CN104086623A - 一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了如下所示的通式(1)化合物或其盐或其立体异构体及制备方法，以及包括至少一种通式(1)化合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药用组合物。其中，R1、R2及n的定义如说明书所述。
Description
技术领域：
本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及一种同时具有降压和细胞保护作用的化合物和其药学上可接受的盐和其立体异构体及制备方法，以及至少包括一种如下所示的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为活性成分的药学制剂，以及在预防和治疗高血压和高血压导致的脑卒中风险、罹患痴呆风险及死亡风险和高血压引起的脑血管损伤及脑认知功能损害，以及在脑梗或者心梗及其相关疾病药物中的应用。
背景技术：
高血压是最常见的慢性病，是心脑血管疾病的主要危险因素，其主要并发症包括脑卒中、心力衰竭及慢性肾病等，具有致残，致死率高的特点，是一类严重影响人类生活的重大疾病。高血压的长期患者，心脏会因过度劳累而代偿性有肥厚扩大，进而出现功能衰竭，这就是高血压性心脏病、心力衰竭；同理，管道内压力过高，脆弱硬化部分的管道就容易爆裂，发生在脑血管，就是出血性脑率中；同样，肾脏是极丰富的毛细血管网，这种微细的管道在长期高压的影响下发生硬化、狭窄、功能损害，从而使肾毛细血管网排除身体内毒物的功能受损，体内有毒物质贮留于血内，即成为肾功能衰竭、尿毒症。如同上述简化比喻的道理，高血压若得不到及时有效的控制，心、脑、肾三个重要的生命器官就会受到致命性打击，从而产生严重的并发症，诸如：心：血压性心脏病、冠心病、心力衰竭；脑：高血压性脑出血、脑梗塞；肾：肾功能衰竭、尿毒症。在包括中国13个人群的亚太队列研究中，诊室血压水平也与脑卒中、冠心病事件密切相关；而且，亚洲人群相比于澳大利亚与新西兰人群血压升高与脑卒中、冠心病事件关系更强。人群监测数据还显示，脑卒中的年发病率为250/10万，冠心病事件的年发病率为50/10万，脑卒中发病率是冠心病事件发病率的5倍。在临床治疗试验中，脑卒中与心肌梗死发病比值，在我国高血压人群为5～8∶1，而在西方高血压人群约为1∶1。近年来，尽管冠心病事件有上升趋势，脑卒中与冠心病事件发病率的差异仍然非常明显。这提示脑卒中仍是我国高血压人群最主要的心血管风险，预防由高血压导致的脑卒中风险我国人群心血管风险的防治策略中具有重要意义。
高血压治疗的主要目的就是通过实施降压药物治疗达到降低血压，控制高血压疾病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生，但对于高血压引起的其他并发症尤其是高血压引起的心、脑、肾细胞的损伤则没有治疗效果。本发明提供一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物，这类新化合物在治疗高血压及细胞保护中都表现出优异的性能，除具有显著的降低患者血压外，还可以起到减轻组织细胞的坏死性形态学损伤，减轻细胞在缺血、缺氧或受其他有害因子作用下所产生的功能、代谢或超微结构的损伤，起到清除自由基，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，达到保护细胞、缓解脑梗死、 脑出血及动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍、痴呆等高血压并发症的目的。本发明提供的化合物虽然具有部分普利类化合物的结构，但在本发明之前没有任何暗示本发明所含的芳香族取代基和C＞＝5的脂肪族取代基可以具有降低血压和细胞保护作用，虽然US4508729中描述了一些R1为低碳数脂肪族取代基，但确实没有指导本发明关于相应取代基的选择。
发明内容：
在本发明的第一个方面，提供了一种如下式(1)所示的化合物，及其药学上可接受的盐或其立体异构体：
在以上结构式(1)中，R1表示芳香族取代基，该芳香族取代基可包含N等杂原子，芳香族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基；R1也可表示脂肪族取代基，该脂肪族取代基的任何一个碳原子可以被杂原子取代，该脂肪族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基。
本发明所述“脂肪族取代基”包括饱和或不饱和的烃类及该烃类主链或支链任选碳原子被取代后的，该取代可以是卤素、杂原子、杂环、及烃类和具有芳香性质的取代基；本发明中所述“芳香族取代基”包括具有芳香族化合物性质的苯环、杂环等化合物，及芳环上任选碳原子被取代后的，该取代可以是烷氧基、烃类及其它芳香族取代基。
在本发明的一项实施例中，R1作为脂肪族取代基，取代基碳链的任何一个碳原子可以被杂原子取代，也可以有芳香族或者杂环或者脂肪族取代基，R1优选选自在本发明的另一项实施例中，R1表示芳香族取代基，该苯环上可以包含N等杂原子，也可以有芳香族或者杂环或者脂肪族取代基，R1优选选自
R2表示芳香族取代基，该芳香族取代基可包含N等杂原子，芳香族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基；R2也可表示脂肪族取代基，该脂肪族取代基的任何一个碳原子可以被杂原子取代，该脂肪族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基。
本发明所述“脂肪族取代基”包括饱和或不饱和的烃类及该烃类主链或支链任选碳原子被取代后的，该取代可以是卤素、杂原子、杂环、及烃类和具有芳香性质的取代基。本发明中所述“芳香族取代基”包括具有芳香族化合物性质的苯环、杂环等化合物，及芳环上任选碳原子被取代后的，该取代可以是烷氧基、烃类及其它芳香族取代基。R2优选选自甲基或者苯基。
n为从0至4的整数，优选选自n＝0和1。
优选所述的化合物选自以下式(2)-(5)中任一所示的化合物。
在本发明的第二个方面，提供了式(1)所示的化合物，及其药学上可接受的盐或其立体异构体。其中，立体异构体应当理解为，式(1)的某些化合物包括但不限于式(2)-(5)在内的化合物可以以立体异构体的形式存在，包括但不限于所有的几何及光学异构体及其混合物，包括但不限于外消旋体。其互变异构体及混合物也构成本发明的一个方面；本发明中所述“药学上可接受的盐”，应该意识到，本化合物可以以盐的形式存在。应理解为，本发明包括所述化合物的所有这种盐形式。包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐，还包括有机胺盐如三乙胺、吗啉、叔丁胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因或者氨基酸，也包括有机酸或无机酸盐，如盐酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐等。
在本发明的第三个方面，还提供制备如上面所定义式(1)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该制备方法包括：
(a)羧基保护的反应
(b)酯基选择性水解的反应
(c)氨基保护的反应
(d)酯化反应
(e)脱保护反应
在步骤(a)中，羧基保护基PG1通常为酯类、取代酯。其中优选苄酯、硅脂、和叔丁醇酯。该反应可通过生成活性中间体的方法得到，反应温度一般控制在较为温和的范围，如0-40℃，优选10-25℃。
在步骤(b)中，酯基的选择性水解可以在质子溶剂中，通过亲核取代反应得到，有些情况下需要加入催化剂，如NaI、MgI2等。优选的质子溶剂如CH3OH、THF、H2O等，亲核试剂常用为LiOH，NaOH，KOH等。
在步骤(c)中，可选用的氨基保护基如苄基、芴氧羰基、叔丁氧羰基、2-三甲硅基乙基等。
在步骤(d)中，酯化反应R-OH
在步骤(e)中，酸和胺的脱保护反应，
以上所述反应步骤具体制备方法会在下文实施例中给出，起始原料及反应试剂都是商业可得的，或是文献已知的，或可使用已知的技术来制备。
在本发明的第四个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含但不限于以上所述本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及药学上可接受的辅料。
在以下具体实施方式中仅仅示例的方式给出本发明的具体操作实例，但是本发明的保护范围不仅限于此。本发明中，除非有相反的说明，在实施例中，NMR光谱是以400MHz的质子频率VARIAN Unity光谱仪上测量的。MS光谱是在Agilent1290Infinity LC，6540Q-TOF光谱仪上测量的。HPLC型号为Aglient1100利用Xtimate色谱柱进行的，采用0.3％的三氟乙酸水溶液：乙腈作为洗脱液。
实施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(S)-2-[(S)-(2-甲氧基)苯氧基戊酰基)-2-叔丁氧羰基氨基]丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯(YB202-1)的合成
步骤1，O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺的合成：室温条件下，将DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圆底烧瓶中并加入催化量的CuCl，随后将反应体系中置换入N2保护。搅拌4天得如题所述墨绿色化合物粗品，直接用于下一步反应。
步骤2，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：将培哚普利(6g，1.0eq.)溶于无水THF(10ml)中，在N2保护下室温加入上述O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺，室温搅拌2天，TLC板监测反应结束。将反应液中的不溶物滤掉，旋出THF，乙酸乙酯稀释后，分别用2mol/l的氨水、水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后硅胶柱层析法纯化得纯品5.8g。
步骤3，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-羧基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：将1g的(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于10ml的甲醇中，滴加1mol/ml的氢氧化钠溶液，TLC监测反应结束后饱和柠檬酸中和反应液，浓缩甲醇，1mol/l氢氧化钠溶液调节pH至碱性，乙醚萃取有机杂质两遍，水相用饱和柠檬酸酸中和，EtOAc/THF(2∶1)萃取硅胶柱纯化得产品0.89g。
步骤4，(2S，3aS，7aS)-1-{(S)-2-[(S)-10-(4，5-二甲氧基-2-甲基)苯醌癸醇戊酯-2-叔丁氧羰基氨基]丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：上一步所得产品、(Boc)2O(1.2eq.)，DMAP(2.0eq)，DCM(c＝0.1-0.2mmol/ml)，室温搅拌2h，点板检测(DCM∶MeOH＝10∶1)，原料反应完全后直接在室温条件下往此反应液中加入艾地苯醌(1.0eq.)和DCC(1.2eq.)，搅拌过夜。点板检测(PE∶EA＝2∶1，产物Rf＝0.8)反应完全，后处理柱层析纯化得产品0.89g。
步骤5，(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-[10-(2-甲基-4，5-二甲氧基-3，6-苯醌基)癸氧羰基]丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成：上一步所得产物溶于DCM(c＝0.2mmol/ml)，0～10℃加入TFA(11eq.)，室温搅拌过夜，点板监测常规后处理柱纯化得产品。
H1NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.42(t，1H)，4.28-4.05(m，4H)，3.98(t，6H)，3.87-3.74(m，1H)，3.62(t，1H)，2.48-2.31(m，3H)，2.16(m，2H)，2.01(d，3H)，1.95-1.83(m，2H)，1.84-1.53(m，7H)，1.54-1.41(m，5H)，1.29(t，18H)，0.92(q，3H)。
[M+H]+＝661.4091。
实施例2(S)-2-{N-{1-[10-(6-甲基-3，4-甲氧基)2，3-苯醌基癸氧羰基]-3-苯基-丙基}丙氨酰基}-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸(YB202-2)的合成
步骤1，O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺的合成：室温条件下，将DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圆底烧瓶中并加入催化量的CuCl，随后将反应体系中置换入N2保护。搅拌4天得如题所述墨绿色化合物粗品，直接用于下一步反应。
步骤2，(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成：将雷米普利(1g1.0eq.)溶于无水THF(10ml)中，在N2保护下室温加入O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺(3.5eq.)，室温搅拌2天，TLC板监测反应结束。将反应液中的不溶物滤掉，旋出THF，乙酸乙酯稀释后，分别用2mol/l的氨水、水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后硅胶柱层析法纯化得纯品(0.4g，收率35％)。
步骤3，(S)-2-[N-(1-羧基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成：将200mg的(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯溶于2ml的甲醇中，滴加0.42ml1mol/ml的氢氧化钠溶液，TLC监测反应结束后饱和柠檬酸中和反应液，浓缩甲醇，1mol/l氢氧化钠溶液调节pH至碱性，乙醚萃取有机杂质两遍，水相用饱和柠檬酸酸中和，有白色固体析出，过滤得产品。
步骤4，(S)-2-{N-{1-[10-(6-甲基-3，4-甲氧基)2，3-苯醌基癸氧羰基]-3-苯基-丙基}丙氨酰基}-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成：上一步所得产物、(Boc)2O(1.2eq.)，DMAP(2.0eq.)，DCM(c＝0.1-0.2mmol/ml)，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完全后直接在室温条件下往此反应液中加入艾地苯醌(1.0eq.)和DCC(1.2eq.)，搅拌过夜。TLC监测反应完全，后处理柱层析纯化得产品。
步骤5，(S)-2-{N-{1-[10-(6-甲基-3，4-甲氧基)2，3-苯醌基癸氧羰基]-3-苯基-丙基}丙氨酰基}-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸的合成：上一步所得产物溶于DCM(c＝0.2mmol/ml)，0-10℃加入TFA(11eq.)，室温搅拌过夜，点板监测常规后处理柱纯化得产品。
H1NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.14(m，5H)，4.51(t，1H)，4.44-4.31(m，1H)，4.31-4.19(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，4.00-3.93(m，5H)，3.77(dd，1H)，2.88-2.51(m，3H)，2.51 -2.14(m，6H)，2.08-1.91(m，4H)，1.92-1.70(m，3H)，1.71-1.42(m，8H)，1.44-1.11(m，16H)。
[M+H]+＝709.4090。
实施例3(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸(YB202-3)的合成
步骤1，O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺的合成：室温条件下，将DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圆底烧瓶中并加入催化量的CuCl，随后将反应体系中置换入N2保护。搅拌4天得如题所述墨绿色化合物粗品，直接用于下一步反应。
步骤2，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：将培哚普利(1.0eq.)溶于无水THF(10ml)中，在N2保护下室温加入O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺(3.5eq.)，室温搅拌2天，TLC板监测反应结束。将反应液中的不溶物滤掉，旋出THF，乙酸乙酯稀释后，分别用2mol/l的氨水、水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后硅胶柱层析法纯化得纯品。
步骤3，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-羧基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：将200mg的(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于2ml的甲醇中，滴加1mol/ml的氢氧化钠溶液，TLC监测反应结束后饱和柠檬酸中和反应液，浓缩甲醇，1mol/l氢氧化钠溶液调节pH至碱性，乙醚萃取有机杂质两遍，水相用饱和柠檬酸酸中和，EtOAc/THF(2∶1)萃取硅胶柱纯化得产品。
步骤4，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基]-2-叔丁氧羰基氨基)丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：上一步所得产品、(Boc)2O(1.2eq.)，DMAP(2.0eq)，DCM(c＝0.1-0.2mmol/ml)，室温搅拌2h，点板检测(DCM∶MeOH＝10∶1)，原料反应完全后直接在室温条件下往此反应液中加入水杨酸甲酯(1.0eq.)和DCC(1.2eq.)，搅拌过夜。点板检测(PE∶EA＝2∶1，产物Rf＝0.8)反应完全，后处理柱层析纯化得产品
步骤5，(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(邻甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸的合成：上一步产物溶于DCM(c＝0.2mmol/ml)中，0～10℃加入TFA(11eq.)，室温搅拌过夜，点板监测常规后处理柱纯化得产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65-9.27(m，1H)，8.03(dd，1H)，7.68-7.51(m，1H)，7.37(dt，1H)，7.27-7.01(m，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.54(d，1H)，4.44-4.28(m，1H)，4.11(dd， 1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.90-3.73(m，2H)，2.42(s，1H)，2.15(dd，4H)，1.86-1.34(m，11H)，1.31-1.06(m，3H)，1.00(dt，3H)。
[M+H]+＝475.2458。
实施例4(S)-2-{N-{1-(邻甲酸甲酯基)苯氧羰基]-3-苯基-丙基}丙氨酰基}-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸(YB202-4)的合成
步骤1，O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺的合成：室温条件下，将DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圆底烧瓶中并加入催化量的CuCl，随后将反应体系中置换入N2保护。搅拌4天得如题所述墨绿色化合物粗品，直接用于下一步反应。
步骤2，(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成：将雷米普利(1g1.0eq.)溶于无水THF(10ml)中，在N2保护下室温加入O-叔丁基N，N’-二异丙基碳酰胺(3.5eq.)，室温搅拌2天，TLC板监测反应结束。将反应液中的不溶物滤掉，旋出THF，乙酸乙酯稀释后，分别用2mol/l的氨水、水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后硅胶柱层析法纯化得纯品(0.4g，收率35％)。
步骤3，(S)-2-[N-(1-羧基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成：将200mg的(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯溶于2ml的甲醇中，滴加0.42ml1mol/ml的氢氧化钠溶液，TLC监测反应结束后饱和柠檬酸中和反应液，浓缩甲醇，1mol/l氢氧化钠溶液调节pH至碱性，乙醚萃取有机杂质两遍，水相用饱和柠檬酸酸中和，有白色固体析出，过滤得产品。
步骤4，(S)-2-{N-{1-(邻甲酸甲酯基)苯氧羰基]-3-苯基-丙基}丙氨酰基}-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成：上一步所得产物、(Boc)2O(1.2eq.)，DMAP(2.0eq.)，DCM(c＝0.1-0.2mmol/ml)，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完全后直接在室温条件下往此反应液中加入水杨酸甲酯(1.0eq.)和DCC(1.2eq.)，搅拌过夜。TLC监测反应完全，后处理柱层析纯化得产品。
步骤5，(S)-2-{N-{1-(邻甲酸甲酯基)苯氧羰基]-3-苯基-丙基}丙氨酰基}-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸的合成：上一步所得产物溶于DCM(c＝0.2mmol/ml)，0-10℃加入TFA(11eq.)，室温搅拌过夜，点板监测常规后处理柱纯化得产品。
H1NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15-7.88(m，1H)，7.59(t，1H)，7.39(q，1H)，7.39-7.15(m，5H)，7.10(d，1H)，4.71(q，1H)，4.60-4.24(m，2H)，4.22-4.00(m，2H)，3.83(q，2H)，2.91(m，2H)，2.83-2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，2.18-1.97(m，2H)，1.95-1.69(m，2H)，1.68-1.42(m，4H)，1.35-1.12(m，3H)，0.95-0.85(m，1H)。
[M+H]+＝523.2451。
实施例5对正常大鼠降压作用
采用正常血压整体动物模型，SD大鼠，先测量2天正常血压，取其平均值作为初始血压。采用DSWY-1型大鼠无创尾动脉血压计测定大鼠清醒状态下尾动脉血压：用布套固定大鼠，然后将大鼠放入37℃烘箱内保温至少10min。将鼠尾依次穿过加压套和脉搏换能器，加压套套在大鼠尾部近心端，脉搏换能器其表面对准尾腹部，并将两者固定好，等到脉搏波无扰动时，充气加压使加压套内压力升高至脉搏完全消失再加压至少30mmHg(4kPa)，然后通过阀门缓慢放气减压直至脉搏信号恢复起始水平。每只大鼠连续测3次收缩压，取其平均值。将大鼠分为6组，灌胃给药1次：溶剂对照组，给予2％的乙醇溶液；阳性药组、YB202-1、YB202-2、YB202-3和YB202-4组的给药剂量是0.42mg·kg-1的2％乙醇溶液，给药后大约4h测血压。
表格1对正常大鼠血压的降压作用
与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例6对肾血管性高血压大鼠降压作用
采用单侧肾动脉狭窄术建立2肾1夹大鼠高血压模型，手术分离出左肾，使左侧肾动脉主干完全游离；在近主动脉端用外径为0.20mm的针与肾动脉长轴平行放置，与无菌缝合线一齐扎紧，然后抽出针，分层缝合手术切口，缝合，消毒。术后禁食不禁水一天，并腹腔注射新鲜配制的青霉素10万单位，共3天。术后4周，肾血管性高血压大鼠大鼠血压值趋于稳定，采用DSWY-1型大鼠无创尾动脉血压计测定大鼠清醒状态下尾动脉血压(同前)。将造模成功大鼠分为6组，灌胃给药3周：模型对照组，给予2％的乙醇溶液；阳性药组、YB202-1、YB202-2、YB202-3和YB202-4组的给药剂量是0.42mg·kg-12％乙醇溶液，给药后大约4h测血压，每周同一天给药后大约4h测收缩压。
表格2对肾血管性高血压大鼠降压作用
与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例7对DOCA盐型高血压大鼠降压作用
采用皮下注射DOCA并结合饲喂1％NaCl建立DOCA盐型大鼠高血压模型，手术取出左肾，术后恢复1周后开始皮下注射DOCA50mg/kg给予1％NaCl(周一～周五)饮用水，周六日不皮下注射DOCA并给予正常饮用水，共5周。5周后，DOCA盐型高血压大鼠血压值趋于稳定，采用DSWY-1型大鼠无创尾动脉血压计测定大鼠清醒状态下尾动脉血压(同前)。血压在85～140mmHg范围为正常血压大鼠，5周后收缩压升高≥30mmHg为造模成功，术后血压无明显升高或死亡者为失败。将造模成功大鼠分为6组，灌胃给药3周：模型对照组，给予2％的乙醇溶液；阳性药组、YB202-1、YB202-2、YB202-3和YB202-4组的给药剂量是0.42mg·kg-1的2％乙醇溶液，给药后大约4h测血压，每周同一天给药后大约4h测收缩压。
表格3对DOCA盐型高血压大鼠降压作用
与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例8对自发性高血压大鼠降压作用
采用自发性高血压大鼠模型，适应3天后开始测量基础血压(2次)，对于血压≥160mmHg的SHR进行给药。采用DSWY-1型大鼠无创尾动脉血压计测定SHR清醒状态下尾动脉血压(同前)。将血压达标SHR分为6组，灌胃给药3周：模型对照组，给予2％的乙醇溶液；阳性药组，给予0.42mg·kg-1培哚普利2％的乙醇溶液；YB202-1、YB202-2、YB202-3、YB202-4组，分别给予0.63mg·kg-1YB202-1、0.68mg·kg-1YB202-2、0.45mg·kg-1YB202-3、0.50mg·kg-1YB202-4的2％的乙醇溶液，给药后大约4h测血压，每周同一天给药后大约4h测收缩压。
表格4对SHR降压作用
与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例9对H2O2损伤的人脐静脉内皮细胞模型保护效果测定
采用人脐静脉内皮细胞(HUVEC-12)，按每孔2x105个传代至6孔板培养过夜，细胞分别分为6组，对照组和调零组加入培养基，其他组加入药物处理，通过MTT试剂盒检测确定不同浓度药物处理不同时间(包括24h、48h)，细胞无明细细胞毒性(图1所示)。在此基础上，不同浓度剂量给药，培养24h后，按照脂质氧化作用(MDA)检测试剂盒说明书进行操作，酶标仪进行MDA值检测，结果如图2所示，与对照组相比，模型组能够诱导产生活MDA释放，与模型组相比，YB202-1降低MDA的释放，对HUVEC细胞保护比使用同浓度YB202-2，YB202-3，YB202-4和培哚普利等效果更加显著。
Claims (8)
1.式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1和R2表示芳香族取代基，该芳香族取代基可包含N等杂原子，芳香族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基；
R1和R2也表示脂肪族取代基，该脂肪族取代基的任何一个碳原子可以被杂原子取代，该脂肪族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基。
n为从0至4的整数。
2.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1优选表示为或者
3.根据权利要求1-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R2优选表示为甲基或者苯基。
4.根据权利要求1-3所示的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中n优选选自0或者1。
5.权利要求1-4中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，该方法包括：依序、按任意顺序通过羧基保护、选择性水解酯基、氨基保护、与R-OH缩合、脱保护等方法合成。
6.权利要求1-4中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体可以用于制备各种给药途径的制剂，包括乳剂、溶液、混悬剂、气雾剂、以及干粉制剂的形式进行局部给药，或者以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒剂等口服制剂给药，或者以溶液的形式进行肠胃外给药，或者进行皮下给药，或和以栓剂、凝胶剂等的形式经直肠给药，或透皮给药。
7.权利要求1-4中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为活性成分在治疗高血压及其相关疾病药物中的应用，该应用包括但是不限于治疗原发性高血压，减少由高血压导致的脑卒中风险、罹患痴呆风险及死亡风险，降低正常高血压值，高血压引起的脑血管损伤及脑认知功能损害。
8.权利要求1-6中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为活性成分在治疗脑梗或者心梗及其相关疾病药物中的应用。
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| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5008400A (en) * | 1981-12-29 | 1991-04-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic aminoacids as intermediates |
| CN1337879A (zh) * | 1999-01-26 | 2002-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ii受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
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2014
- 2014-07-02 CN CN201410312148.9A patent/CN104086623B/zh active Active
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