阳离子肽包括α-、β-和/或γ-氨基酸、天然或非天然氨基酸以及氨基酸的D-和/或L-立体化学形式，可在固相上合成并纯化至>95％纯度(如通过高效液相色谱(HPLC))。可在氨基酸的名称或缩写前添加适当的“D”或“d”或“L”或“l”符号以表示氨基酸的立体化学形式。在一些实施方式中，一条阳离子肽包含的氨基酸全部是D-对映异构体。在其他实施方式中，所述阳离子肽同时包含D和L对映异构体。用于多肽固相合成的带多种不同保护基团(如Boc)的氨基酸市售可得。
术语“天然”或“天然产生”的氨基酸指20种最常见氨基酸中的一种。本文中天然氨基酸的表示形式为其标准的单字母缩写。术语“非天然氨基酸”或“非天然”表示天然氨基酸任何形式的衍生物，包括D型以及β和γ氨基酸衍生物。能够整合至阳离子肽中的非天然氨基酸或氨基酸衍生物的非限制性示例如下所述(括号中为常见缩写)：β-丙氨酸(β-Ala)、γ-氨基丁酸(GABA)、2-氨基丁酸(2-Abu)、α,β-脱氢-2-氨基丁酸(Δ-Abu)、γ-氨基丁酸(γ-Abu)、1-氨基环丙烷-1-羧酸(ACPC)、氨基异丁酸(Aib)、2-氨基-噻唑啉-4-羧酸，5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、8-氨基辛酸(8-Aoc)、11-氨基十一烷酸(11-Aun)、12-氨基十二烷酸(12-Ado)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、3-氨基苯甲酸(3-Abz，又名间-氨基苯甲酸(mABA))、4-氨基苯甲酸(4-Abz)、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(Statine,Sta)、氨基氧乙酸(Aoa)、2-氨基四氢化萘-2-羧酸(Atc)、4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA)、对-氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe)、联苯基丙氨酸(Bip)、对-溴苯丙氨酸(4-Br-Phe)、邻-氯苯丙氨酸(2-Cl-Phe)、间-氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe)、对-氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)、间-氯酪氨酸(3-Cl-Tyr)、对-苯甲酰基苯基丙氨酸(Bpa)、叔丁基甘氨酸(Tle)、环己基丙氨酸(Cha)、环己基甘氨酸(Chg)、二氨基庚二酸(DAP)、2,3-二氨基丙酸(Dpr)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-Cl2-Phe)、3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-F2-Phe)、3,5-二碘酪氨酸(3,5-I2-Tyr)、邻-氟苯丙氨酸(2-F-Phe)、间-氟苯丙氨酸(3-F-Phe)、对-氟苯丙氨酸(4-F-Phe)、间-氟酪氨酸(3-F-Tyr)、高精氨酸(Har)、高赖氨酸(Hly)、高丝氨酸(Hse)、高苯丙氨酸(Hfe)、高酪氨酸(Htyr)、5-羟色氨酸(5-OH-Trp)、羟基脯氨酸(Hyp)、对-碘苯丙氨酸(4-I-Phe)、3-碘酪氨酸(3-I-Tyr)、二氢吲哚-2-羧酸(Idc)、异哌啶酸(Inp)、间-甲基酪氨酸(3-Me-Tyr)、1-萘基丙氨酸(1-Nal)、2萘基丙氨酸(2-Nal)、对-硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)、3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、邻-磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr)、八氢吲哚-2-羧酸(Oic)、青霉胺(Pen)、五氟苯丙氨酸(F5-Phe)、苯基甘氨酸(Phg)、哌啶酸(Pip)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(pGlu)、肌氨酸(Sar)、四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)、噻唑烷-4-羧酸(噻莫西酸，Th)、三甲基赖氨酸、三甲基鸟氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-甲脒基哌啶-4-羧酸和4-胍基苯丙氨酸。应注意，某些在本文中被归类为非天然氨基酸的氨基酸(如羟基脯氨酸)也可以在天然环境中的某个生物或特定蛋白质内找到。
组合物
本发明还描述了包括一个或多个本文所述阳离子肽的组合物的特征。例如，一种组合物可包括两种、三种、四种或更多种肽。可以将一种或多种肽与多种本领域已知的药学上可接受的运载体、乳化剂、赋形剂和/或稳定剂(Remington'sPharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第16版，Osol，A.主编，1980)中的任意一种或多种混合以制备用于任意给药途径的所述组合物。可接受的运载体、乳化剂、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下应对接受者无毒，且包括：缓冲液(如磷酸盐、柠檬酸盐和其他无毒有机酸)；抗氧化剂(如抗坏血酸)；低分子量(少于10个残基)多肽；蛋白质(如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；亲水性聚合物(如聚乙烯基吡咯烷酮)；氨基酸(如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；单糖、二糖和其他碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖)；螯合剂(如EDTA)；糖醇(如甘露醇或山梨糖醇)；成盐的抗衡离子(如钠)；和/或非离子表面活性剂(如吐温、普流罗尼克或PEG)。在一些实施方式中，可使用一种水性凝胶(例如包含96.3％H2O、2.7％Natrosol 250HX药用羟乙基纤维素(赫克里斯有限公司(Hercules Inc.))、0.85％NaCl、0.1％山梨酸和0–0.02％焦糖色素(重量百分比)；用氢氧化钠调节pH至4.4)作为肽的乳化剂。在一些实施方式中，所述肽可以是一种在受感染区域或有感染风险区域外敷使用的乳膏或溶液的组分，可选与任何已知的无毒递送剂和/或渗透剂联用。
本文所述组合物的给药方式可以是口服给药或通过静脉内输注、或者皮下、肌肉内、鞘内、腹膜内、直肠内、阴道内、鼻内、胃内、气管内或肺内注射。所需剂量取决于给药方式的选择；制剂的性质；患者所患疾病的性质；对象的大小、重量、表面积、年龄和性别；同时给予的其他药物；以及主治医生的判断。适当的剂量在0.001-100.0 mg/kg范围内。从各种给药途径的不同效率来看，预期需要的剂量有很大的变化。可使用标准经验程序调节这些剂量水平的变化以进行优化，这是本领域所熟知的。肽在合适的递送载体(例如，聚合微粒或可植入装置)中的包埋可增加递送的效率，尤其是口服递送。
本文所述其他组合物包括一种或多种阳离子肽和一种医疗或卫生装置。本文所用术语“医疗或卫生装置”指一种插入脊椎动物对象的身体通道内、插入脊椎动物对象的体腔内、或外敷在脊椎动物的组织和器官上的装置，其目的是：(a)伤口保护；(b)避免或减少不需要的，或者克服受限制的排放，所述排放指脊椎动物对象将体液、身体分泌物或排泄物(如血液、经液、尿液、淋巴液、脑脊液、精液、唾液、阴道分泌物、粘液或粪便)从身体中释放出去；(c)向对象递送药物或一些其他治疗或预防剂；(d)代替缺少的或补充有缺陷的器官功能；或者(e)维持身体通道(如血管)的通畅。感兴趣的装置包括但不限于：直肠装置(如栓剂、灌肠剂和导管)；鼻、气管或食道递送装置；阴道装置(如阴道棉塞和避孕装置(如隔膜或子宫内装置(IUD))；静脉、动脉、颅内和其他针头、导管和支架；肾透析通道；外科绷带、缝线或敷料；造口术装置；失禁装置；天然和人工合成的可植入组织基质(参见例如美国专利号5,885,829)；起搏器和起搏器电线及导连；人工合成和天然的假体(如臀和膝假体和心脏瓣膜)；植入体腔(如腹腔)内并缓慢递送药物或一些其他治疗或预防剂的渗透泵(如小型渗透泵)。
在这些组合物内，可单独提供所述肽和所述装置。因此，可以试剂盒或制品的形式提供这些组合物，可选包含包装材料。可选择将所述装置和所述一种或多种多肽置于单独的容器内。在试剂盒或制品内，可选择放置说明书(如在包装材料上或包装插页内)，用于说明如何使用所述装置以及如何给予所述肽。可如上文所述配制这类组合物中的肽。但通常以组合的形式提供所述肽和装置。因此，可使用一种或多种肽浸渍全部或部分所述装置或者包被所述装置的全部或部分表面。
本文中，对脊椎动物对象“使用一项装置”表示将装置的全部或部分插入对象的身体通道(如阴道)或体腔(如腹膜或胸膜腔)内，或者将装置的全部或部分与对象的组织或器官的表面或内部接触。
本发明还提供了使用包括一种或多种肽和一种装置的组合物的方法。可单独使用所述装置和肽，也可在使用前将其混合。如果单独使用，可使用上文所述任何方法给予所述肽，并如上文所述对脊椎动物对象使用所述装置。以组合形式提供所述装置和肽时，组合物的使用方式与单独使用所述装置时一致。
在上文所述任何方法中，所述对象可以是一种脊椎动物，例如：哺乳动物(如人类、非人类灵长类动物(如猴)、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、奶牛、绵羊、山羊、马、猪、兔、狗或猫)；或鸟类(如鸡、火鸡、金丝雀、鹰或雕)。例如，可以将包含一种或多种肽的本文所述组合物递送至受细菌感染或有感染风险的脊椎动物对象(如人类)的组织或器官，以抑制对象中外毒素的产生。在一些实施方式中，可通过在对象中插入、外敷或植入包含一种或多种本文所述肽的医疗或卫生装置抑制外毒素的产生(例如一种浸渍或者全部或部分表面包被有一种或多种肽的医疗或卫生装置)。
制品
本文所述的组合物能与包装材料和固体结合作为制品或试剂盒。生产制品的组分和方法是已知的。制品可与本文所述的一种或多种治疗组合物联用。另外，制品还可包括无菌水、药物运载体、缓冲液、抗体、指示分子和/或其他有用的检测微生物疾病的试剂。这类试剂盒中可包括说明书，该说明书描述了组合物和疫苗如何有效防止感染的发生、防止感染的临床信号出现、缓解感染的临床信号、降低感染的临床信号的风险、降低感染的临床信号的发生和/或减少感染的扩散。能以包装前形式提供足够单次给药的量的本文所述的组合物。
以下是本发明实践的实施例。不应将其理解为以任何方式对本发明范围的限制。
实施例
实施例1-材料与方法
本文所述所有实验均使用金黄色葡萄球菌MN8，这是一种来自于经液TSS患者的对甲氧西林敏感(MSSA)的临床分离株，并代表75％的经液TSS分离株(参见Schlievert等，J Infect Dis143:509-16(1981))。在实验室中以冻干状态保存该生物。为进行实验，在Todd Hewitt培养基(迪菲克实验室(DifcoLaboratories)，密歇根州底特律)中将MN8培养过夜。第二天，在新鲜的ToddHewitt培养基中将该生物稀释为约104菌落形成单位(CFU)/mL，用于接种。在潜在外毒素抑制肽存在的条件下，振荡培养该生物9个小时(200转/分钟)。
外毒素抑制肽。所有研究所用的肽均由明尼苏达大学微化学实验室(University of Minnesota Microchemical Facility)合成并纯化至均匀，除了防御素肽(人嗜中性肽-1(HNP-1)和人嗜中性肽-2(HNP-2))，其购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯市)。所有肽均在培养基中稀释至5.0至≤5x10-6μg/mL的浓度范围。肽的序列见表1，括号中显示了带正电荷残基所占百分比。
表1
测试外毒素抑制活性所用的肽
肽对于MN8和TSST-1产生的效果。在所有研究中，在肽存在的情况下以每试管2 mL培养基的体积振荡培养金黄色葡萄球菌MN89小时(200转/分钟)。孵育后，在每份培养基中取一份样品用于平板计数以确定菌落形成单位/ml的数值，另取一份样品用于TSST-1定量，如Schlievert等，Biochemistry46:14349-58(2007)中所述。简单地说，对于TSST-1确定，将1mL每份样品与4倍体积的无水乙醇反应过夜以沉淀所有可测量的TSST-1。随后，通过离心(1000xg，10分钟)收集每份培养基中的沉淀，倒掉乙醇，将样品置于层流通风橱干燥30分钟。将每份样品重悬于蒸馏水(50μL)中并通过离心(14,000xg，5分钟)使之澄清，随后加入50μL十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)样品缓冲液(终体积为最初培养基体积的1/10)。取20微升样品在SDS-PAGE凝胶上进行电泳并将其转印至PVDF膜上；同样处理用作对照的纯化后TSST-1样品，范围为10μg/泳道至0.1μg/泳道。随后，依次使用抗TSST-1的超免疫抗体和偶联碱性磷酸酶的抗兔IgG(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))进行Western免疫印记，最后加入底物。使用NIH程序ImageJ观察颜色反应，用于与纯化后的TSST-1样品进行定量比较。由纯化后TSST-1产生的标准曲线的R2值通常大于0.95，这与该定量技术的可靠性一致。
实施例2-HNP-1和HNP-2
如表2所示，HNP有较弱的抗葡萄球菌活性。在5μg/mL浓度下，HNP-1和HNP-2均能抑制MN8生长约1个对数单位；在所有更低的HNP剂量下，没有观察到任何抗微生物活性。相反地，HNP-1和HNP-2对于TSST-1的产生均有很强的抑制能力，在低至10-3μg/mL的剂量下就能实现完全抑制(表2)。
表2
HNP-1和HNP-2对于金黄色葡萄球菌MN8的生长和TSST-1产生的影响
肽 剂量 (108) 无肽对照的TSST-1％
(μg/mL) CFU/mL
HNP-1 0 15 100
5x10-5 11 100
5x10-4 7.0 100
5x10-3 8.7 25
5x10-2 7.9 0
5x10-1 13 0
5x100 1.9 0
HNP-2 0 41 100
5x10-5 22 92
5x10-4 27 100
5x10-3 17 3
5x10-2 32 0
5x10-1 22 0
5x100 2.4 0
实施例3–血红蛋白α-链肽
人类血红蛋白的α-球蛋白链能够在不影响金黄色葡萄球菌生长的条件下抑制TSST-1的产生。参见Schlievert等，Biochemistry 46:14349-58(2007)。从对阳离子肽的α-球蛋白链的扫描中鉴定到了Hbg-1(参见表1)。Hbg-1含有18％的正电荷。Hbg-1能够在5.0和5x10-1μg/mL浓度下完全抑制TSST-1产生，但在更低的肽浓度下丧失活性。没有观察到Hgb-1相关的抗微生物活性。参见表3。
表3
血红蛋白(Hbg)肽对于金黄色葡萄球菌MN8生长和TSST-1产生的影响
Hbg-1肽经乱序重排(scramble)产生Hbg-2，用于测定活性。在所测试的任何浓度下Hbg-2均没有抗微生物活性，但该肽在抑制TSST-1产生方面的活性与Hbg-1相当(表3)。这些数据暗示Hbg肽的外毒素抑制活性与带电特性相关。
还评估了固定于琼脂糖珠上的Hbg-1(称作Hbg-3)的活性。假设电荷是活性的主要决定因素，那么固定后的肽将保留其TSST-1抑制活性。Hbg-3没有抗微生物活性但保留了TSST-1抑制活性。参见表3。这一结果的重要性在于其表明可以将肽加入植入装置并保留其TSST-1抑制活性。
鉴于以上所测试肽的TSST-1抑制活性以及表明活性来源于带正电荷氨基酸的存在的数据，所以对Hbg-1肽进行了修饰以增加带正电荷的氨基酸数目并测试其外毒素抑制和抗微生物活性。经修饰肽不含带正电荷氨基酸(SP-3)、含有50％带正电荷氨基酸(SP-2)、或含有70％带正电荷氨基酸(SP-1)。SP-1、SP-2和SP-3的序列列于表1。
SP-3肽(不含带正电荷氨基酸)缺少抗微生物和TSST-1抑制活性(表4)。相反地，相比于所测试的所有其他肽，带大量正电荷的肽(SP-1和SP-2)显示出最强的TSST-1抑制活性，同时不影响细菌的生长(表4)。SP-1(70％+)在5x10-5μg/mL或更高浓度下能够抑制TSST-1的产生，幅度≥50％。相比于表3所示最初的Hbg-1肽，这代表了TSST-1抑制活性方面增强3个对数单位。
表4
人工合成肽(SP)对于金黄色葡萄球菌MN8生长和TSST-1产生的影响
实施例4–人工合成肽没有毒性
在兔子中评估了SP-2(50％+电荷)和SP-1(70％+电荷)的毒性，如下所述。每组三只兔子，使用200μl/天的1.0μg/mL肽(SP-2或SP-1)或PBS在阴道处刺激，上述试剂均配制到水性凝胶(96.3％H2O、2.7％Natrosol250HX药用羟乙基纤维素(赫克里斯有限公司(Hercules Inc.))、0.85％NaCl、0.1％山梨酸和0–0.02％焦糖色素(重量百分比)；用氢氧化钠调节pH至4.4)中。7天后检查动物中是否存在肽所诱导的炎症和阴道刺激迹象。未观察到刺激或炎症，表明肽未显示有毒性。
其他实施方式
虽然结合具体说明描述了本发明，但上述说明旨在阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书所限定。其他方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种分离的肽，所述肽抑制细菌外毒素的产生且基本不抑制细菌生长，所述肽长度为10至50个氨基酸，且带正电荷的氨基酸所占百分比比带负电荷的氨基酸的数目高15％或更高。
2.如权利要求1所述的肽，所述细菌外毒素来自选自以下所述的细菌属：葡萄状球菌(Staphylococci)、奈瑟氏球菌(Neisseriae)、链球菌(Streptococci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、密螺旋体(Treponemae)、嗜血菌(Haemophilus)、博德特氏菌(Bordetellae)、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、芽孢杆菌(Bacillus)、梭菌(Clostridium)、大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigellaa)、分枝杆菌(Mycobacteria)、弗朗西斯氏菌(Francisella)、耶尔森菌(Yersinia)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)、假单胞菌(Pseudomonas)和布鲁氏菌(Brucella)。
3.如权利要求1或2所述的肽，所述肽的长度为18至30个氨基酸。
4.如权利要求1-3中任一项所述的肽，其中带正电荷的氨基酸所占百分比比带负电荷的氨基酸的数目高18％或更高。
5.如权利要求1-3中任一项所述的肽，其中带正电荷的氨基酸所占百分比比带负电荷的氨基酸的数目高25％或更高。
6.如权利要求1-3中任一项所述的肽，其中带正电荷的氨基酸所占百分比比带负电荷的氨基酸的数目高50％或更高。
7.如权利要求1-3中任一项所述的肽，其中带正电荷的氨基酸所占百分比比带负电荷的氨基酸的数目高70％或更高。
8.如权利要求1-7中任一项所述的肽，所述带正电荷的氨基酸包含赖氨酸、赖氨酸类似物、精氨酸、精氨酸类似物、组氨酸或组氨酸类似物中的一种或多种。
9.如权利要求1-3中任一项所述的肽，所述肽的氨基酸序列为
SFPTTKTYFPHFDLSHGSAQVK(SEQ ID NO:3)、
STKPFFYFLHTQVKASPTSHDG(SEQ ID NO:4)、
SKPKKKKYKPHKKKSHKSAKKK(SEQ ID NO:5)或
SKPKKKTYKPHKDLSHGSAKKK(SEQ ID NO:6)。
10.一种组合物，其包含一种或多种肽和药学上可接受的运载体，每种肽均为权利要求1-9中任一项所述的肽。
11.如权利要求10所述的组合物，所述组合物被配制成用于皮下给药。
12.如权利要求10所述的组合物，所述组合物被配制成用于肌肉内给药。
13.如权利要求10所述的组合物，所述组合物被配制成用于口服给药。
14.如权利要求10所述的组合物，所述组合物被配制成用于局部给药。
15.如权利要求10所述的组合物，所述组合物被配制成用于阴道给药。
16.一种组合物，所述组合物包含一种医疗或卫生装置以及权利要求1-9中任一项所述的肽。
17.如权利要求16所述的组合物，可使用一种或多种肽浸渍全部或部分所述装置或者包被所述装置的全部或部分表面。
18.如权利要求16或权利要求17所述的组合物，所述装置为阴道棉塞。
19.如权利要求16或权利要求17所述的组合物，所述装置为外科缝合线、外科绷带、外科敷料或渗透泵。
20.如权利要求16或权利要求17所述的组合物，所述装置为造口术装置。
21.一种抑制外毒素产生的方法，所述方法包括将权利要求1-9中任一项所述的肽递送至脊椎动物对象的组织或器官，所述组织或器官受到细菌感染或有细菌感染的风险。
22.一种抑制外毒素产生的方法，所述方法包括使权利要求16-20中任一项所述的组合物接触脊椎动物对象。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107348097A (zh) * 2017-07-31 2017-11-17 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 南美白对虾幼期饲料
CN107348126A (zh) * 2017-07-31 2017-11-17 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 怀卵期泥鳅饲料
CN107439842A (zh) * 2017-07-31 2017-12-08 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 南美白对虾促生长饲料
CN107439843A (zh) * 2017-07-31 2017-12-08 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 抱卵期南美白对虾饲料
CN107467347A (zh) * 2017-07-31 2017-12-15 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 南美白对虾促生长饲料的制备方法
CN107467413A (zh) * 2017-07-31 2017-12-15 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 泥鳅幼鱼饲料的制备方法
CN107494991A (zh) * 2017-08-15 2017-12-22 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 对虾诱食剂的制备方法
CN107549508A (zh) * 2017-08-15 2018-01-09 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 促进对虾蜕皮的饲料的制备方法
CN107549453A (zh) * 2017-07-31 2018-01-09 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 怀卵期泥鳅饲料的制备方法
CN107568500A (zh) * 2017-07-31 2018-01-12 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 南美白对虾幼期饲料的制备方法
CN107581401A (zh) * 2017-08-15 2018-01-16 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 对虾幼期微生物发酵饲料

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020214518A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Arcuate Therapeutics, Inc. Methods of treating renal conditions using peptides that improve mitochondrial function

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828125B1 (en) * 1989-05-10 2004-12-07 Baxter Biotech Technology, S.A.R.L. DNA encoding fused di-alpha globins and use thereof
WO1997045533A1 (en) 1996-05-28 1997-12-04 The Regents Of The University Of Michigan Engineering oral tissues
US20040031072A1 (en) * 1999-05-06 2004-02-12 La Rosa Thomas J. Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement
RU2463308C2 (ru) * 2005-12-22 2012-10-10 НоваБиотикс Лимитед Циклические противомикробные пептиды
EP2057465A4 (en) * 2006-08-09 2010-04-21 Homestead Clinical Corp SPECIFIC ORGAN PROTEINS AND METHODS OF USE
GB0916576D0 (en) * 2009-09-22 2009-10-28 Malmsten Nils M Polypeptides and uses thereof

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107348097A (zh) * 2017-07-31 2017-11-17 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 南美白对虾幼期饲料
CN107348126A (zh) * 2017-07-31 2017-11-17 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 怀卵期泥鳅饲料
CN107439842A (zh) * 2017-07-31 2017-12-08 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 南美白对虾促生长饲料
CN107439843A (zh) * 2017-07-31 2017-12-08 浦江县协盈动物饲料技术开发有限公司 抱卵期南美白对虾饲料
CN107467347A (zh) * 2017-07-31 2017-12-15 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 南美白对虾促生长饲料的制备方法
CN107467413A (zh) * 2017-07-31 2017-12-15 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 泥鳅幼鱼饲料的制备方法
CN107549453A (zh) * 2017-07-31 2018-01-09 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 怀卵期泥鳅饲料的制备方法
CN107568500A (zh) * 2017-07-31 2018-01-12 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 南美白对虾幼期饲料的制备方法
CN107494991A (zh) * 2017-08-15 2017-12-22 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 对虾诱食剂的制备方法
CN107549508A (zh) * 2017-08-15 2018-01-09 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 促进对虾蜕皮的饲料的制备方法
CN107581401A (zh) * 2017-08-15 2018-01-16 兰溪市酉泽饲料技术服务有限公司 对虾幼期微生物发酵饲料

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