CN104086455A - 对氰基苯甲酸及其催化剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对氰基苯甲酸及其催化剂的制备方法，其以价廉低毒的K4[Fe(CN)6]3H2O为氰基化试剂，(o-Ph2PC6H4COO)2Pd为催化剂，催化对溴苯甲酸的氰基化反应合成对氰基苯甲酸。该合成方法原料安全无毒，催化剂稳定，活性高、选择性好，催化合成反应条件便利、反应步骤少、产物后处理简单、易于分离纯化、产率高，三废量少，原料成本较低，易于工业化应用。
Description
技术领域：
本发明属于精细化工和医药化学合成领域，涉及一种对氰基苯甲酸及其催化剂的制备方法。
背景技术：
对氰基苯甲酸，化学名：4-氰基苯甲酸，化学结构式如下：
对氰基苯甲酸，常用作有机合成的中间体，在医药行业，对氰基苯甲酸是合成血液系统用药止血芳酸的关键中间体。止血芳酸为血液系统用药中的一种有效止血剂，适用于纤维蛋白溶解过程亢进所致出血, 常用于消化道出血、肺结核咯血、血尿、前列腺肥大出血、妇产科和产后出血及肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，止血芳酸因其价格低廉, 疗效显著, 而得以广泛应用。其化学合成方法主要有三种: 1. 对氰基苯甲酸催化氢化; 2. 对氯甲基苯甲酸胺化; 3. 对溴甲基苯甲酸胺化。工业化生产大都采用第一种方法：
目前生产对氰基苯甲酸的方法主要有以下四种：
（1）对氨基苯甲酸为起始原料合成对氰基苯甲酸，该合成路线步骤多，使用了具有剧毒的氰化试剂K2Cu2(CN)4，反应过程副产物多，环境污染严重，不适合工业化应用。
（2）对甲醇基苯甲酸为起始原料合成对氰基苯甲酸，该合成方法中无水甲酸刺激性大，腐蚀性强，环境污染严重，产物收率较低。
（3）氨氧化法合成对氰基苯甲酸，该合成方法需要在高温高压条件下进行，反应条件苛刻，设备要求高，投入大，操作较困难。
（4）催化芳基卤代烃氰基化合成对氰基苯甲酸，该合成方法中使用的氰基化试剂主要有主要有: CuCN、NaCN、KCN、Zn(CN)2、Ni(CN)2、Me3SiCN、(n-C4H9)3SnCN、(CH3)2C(OH)CN。其中NaCN、 KCN和(n-C4H9)3SnCN剧毒；Zn(CN)2、Ni(CN)2和CuCN会造成严重的重金属污染；Me3SiCN容易吸潮, 处理不方便, 价格昂贵；(CH3)2C(OH)CN会在反应过程中放出剧毒的HCN气体, 造成严重的环境污染，处理不便；另外催化剂合成困难, 配体价格昂贵，工业化成本高。
综上，传统合成方法反应中有的需使用剧毒的氰化试剂，反应结束后重金属污染严重；有的反应需高温高压条件下进行, 生产设备要求高, 催化剂合成困难，配体价格昂贵，投入大；有的三废排放严重，反应条件苛刻，不具备工业化、环保的生产要求。
发明内容：
本发明提供一种对氰基苯甲酸及其催化剂的制备方法，其克服现有技术的不足，提供一种以廉价、低毒的碱金属亚铁氰化盐为氰化试剂，邻二苯基膦苯甲酸贵金属盐配合物为催化剂，催化合成对氰基苯甲酸。该合成方法原料安全无毒，催化剂稳定，活性高、选择性好，催化合成反应条件便利、反应步骤少、产物后处理简单、易于分离纯化、产率高，三废量少，原料成本较低， 易于工业化应用。
本发明一种制备对氰基苯甲酸的方法，以对溴苯甲酸为原料和氰基化试剂，在催化剂作用下，在碱和有机溶剂中，氰基化反应，空气中加热，控制反应温度为80-150 ℃，反应时间8-15小时，停止反应，冷却，加酸，控制溶液的pH为4-5，加醇，搅拌，静置，过滤，滤液浓缩，得白色固体，将白色固体洗涤，热水溶解，再热过滤，热过滤液静置、冷却至室温析出白色固体物质，干燥得对氰基苯甲酸；
所述氰基化试剂为亚铁氰化钾或亚铁氰化钠；
所述催化剂为二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物(Ph2PC6H4COO)2Pd。
本发明所述的制备对氰基苯甲酸的方法，所述碱金属亚铁氰化盐与对溴苯甲酸的物质的量的比为：0.2-0.5：1；优选为0.3：1。
本发明制备对氰基苯甲酸的方法，其所述催化剂与对溴苯甲酸的物质的量的比为：0.005-0.05：1；优选为0.02：1。
本发明制备对氰基苯甲酸的方法，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，控制溶剂N,N-二甲基甲酰胺与对溴苯甲酸的质量比为：7.1-23.6：1；优选为9.4：1。
本发明制备对氰基苯甲酸的方法，其所述催化剂为邻-二苯基膦苯甲酸盐与贵金属钯化合物在室温、水相中反应得到的土黄色固体，晶体结构测试具有cis-(o-Ph2PC6H4COO)2Pd结构的二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物。
本发明制备对氰基苯甲酸的方法，其所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸钠或者碳酸钾；控制碱与对溴苯甲酸的物质的量的比为：1-5：1；优选比例为2：1。
本发明制备对氰基苯甲酸的方法，其所述加酸为无机酸，控制无机酸浓度为1 mol/L–4 mol/L；优选2 mol/L。
本发明制备对氰基苯甲酸的方法，所述二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物，其钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯。
本发明另一发明目的一种用于制备对氰基苯甲酸的催化剂的制备方法，其是将邻二苯基膦苯甲酸盐和钯源在水中反应，3-6小时，过滤，干燥得二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物。
本发明所述催化剂的制备方法，控制邻-二苯基膦苯甲酸盐和钯源贵金属钯化合物的物质的量的比为2:1.05-1.1。所述钯源即是指贵金属钯化合物。
本发明一种对氰基苯甲酸及其催化剂的制备方法其有益效果是：
一是其使用的氰基化试剂经济易得，毒性小，用量少，后处理简单，对环境没有危害，是一种高效环保试剂；
二是本发明制备催化剂合成工艺方法简便、生产的催化剂产品性质稳定、催化活性高、选择性好；
三是催化合成反应条件便利、反应步骤少、产物后处理简单、易于分离纯化、产率高，三废量少，原料成本较低， 易于工业化应用。
本发明所述的对氰基苯甲酸及其催化剂的制备方法的反应方程式及化学结构式如下：
以上为本发明反应式及相应的部分反应条件等。
具体实施方式：下面结合具体实施方案对本发明作进一步的详细说明。本发明所述物质的量即为摩尔数。物质的量比即为摩尔数量之比。
1. 催化剂的合成：本发明所述催化剂的制备是由邻-二苯基膦苯甲酸盐与钯源在水中，室温搅拌4 小时后获得，产物为(o-Ph2PC6H4COO)2Pd，土黄色固体，空气中稳定。
本发明所述的方法，其二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物的钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯；优选为四氯钯酸钠。
具体制备方法是：取邻-二苯基膦苯甲酸于乙醇中搅拌溶解，缓慢滴入溶有等物质的量的NaOH的乙醇溶液中，室温下边滴加边搅拌4 小时，析出大量沉淀物，反应停止，滤出沉淀，用乙醇洗涤后，真空干燥得到淡黄色固体邻-二苯基膦苯甲酸钠。
取四氯钯酸钠Na2PdCl4于水中搅拌溶解，缓慢滴入溶有邻二苯基膦苯甲酸钠的水溶液，反应迅速产生土黄色沉淀，室温下边滴加边搅拌4小时后，停止反应，过滤沉淀，真空干燥，得到催化剂二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物，晶体结构分析为cis-(o-Ph2PC6H4COO)2Pd。
2. 对氰基苯甲酸的合成：
在反应器中按物质的量的比依次加入对溴苯甲酸、K4[Fe(CN)6] ·3H2O、催化剂、无机碱和有机溶剂，空气中加热至130 ℃反应12小时，停止反应，冷却至室温，搅拌下滴加盐酸，控制反应溶液的pH 4.0~5.0范围内，加入无水乙醇，充分搅拌静置20分钟，过滤，将滤液减压浓缩、蒸干获得白色固体，再用蒸馏水洗涤，过滤，将白色固体倒入沸腾蒸馏水中，搅拌10分钟后，趁热过滤，滤液静置2 小时冷却至室温析出大量白色固体，过滤干燥，获得片状纯品。
具体的本发明所述的对氰基苯甲酸的制备方法，是在反应容器中按上述比例加入对溴苯甲酸、氰基化试剂K4[Fe(CN)6] ·3H2O、催化剂、碱和有机溶剂，空气中加热至130 ℃反应12小时，停止反应，冷却至室温，搅拌下滴加盐酸至pH 4.0~5.0范围内，加入无水乙醇，充分搅拌静置20分钟，过滤，将滤液减压浓缩、蒸干获得白色固体，再用蒸馏水洗涤，过滤，将白色固体倒入沸腾蒸馏水中，搅拌10分钟后，趁热过滤，滤液静置2小时冷却至室温析出大量白色固体，过滤干燥，获得片状对氰基苯甲酸。
本发明所述的对氰基苯甲酸的制备方法，控制其所述亚铁氰化钾 K4[Fe(CN)6]·3H2O与对溴苯甲酸的物质的量的比为：0.2-0.5：1，优选0.3：1。
本发明对氰基苯甲酸的制备方法，其催化剂二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物(o-Ph2PC6H4COO)2Pd与对溴苯甲酸的物质的量的比为：0.005-0.05：1，优选0.02：1。
本发明对氰基苯甲酸的制备方法，所述反应中所用的溶剂为DMF (N,N-二甲基甲酰胺)，溶剂与对溴苯甲酸的质量比为：7.1-23.6 ：1，优选9.4：1。
本发明对氰基苯甲酸的制备方法，所述碱可选取氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸钠或者碳酸钾，碱与对溴苯甲酸的物质的量的比为：1-5：1，优选磷酸钾为反应用碱，优选碱与对溴苯甲酸的物质的量的比为2：1；
本发明对氰基苯甲酸的制备方法，控制其反应温度在80―150 ℃，优选130 ℃。
本发明对氰基苯甲酸的制备方法，控制反应时间在8-15小时，优选12小时。
本发明对氰基苯甲酸的制备方法，所述的加酸为选用无机酸，所述无机酸为盐酸，同时控制盐酸的浓度为1 mol/L–4 mol/L，优选2 mol/L。
实施例1：
催化剂二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物(o-Ph2PC6H4COO)2Pd的合成：取2.457克（0.008 mol）o-Ph2PC6H4COOH于10 ml无水乙醇中，搅拌溶解，缓慢滴入10 ml溶有0.32克小颗粒状氢氧化钠的无水乙醇中，室温下边滴加边充分搅拌。4小时后，析出大量沉淀物，反应停止，滤出沉淀，用乙醇洗涤后，真空干燥得到淡黄色固体o-Ph2PC6H4COONa。31P NMR：δ-6.19。
将0.294克（0.001 mol）Na2PdCl4溶解在10 ml水中，缓慢滴入10 ml溶有0.656克（0.002 mol）o-Ph2PC6H4COONa的水溶液，反应迅速产生土黄色沉淀，室温下边滴加边充分搅拌。4 h后，停止反应，过滤沉淀，真空干燥，得到钯配合物催化剂(o-Ph2PC6H4COO)2Pd。晶体结构测试分析为：cis-(o-Ph2PC6H4COO)2Pd。
对氰基苯甲酸的合成：将0.201克（1 mmol）对溴苯甲酸、0.127克（0.3 mmol）K4[Fe(CN)6] ·3H2O、0.014克（0.02 mmol）催化剂、 0.533克（2 mmol）K3PO4·3H2O加入2 ml反应溶剂DMF中，搅拌加热至130 ℃。12小时后，反应停止，冷却至室温。滴加盐酸调pH 4.0~5.0，溶液呈蓝色。加入50 ml无水乙醇，充分搅拌，静置20 分钟，过滤得澄清液体。将滤液减压浓缩、蒸干获得白色固体，再用20 ml蒸馏水洗涤，过滤，将白色固体倒入10 ml沸腾蒸馏水中，搅拌10分钟后，趁热过滤，滤液静置2小时，冷却至室温析出大量白色固体，过滤干燥，获得对氰基苯甲酸片状纯品，收率82％，纯度大于94.6％（HPLC）。产品经熔点、1H NMR表征确定：熔点为210-212 ℃（文献值：209-211 ℃），1H NMR(400MHz，DMSO): δ 13.48（s, 1H）, 7.84-7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98-8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
实施例2：
对氰基苯甲酸的合成：将0.201克（1 mmol）对溴苯甲酸、0.085克（0.2 mmol）K4[Fe(CN)6] ·3H2O、0.014克（0.02 mmol）催化剂、 0.533克（2 mmol）K3PO4·3H2O加入2 ml反应溶剂DMF中，搅拌加热至130 ℃。12小时后，反应停止，冷却至室温。滴加盐酸调pH 4.0~5.0，溶液呈蓝色。加入50 ml无水乙醇，充分搅拌，静置20 分钟，过滤得澄清液体。将滤液减压浓缩、蒸干获得白色固体，再用20 ml蒸馏水洗涤，过滤，将白色固体倒入10 ml沸腾蒸馏水中，搅拌10分钟后，趁热过滤，滤液静置2小时，冷却至室温析出大量白色固体，过滤干燥，获得对氰基苯甲酸片状纯品，收率71％，纯度大于94.6％（HPLC）。产品经熔点、1H NMR表征确定：熔点为210-212 ℃（文献值：209-211 ℃），1H NMR(400MHz，DMSO): δ 13.48（s, 1H）, 7.84-7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98-8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
Claims (9)
1.一种制备对氰基苯甲酸的方法，以对溴苯甲酸为原料和氰基化试剂，在催化剂作用下，在碱和有机溶剂中，氰基化反应，空气中加热，控制反应温度为80-150 ℃，反应时间8-15小时，停止反应，冷却，加酸，控制溶液的pH为4-5，加醇，搅拌，静置，过滤，滤液浓缩，得白色固体，将白色固体洗涤，热水溶解，再热过滤，热过滤液静置、冷却至室温析出白色固体物质，干燥得对氰基苯甲酸；
所述氰基化试剂为亚铁氰化钾或亚铁氰化钠；
所述催化剂为二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物(o-Ph2PC6H4COO)2Pd。
2.依据权利要求1所述的制备对氰基苯甲酸的方法，其特征是所述亚铁氰化盐与对溴苯甲酸的物质的量的比为：0.2-0.5：1。
3.依据权利要求1所述的制备对氰基苯甲酸的方法，其特征是所述催化剂与对溴苯甲酸的物质的量的比为：0.005-0.05：1。
4.依据权利要求1所述的制备对氰基苯甲酸的方法，其特征是所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，控制溶剂N,N-二甲基甲酰胺与对溴苯甲酸的质量比为：7.1-23.6：1。
5.依据权利要求1所述的制备对氰基苯甲酸的方法，其特征是所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸钠或者碳酸钾；控制碱与对溴苯甲酸的物质的量的比为：1-5：1。
6.依据权利要求1所述的制备对氰基苯甲酸的方法，其特征是所述加酸为无机酸，控制无机酸浓度为1 mol/L–4 mol/L。
7.一种用于权利要求1所述制备对氰基苯甲酸的催化剂的制备方法，其特征是将邻-二苯基膦苯甲酸盐和钯源在水中反应，3-6小时，过滤，干燥得二（邻-二苯基膦苯甲酸）钯配合物。
8.依据权利要求7所述催化剂的制备方法，其特征是所述钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。
9.依据权利要求7 所述催化剂的制备方法，其特征是控制邻-二苯基膦苯甲酸盐和钯源的物质的量的比为2：1.05-1.1。
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