CN104083356A - 一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂及其制备方法，抑菌剂的通式为REX-(AA)Y-(CGA)Z，其中，X＝1～2；Y＝0～2；Z＝0～5；Y、Z不同时等于0；式中的稀土RE是La、Ce、Pr、Nd、Sm中的任意一种三价离子；式中的第一配体(AA)为氨基酸，选自胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸等；式中的第二配体(CGA)为绿原酸，提取自金银花的干燥花蕾。该抑菌剂在酸性溶剂中，通过控制投料比合成一系列的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂。与相应稀土离子、绿原酸及稀土-氨基酸二元配合物的抑菌活性相比，本发明表现出较强的抑菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及稀土抑菌剂领域，特别涉及一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂及其制备方法。
背景技术
稀土是有效的杀菌剂，而稀土化合物对于改善药物的性能，提高药效找到了新的途径。稀土氨基酸配合物是以稀土金属离子为中心，以氨基酸的羧基为配位基团形成的一种配合物。自20世纪末稀土氨基酸配合物独特的生物活性被发现以来，稀土氨基酸配合物的研究一直都是生物无机化学领域的热门研究内容。研究者发现，多数稀土氨基酸配合物均具有杀菌、消炎、抗凝血和降血糖、抗癌等生理作用。当选择具有抑菌性能的配体与具有较好生理生化性能的稀土络合，能发生协同作用使其抗菌活性得到提高。氨基酸是生物体内蛋白质组成的基本单位，当稀土离子与氨基酸形成配合物用作抑菌剂时，具有杀菌能力强，抑菌谱广，溶液酸性接近生理pH值等优点，并且能避免直接利用稀土氧化物或稀土离子对生物体或细胞的氧化损害作用。
近代中医研究结果表明：许多中草药的有机成分与金属微量元素结合后使药物活性大为提高，甚至可以产生一些新的作用。近年，吴炳辅根据麻杏石甘汤中微量元素配合物的形式，采用模拟配方法获得与原汤液相近的退热药液，由此研究者对医用无机化合物的应用前景十分关注。目前，尽管中医研究者对中草药中金属元素配合物有初步认识，但对这类配合物的详细研究报道较少，本发明从金银花中提取药物活性成分绿原酸，与稀土和氨基酸在特定溶液中按一定配比生成三元配合物，该三元配合物表现出较强的的抑菌活性。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明的一个目的在于提供一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，为了获得稀土元素与中草药中有机组分结合物对其药物活性改变的信息，开发新型医用稀土药物。本发明提供以下技术方案完成上述发明任务：通过分子设计和物理化学研究方法，制备了系列轻稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，本发明的另一目的为提供一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂的制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，所述三元配合物抑菌剂通式为：
REX-(AA)Y-(CGA)Z
其中，X＝1～2；Y＝0～2；Z＝0～5；Y、Z不同时等于0；
式中的稀土RE选取La、Ce、Pr、Nd、Sm中的任意一种三价离子；
式中的第一配体(AA)为氨基酸，选自胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸；
式中的第二配体CGA为绿原酸。
进一步的，所述的抑菌剂是在酸性介质中通过控制各原料组分投料比合成，其各组分原料组分与摩尔比含量如下：
稀土：1～5
氨基酸：1～5
绿原酸：0.5～3
酸性溶剂：5～20。
进一步的，原料中稀土由La、Ce、Pr、Nd、Sm的三价离子的硝酸盐或盐酸盐提供。
进一步的，所述第一配体氨基酸为胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸中的一种或多种的钠盐或钾盐提供。
进一步的，所述第二配体绿原酸由金银花的干燥花蕾中提取获得。
进一步的，所述酸性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇和/或二甲亚砜等中的一种或多种。
一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂的制备方法，包括下列步骤：
步骤一，金银花原料中绿原酸的提取
将金银花干燥花蕾打磨成粉，用85％乙醇在60℃条件下回流提取三次，每次提取3h，提取液经冷冻分离出沉淀物，然后减压蒸馏回收乙醇，水浴上蒸发至干得到膏状物，用蒸馏水溶解过滤，滤液用稀H2SO4调节pH＝2-3用乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液回收溶剂，将所得产品溶于水，用醋酸铅溶液沉淀，沉淀水洗至滤液用稀H2SO4检不出Pb2+为止；再用pH＝3的稀H2SO4酸化得到绿原酸水溶液，减压蒸发至干，置于硅胶干燥器中真空干燥至恒重；得到淡黄色绿原酸粉末；
步骤二，稀土氯化物的制备
称取一定量的稀土氧化物固体，溶于盐酸或硝酸中，让其充分反应并在水浴上缓慢蒸发至干；用丙酮洗涤，放在NaOH干燥器中干燥至恒重制得稀土三价离子的硝酸盐或盐酸盐；
步骤三，稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂的合成
稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物的合成按一定配比投料；先准确称取一定量的稀土三价离子的硝酸盐或盐酸盐水合物和氨基酸，分别溶于乙醇溶液中，氨基酸溶解时需用1mol/LHCl将溶液调至pH值为3左右，然后将氯化稀土盐与氨基酸溶液混合；60℃左右水浴搅拌回流1.5～4h后，加入绿原酸的乙醇溶液，继续搅拌回流，反应约5.0～10h，转移至水浴中缓慢蒸发浓缩、真空干燥后，得三元固体配合物。
进一步的，在步骤二中，对氯化铈和氯化镨的制备用以下方法：将350g二氧化铈加入100mL水及680mL36％盐酸，加热溶解，有氯气逸出；反应式2CeO2+8HCl＝2CeCl3+4H2O+Cl2↑，反应完毕，溶液应呈中性或弱酸性；经过滤，蒸发滤液至浓稠状并有发泡现象为止；再冷却至室温，吸滤结晶、干燥，即得氯化铈；用一个150mL烧杯分别称取Pr6O11稀土氧化物2g,加入5mL双氧水,再逐滴滴加6mol·L-1的HCl直至溶解,80℃水浴加热，蒸去过量的双氧水、盐酸及多余的水分，将溶液蒸干，得到氯化镨固体。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：本发明提供的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂具有较高的抑菌活性。具有杀菌能力强，抑菌谱广，溶液酸性接近生理pH值等优点，并且能避免直接利用稀土氧化物或稀土离子对生物体或细胞的氧化损害作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明方案做进一步详细描述，
实施例1
一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，由LaCl3、酪氨酸、绿原酸和溶剂按1：1：0.5：5的摩尔比配制而成。
其制备方法为：
将金银花干燥花蕾打磨成粉，用85％乙醇在60℃条件下回流提取三次，每次提取3h，提取液经冷冻分离出沉淀物，然后减压蒸馏回收乙醇，水浴上蒸发至干得到膏状物，用蒸馏水溶解过滤，滤液用稀H2SO4调节pH＝2-3，用乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液回收溶剂，将所得产品溶于水，用醋酸铅溶液沉淀，沉淀水洗至滤液用稀H2SO4检不出Pb2+为止。再用稀H2SO4酸化(调节pH＝3)得到绿原酸水溶液，减压蒸发至干，置于硅胶干燥器中真空干燥至恒重。得到淡黄色绿原酸粉末。
称取一定量的La2O3固体，溶于HCl中，让其充分反应并在水浴上缓慢蒸发至干；用丙酮洗涤，放在NaOH干燥器中干燥至恒重制得LaCl3水合物。
将LaCl3、酪氨酸、绿原酸和溶剂按1：1：0.5：5的摩尔比配成溶液，在60℃左右水浴搅拌回流1.5～4h后，加入绿原酸的乙醇溶液，继续搅拌回流，反应约5.0～10h。转移至水浴中缓慢蒸发浓缩、真空干燥后，得三元固体配合物。该三元配合物对大肠杆菌的抑菌活性较绿原酸和稀土-酪氨酸二元配合物强，其最低抑菌浓度可低至2～4g/L。
实施例2
一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，由CeCl3、甘氨酸、绿原酸和溶剂按2：1：0.5：10的摩尔比配制而成。
其制备方法为：
将金银花干燥花蕾打磨成粉，用85％乙醇在60℃条件下回流提取三次，每次提取3h，提取液经冷冻分离出沉淀物，然后减压蒸馏回收乙醇，水浴上蒸发至干得到膏状物，用蒸馏水溶解过滤，滤液用稀H2SO4调节pH＝2-3，用乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液回收溶剂，将所得产品溶于水，用醋酸铅溶液沉淀，沉淀水洗至滤液用稀H2SO4检不出Pb2+为止。再用稀H2SO4酸化(调节pH＝3)得到绿原酸水溶液，减压蒸发至干，置于硅胶干燥器中真空干燥至恒重。得到淡黄色绿原酸粉末。
将350g二氧化铈加入100mL水及680mL36％盐酸，加热溶解，有氯气逸出。反应式2CeO2+8HCl＝2CeCl3+4H2O+Cl2↑，反应完毕，溶液应呈中性或弱酸性。经过滤，蒸发滤液至浓稠状并有发泡现象为止。再冷却至室温，吸滤结晶、干燥，即得氯化铈。
将稀土、甘氨酸、绿原酸和溶剂按2：1：0.5：10的摩尔比配成溶液，在60℃左右水浴搅拌回流1.5～4h后，加入绿原酸的甲醇溶液，继续搅拌回流，反应约5.0～10h。转移至水浴中缓慢蒸发浓缩、真空干燥后，得三元固体配合物。该三元配合物对绿脓杆菌的抑菌活性较绿原酸和稀土-甘氨酸二元配合物强，其最低抑菌浓度可低至4～8g/L。
实施例3
一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，由稀土、色氨酸、绿原酸和溶剂按5：2：2：8的摩尔比配制而成。
其制备方法为：
将金银花干燥花蕾打磨成粉，用85％乙醇在60℃条件下回流提取三次，每次提取3h，提取液经冷冻分离出沉淀物，然后减压蒸馏回收乙醇，水浴上蒸发至干得到膏状物，用蒸馏水溶解过滤，滤液用稀H2SO4调节pH＝2-3，用乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液回收溶剂，将所得产品溶于水，用醋酸铅溶液沉淀，沉淀水洗至滤液用稀H2SO4检不出Pb2+为止。再用稀H2SO4酸化(调节pH＝3)得到绿原酸水溶液，减压蒸发至干，置于硅胶干燥器中真空干燥至恒重。得到淡黄色绿原酸粉末。
用两个150mL烧杯分别称取Pr6O11稀土氧化物2g，加入5mL双氧水,再逐滴滴加6mol·L-1的HCl直至溶解,80℃水浴加热，蒸去过量的双氧水、盐酸及多余的水分，将溶液蒸干，分别得到相应的稀土氯化物固体。
将稀土、色氨酸、绿原酸和溶剂按5：2：2：8的摩尔比配成溶液，在60℃左右水浴搅拌回流1.5～4h后，加入绿原酸的二甲亚砜溶液，继续搅拌回流，反应约5.0～10h。转移至水浴中缓慢蒸发浓缩、真空干燥后，得三元固体配合物。该三元配合物对沙门氏菌的抑菌活性较绿原酸和稀土-色氨酸二元配合物强，其最低抑菌浓度可低至4～6g/L。
实施例4
一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，由Ce(NO3)3、甘氨酸、绿原酸和溶剂按2：1：0.5：10的摩尔比配制而成。
其制备方法为：
将金银花干燥花蕾打磨成粉，用85％乙醇在60℃条件下回流提取三次，每次提取3h，提取液经冷冻分离出沉淀物，然后减压蒸馏回收乙醇，水浴上蒸发至干得到膏状物，用蒸馏水溶解过滤，滤液用稀H2SO4调节pH＝2-3，用乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液回收溶剂，将所得产品溶于水，用醋酸铅溶液沉淀，沉淀水洗至滤液用稀H2SO4检不出Pb2+为止。再用稀H2SO4酸化(调节pH＝3)得到绿原酸水溶液，减压蒸发至干，置于硅胶干燥器中真空干燥至恒重。得到淡黄色绿原酸粉末。
将350g二氧化铈加入100mL水及680mL36％硝酸，加热溶解。反应式2CeO2+8HNO3＝2Ce(NO3)3+4H2O+2NO2↑，反应完毕，溶液应呈中性或弱酸性。经过滤，蒸发滤液至浓稠状并有发泡现象为止。再冷却至室温，吸滤结晶、干燥，即得硝酸铈。
将稀土、甘氨酸、绿原酸和溶剂按2：1：0.5：10的摩尔比配成溶液，在60℃左右水浴搅拌回流1.5～4h后，加入绿原酸的甲醇溶液，继续搅拌回流，反应约5.0～10h。转移至水浴中缓慢蒸发浓缩、真空干燥后，得三元固体配合物。该三元配合物对绿脓杆菌的抑菌活性较绿原酸和稀土-甘氨酸二元配合物强，其最低抑菌浓度可低至5～8g/L。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，其特征在于，所述三元配合物抑菌剂通式为：
REX-(AA)Y-(CGA)Z
其中，X＝1～2；Y＝0～2；Z＝0～5；Y、Z不同时等于0；
式中的稀土RE选取La、Ce、Pr、Nd、Sm中的任意一种三价离子；
式中的第一配体(AA)为氨基酸，选自胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸；
式中的第二配体CGA为绿原酸。
2.按照权利要求1所述的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，其特征在于，所述的抑菌剂是在酸性介质中通过控制各原料组分投料比合成，其各组分原料组分与摩尔比含量如下：
稀土：1～5
氨基酸：1～5
绿原酸：0.5～3
酸性溶剂：5～20。
3.按照权利要求1或2所述的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，其特征在于，原料中稀土由La、Ce、Pr、Nd、Sm的三价离子的硝酸盐或盐酸盐提供。
4.按照权利要求1或2所述的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，其特征在于，所述第一配体氨基酸为胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸中的一种或多种的钠盐或钾盐提供。
5.按照权利要求1或2所述的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，其特征在于，所述第二配体绿原酸由金银花的干燥花蕾中提取获得。
6.按照权利要求2所述的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂，其特征在于，所述酸性溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇和/或二甲亚砜等中的一种或多种。
7.一种上述任一权利要求所述的稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂的制备方法，包括下列步骤：
步骤一，金银花原料中绿原酸的提取
将金银花干燥花蕾打磨成粉，用85％乙醇在60℃条件下回流提取三次，每次提取3h，提取液经冷冻分离出沉淀物，然后减压蒸馏回收乙醇，水浴上蒸发至干得到膏状物，用蒸馏水溶解过滤，滤液用稀H2SO4调节pH＝2-3用乙酸乙酯进行萃取，合并萃取液回收溶剂，将所得产品溶于水，用醋酸铅溶液沉淀，沉淀水洗至滤液用稀H2SO4检不出Pb2+为止；再用pH＝3的稀H2SO4酸化得到绿原酸水溶液，减压蒸发至干，置于硅胶干燥器中真空干燥至恒重；得到淡黄色绿原酸粉末；
步骤二，稀土硝酸盐或盐酸盐的制备
称取一定量的稀土氧化物固体，溶于盐酸或硝酸中，让其充分反应并在水浴上缓慢蒸发至干；用丙酮洗涤，放在NaOH干燥器中干燥至恒重制得稀土三价离子的硝酸盐或盐酸盐；
步骤三，稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物抑菌剂的合成
稀土-氨基酸-绿原酸三元配合物的合成按一定配比投料；先准确称取一定量的稀土三价离子的硝酸盐或盐酸盐水合物和氨基酸，分别溶于乙醇溶液中，氨基酸溶解时需用1mol/LHCl将溶液调至pH值为3左右，然后将氯化稀土盐与氨基酸溶液混合；60℃左右水浴搅拌回流1.5～4h后，加入绿原酸的乙醇溶液，继续搅拌回流，反应约5.0～10h，转移至水浴中缓慢蒸发浓缩、真空干燥后，得三元固体配合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤二中，对氯化铈和氯化镨的制备分别用以下方法：将350g二氧化铈加入100mL水及680mL36％盐酸，加热溶解，有氯气逸出；反应式2CeO2+8HCl＝2CeCl3+4H2O+Cl2↑，反应完毕，溶液应呈中性或弱酸性；经过滤，蒸发滤液至浓稠状并有发泡现象为止；再冷却至室温，吸滤结晶、干燥，即得氯化铈；用一个150mL烧杯称取Pr6O11稀土氧化物2g,加入5mL双氧水,再逐滴滴加6mol·L-1的HCl直至溶解,80℃水浴加热，蒸去过量的双氧水、盐酸及多余的水分，将溶液蒸干，得到氯化镨固体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141008 |