CN104080463B - 通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合 - Google Patents

通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及特别是通过降低肿瘤生长速率和抑制肿瘤生长来治疗癌症、肿瘤或肿瘤相关疾病的羟烷基淀粉或其药物制剂，其中所述羟烷基淀粉具有高于20且低于1300kDa的平均分子量(MW)和在0.1至1.5范围内的摩尔取代度(MS)，其中所述烷基化可以是乙基化、丙基化或丁基化或其混合物；并且其中所述烷基可以被进一步取代。

Description

通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂 的组合
背景技术
癌症、肿瘤相关疾病和肿瘤性疾病状况是严重的且通常危及生命的病症。这些疾病的特征在于不受控制的细胞增殖，也称为细胞增殖性疾病，也是许多研究项目的焦点，致力于鉴别经证明在治疗这些疾病中有效的新的活性治疗成分。这样的活性成分延长患者的预期寿命、抑制与肿瘤有关的快速进行性细胞生长、或造成所述肿瘤退化、或改善生活质量。
羟烷基淀粉(HAS)是来源于天然基础材料且改性的聚合物。HAS是从富含支链淀粉的淀粉制备的。母体淀粉可以是支链的或无支链的，或者可以由两者的混合物组成。羟乙基淀粉几乎仅基于支链淀粉，换句话说，仅基于葡萄糖分子的支链。
羟烷基淀粉，更特别地羟乙基淀粉的医学用途是已知的。其特别地作为血浆代用品用于容量治疗中，以及用于临床血液透析中(Sommermeyer等人,1987,Krankenhauspharmazie,8(8):271-278；Weidler等人,1991,Arzneimittelforschung/DrugResearch,41:494-498)。例如，为了防止由于创伤或外科手术引起的严重失血后休克状况，可以使用静脉内给药羟乙基淀粉溶液，其允许红细胞(红血球)持续转运氧通过身体。
另外，已经提出使用羟乙基淀粉(HES)将活性药物成分引入到腹膜内。在腹膜癌扩散的某些治疗方案中，局部施用细胞毒性或细胞抑制性药物。此处，已经表明与使用不含渗透活性胶体的透析溶液相比，局部使用包含HES的溶液产生细胞毒素性或细胞抑制性药物在腹膜的保留时间较长(Mohamed et al(2003)European Journal of Surgical Oncologyvol 29,p 261-265)。
也已经提出使用HES作为易吸收的屏障，作为受损体腔中的抗粘连剂(WO 96/40108)。
许多常见的细胞毒性或细胞抑制性成分(一起称为细胞抑制剂(cytostatica)，这些是抑制细胞生长的活性成分，用于当今癌症治疗中)仅具有低水溶解度。这对它们的给药带来问题。通常必须利用复杂制剂技术比如加入多种赋形剂来克服低水溶解度，所述赋形剂通常必然带来毒性副作用。所提出的一种可能的解决方式是将细胞抑制剂偶联到大分子载体，比如羟烷基化的淀粉，例如为了能够施用所谓的聚合前药。
除了增强药物的水溶解度之外，已提出前药提供有利的靶向作用和/或增强治疗剂的稳定性。进一步，提出这种前药延长循环寿命，提供长时间(extended duration)的活性、或获得副作用和药物毒性的降低。因此，除了水不溶性的细胞毒性剂或细胞抑制剂的前药的制剂之外，为了改良细胞毒素剂在体内作用的开始和/或持续时间，提供水溶性的细胞毒素剂或细胞抑制剂的前药也是高度感兴趣的。
WO 03/074088描述了羟烷基淀粉与例如细胞抑制剂(比如柔红霉素)的共轭物，其中所述细胞抑制剂通常经由胺基与羟烷基淀粉直接偶联，得到1:1的共轭物。然而，其中没有显示在体内使用这些共轭物。
目前，常规癌症治疗依靠三种治疗选择，外科手术、放射疗法和药物疗法(一般称为化疗)。化疗包括施用药物，所述药物被设计用于杀死高度增殖细胞比如癌细胞或肿瘤细胞、或至少使其停止更进一步增殖。它们一般被称为细胞抑制剂。然而，这些药物在仅杀死癌症细胞方面没有选择性。因此，对于患者，这类治疗伴有严重的副作用。副作用的不全面目录包括贫血、恶心、呕吐、食欲改变、腹泻、便秘、疲劳、疼痛、脱发、出血、肿胀、感染的易感性增加、记忆力降低、神经改变、口和咽喉改变、性和生育能力改变、皮肤和指甲、排尿问题。这些副作用可能很严重，致使由于高毒性必须终止使用细胞抑制剂治疗，以便使患者保持活力。然而，在其中患者可恢复某些一般健康的这些康复期间，肿瘤也通常恢复且开始再次生长。使用细胞抑制性药物治疗癌症的高毒性问题是熟知的。因此，本领域需要一种用于癌症患者的治疗选择，其抑制癌症的发展，而不会加重(stressing)需要治疗的受试者更进一步的病情或损害该受试者。
一种理想癌症治疗是选择性地靶向肿瘤生长和肿瘤细胞增殖。在正常和受控速率的健康细胞增殖将不受影响。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种治疗选择，其允许用羟烷基化淀粉治疗癌症患者，当与基于护理标准药物(其通常为选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素)的治疗组合给予时，所述羟烷基化的淀粉在降低肿瘤生长速率方面有效，同时不显示或显示出明显更低的毒性副作用。
在本发明的另一个方面，组合治疗定义为，在使用选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物开始治疗方案之前，用根据本发明的物质治疗患有肿瘤的患者。
优选地，在当患者从已经用选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物治疗的副作用恢复时的治疗间隔期间，给药这些物质。
已经通过提供组合治疗解决了该任务，所述组合治疗包括给药羟烷基化淀粉(通过降低肿瘤生长速率治疗癌症)和给药选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。这些可以同一天给药或按不同时间间隔以交替方式给药。羟烷基化物质的给药可以在给药细胞抑制剂之前或之后进行。同时给药、给药包含两种物质的单一组合物不属于本发明的一部分。
本发明的一个方面是试剂盒，其提供两种物质，任何细胞抑制组合物(优选护理标准(standard-of-care)药物)位于一个小瓶中，而HAS(优选呈可注射溶液)位于第二个小瓶中，两者都存在于试剂盒中。这样的小瓶可以是用于所述物质的任何可药用容器，例如玻璃瓶、或塑料瓶、或塑料袋。HAS溶液可以为包含作为治疗活性成分的羟烷基化淀粉的药物组合物形式，导致肿瘤生长速率降低，提供用于治疗癌症。
可以表明与使用单独的这样的化合物的治疗标准相比，羟烷基化淀粉物质和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合具有更强的肿瘤生长速率限制效应，而不损害正常细胞。
虽然HAS溶液已经给药至很多人(没有肿瘤)且没有显示任何严重副作用，现在是首次注意到这些物质可以对于肿瘤细胞具有选择性抗增殖作用。
已经表明，在治疗期结束时测量，与用单独的下述化合物治疗的受试者的肿瘤尺寸相比，向患有处于生长中肿瘤形式的癌症的受试者联合给药羟烷基化淀粉和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物可通过减小与所述癌症有关的肿瘤尺寸抑制其进一步发展。
本发明首次证实了给药细胞抑制剂和给药羟烷基淀粉的组合在降低肿瘤生长速率方面的显著治疗效果，同时不引起由体重减轻指示的一般健康状态下降。据我们所知，没有人曾经报道通过联合给药(优选i.v.给药)选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物与给药(优选地i.v.给药)羟烷基化淀粉本身获得对癌症或肿瘤提高的治疗效果。虽然羟烷基化淀粉已经被提出作为稳定剂或增溶剂或渗透活性成分，但是从来没有应用HAS本身具有另外的肿瘤生长速率降低作用，或者当与细胞抑制剂组合治疗时施用具有抗增殖作用。
根据本发明，提供羟烷基化淀粉作为改善癌症(特征为存在生长中的肿瘤)治疗的治疗活性化合物，其在降低肿瘤生长速率方面是治疗有效的，比单独的选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物更有效，同时优选地不影响正常增殖细胞。
根据本申请，“烷基”被理解为包括直链或支链的官能团或侧链，其由饱和烃、优选2至12个碳原子链长的饱和烃组成。所述饱和烃可以为直链的(通式-CnH2n+1)，其中碳原子以蛇形(snake-like)结构连接，比如丙基-、丁基-、戊基-、己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、和十二烷基-残基；或支链的(通式-CnH2n+1，其中n为高于或等于3)，其中碳骨架以一个或多个方向分裂(splits off)，包括例如异丙基-、异丁基-、叔丁基、1-异戊基-、2-异戊基、3-异戊基-、新戊基-部分(rests)。
根据本发明，术语“癌症”指具有丧失正常生长控制易感性的细胞增殖引起的或以其为特征的增殖性病症或疾病。该术语涵盖与肿瘤生长和任何其它细胞增殖病症有关的疾病。根据本发明，该术语意味着包括涉及不受控制的细胞生长(与所处阶段或侵袭力无关)的所有病理学病症。
在一个实施方案中，癌症可以位于特定组织或器官(例如，在乳腺、前列腺或肺中)，因此，可以没有扩散到源发组织以外。在另一个实施方案中，癌症可以是侵入性的，因此，可以已经扩散到其起源的组织层之外进入正常周围组织(经常也称为局部晚期癌症)。侵入性癌症可以是或可以不是转移性的。在一个优选的实施方案中，癌症是转移性的。如果癌症从其起始位置扩散到身体远端，则其是转移性的。
进一步，术语癌症被理解为描述本领域已知的所有类型的癌症。
术语“肿瘤”意味着描述以不受控制的方式生长的细胞的累积、异常生长的或生长中的身体组织、或增殖细胞的累积。肿瘤可以是癌性的(恶性)或非癌性的(良性)。细胞增殖性疾病通常导致出现肿瘤。
根据本发明的“药物组合物”包含治疗有效量的HAS，如本文所述，其可以进一步被取代，例如经由连接在烷基部分的羟基官能团或取代该羟基官能团，优选具体且明确公开的所有那些HAS和HES，包括硫代-HAS和硫代-HES。
药物组合物可以包括不同浓度的固体或液体制剂。如下更详细地描述包括自身或呈药物组合物的羟基烷基化淀粉的不同实施方案：
根据本发明，活性成分羟烷基淀粉可以自身给药、简单溶于电解液中，或者其可以与药用赋形剂组合使用。通常，羟烷基淀粉自身为固体形式，其可以与可以呈固体或液体形式的合适的药用赋形剂混合。作为赋形剂，可以提及碳水化合物、无机盐、抗菌剂、抗氧剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱、及其组合。碳水化合物比如糖、衍生化糖比如醛糖醇、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物可以呈赋形剂存在。具体碳水化合物赋形剂包括例如∶单糖，比如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，比如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，比如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，比如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇(葡糖醇)、吡喃基山梨醇、肌醇、等。赋形剂也可包括无机盐或缓冲剂比如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、及其组合。
根据本发明的药物组合物也可包括用于预防或决定微生物生长的抗微生物剂，比如例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)、及其组合。
根据本发明的药物组合物也可包括抗氧剂，比如例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、及其组合。
根据本发明的药物组合物也可包括表面活性剂，比如例如聚山梨酯或普流尼克脱水山梨醇酯；脂质，比如磷脂和卵磷脂，及其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、酸和脂肪酸酯；类固醇，比如胆固醇；和螯合剂，比如EDTA或锌。
根据本发明的药物组合物也可包括酸或碱，比如例如盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸、及其组合、和/或氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾、及其组合。
通常，赋形剂在根据本发明的药物组合物中的存在量为0.001至99.999wt.-％、优选0.01至99.99wt.-％、更优选0.1至99.9wt.-％，在每种情况下都是基于药物组合物的总重量计。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物用于与包含选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的药物组合物的组合治疗中，所述本发明的组合物包含作为唯一可药用活性成分的如本文所述羟烷基淀粉，其中HAS是通过降低肿瘤生长速率抗癌的治疗活性剂。
根据本发明的术语“组合治疗”意味着描述其中治疗癌症患者的所有情形，包括a)给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物，和b)给药根据本发明的HAS，作为肿瘤生长减少剂。该术语不包括其中给药HAS以获得不同于如本文所述肿瘤生长减少的其他作用(例如治疗血容量过低)的治疗方案。
术语“治疗癌症”和“癌症的治疗”指治疗措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或病症比如过度增殖性病症如细胞增殖性疾病或肿瘤性疾病的生长、发展或扩散，良性或恶性肿瘤的形成、或其转移或癌症。用于本发明的目的，有益的或希望的临床结果包括，但不限于减轻疾病的症状、减小其范围、稳定(即，不是恶化)疾病状况、延迟或减慢疾病进程、改善或缓和疾病状况、及部分或完全症状缓解。转移性癌细胞通常由本文所公开细胞类型引起的，其与本文所公开类型的主要不同是这些细胞现在存在于最初没有发展癌细胞的组织中。因此，如果提及癌症类型，则该术语涵盖其转移的形式。
应当理解治疗也可以指与如果不接受治疗的预期存活期相比延长存活期。应当理解，治疗也可以理解为预防癌症或预防肿瘤生长。
在一个优选的实施方案中，治疗是有效地降低由转移性癌症引起的肿瘤生长速率。
特别地预期根据本发明的术语“癌症的治疗”包括给药治疗有效量的前述羟烷基化淀粉与选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合，产生至少一种来自下述的功效：癌细胞数目减少；肿瘤尺寸减小；抑制，即在某种程度上减缓且优选地终止癌细胞渗透到外周器官；抑制，即在某种程度上减缓且优选地终止瘤转移；至少在某种程度上抑制肿瘤生长；和在某种程度上减轻一种或多种与肿瘤有关的症状；和提高生活质量。特定量的前述化合物是否发挥这些功效的至少一种或几种，即是否其为药用有效的，可以通过标准测量来确定。特别地，其可以通过评价癌症治疗功效来确定。癌症治疗功效例如可以通过测定疾病进程的时间、生活质量的提高和/或测定响应速率来评价。因此，所需剂量将取决于待治疗病症的严重程度、患者的个体应答、使用的给药方法、癌症类型、肿瘤等。本领域技术人员能够基于他的一般知识确定恰当的剂量。通常，当产品被认为是无毒的且剂量限度被认为是基于当前临床经验时(使用例如
Figure BDA0000545764310000081
HES 130/0.4的10％溶液：30ml/kg/天和/或
Figure BDA0000545764310000091
HES 130/0.4的6％溶液：50ml/kg/天)，羟烷基化淀粉组分的剂量也可以独立于疾病状况给药。
如本文使用的术语“给药”优选地指将根据本发明的羟烷基淀粉与选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物、或者将根据本发明的组合物引入到受试者例如癌症患者中。该术语包括通过非肠道和肠道给药途径给药所述组合的两种具体化合物的方法。非肠道给药途径选自血管内、经粘膜、经皮/皮内、肌内(i.m.)、静脉内(i.v)、皮内、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、心室内、颅内、阴道、鼻腔、瘤内、骨间的(intraosseal)、鞘内和肺内。肠道给药方法选自经口、鼻腔、舌下和直肠给药和通过管饲法(经由喂食管)给药，比如经皮内镜胃造口术(PEG管)或经皮空肠造口术饲管(PJG管)。应当理解，给药途径可以取决于待治疗的癌症。
根据本发明，优选的给药途径是肠胃外给药。进一步优选地，这种非肠道途径是输液，优选进入血管。最优选的给药途径是静脉途径。
优选地，治疗有效量的前述化合物的单一剂量(大剂量注射(bolus))给药是经5分钟至5小时的期间。
用于治疗和预防血容量不足的羟乙基化淀粉也呈静脉注射(i.v.)输注使用，因为许多年来其没有显示任何毒副作用。已知用于这样的其他医学用途的推荐剂量指出了仅由于身体限制引起的上限。“6％羟乙基淀粉130/0.4”在0.9％氯化钠中的溶液可以经数天反复给药。因此，可以给患者持续输注HES与单剂量或多剂量的一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合来治疗他的癌症且抑制肿瘤生长速率。
根据本发明的一个优选的实施方案是根据患者需求，反复给药物质HAS或包含HAS的药物组合物，所述患者在此之后或之前或同时接受基于给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的标准治疗。
在另一个优选的实施方案中，连续地给药治疗有效的根据本发明的物质，而患者在此之后或之前或连续给药时间内接受基于给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的标准治疗。
羟基烷基化淀粉也可以用于采用例如细胞抑制剂的癌症治疗方案期间或其之后的所谓水化(watering)治疗中(Ko等人(2011)。静脉内液体治疗成功地预防了患有胰腺癌的患者吉西他滨造成的肾脏损伤(Intravenous fluid therapy successfully preventsrenal injury by gemcitabine in patients with pancreatic cancer).Pancreas2011Jul；40(5):784-6)。此处，通过给药所述水化溶液(watering solutions)，除了获得器官(例如肾和膀胱)保护之外，还可以获得治疗癌症的另外的益处。
优选地，在使用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的标准治疗方案开始之前，给药羟基烷基化淀粉。
优选地，羟烷基淀粉与合适的载体和/或合适的稀释剂一起给药，比如优选用于i.v.、i.m.、i.p.或s.c.应用的无菌溶液。
进一步优选地，给药途径包括HAS的即用(ready-to-use)液体溶液。
还优选的是，根据本发明的HAS或HES包含在可药用容器中，并且其与选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性药物的激素的化合物的药物组合物一起在试剂盒中相组合。还优选的是其中的HAS呈水溶液提供。更优选地是水溶液提供于可药用装置中。这样的装置可以例如为注射器或瓶子或袋的形式。本领域技术人员应当能够选择合适的材料。例如，瓶子可以由玻璃或塑料材料制成，袋可以由合适的和/或批准用于药物容器的塑料材料制成。优选地，这样的水溶液将以适用于药物包装和/或i.v.给药至患者的可药用袋提供。特别优选地，这样的溶液以塑料袋提供，例如“塑胶软袋(freeflex bag)”。
如本文使用的术语“治疗有效量”优选地指与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合的、如本文定义的羟烷基淀粉或根据本发明的药物组合物用于下述的量：(a)降低或抑制肿瘤生长速率；(b)治疗癌症，或(c)缓解、改善或消除癌症，或(d)预防癌症扩散(转移)，或(e)预防癌症产生，或(f)降低肿瘤负荷。更优选地，该术语指以根据本发明的组合治疗给药的、包含作为唯一活性成分的如本文定义的羟烷基淀粉的药物组合物用于下述的量：(a)减少或抑制肿瘤生长速率，(b)治疗癌症，或(c)缓解、改善或消除癌症。优选地，该组合治疗比使用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物治疗更有效。更优选地，与单独使用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物以获得相同肿瘤生长降低效果所需要剂量下的治疗方案相比，羟烷基淀粉与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相组合的治疗方案对患者的损伤(straining)更小，且引起的副作用更少。
如本文使用的术语“受试者”指动物，优选哺乳动物。在一个优选的实施方案中，受试者为啮齿类动物，比如小鼠或大鼠。甚至更优选的是其中受试者为灵长类动物的实施方案。最优选，受试者为人类。应当理解，根据本发明的术语“受试者”还指患有癌症的个体或需要癌症治疗的个体。在本发明的一个优选的实施方案中，术语“受试者”描述癌症患者。
根据本发明，术语“癌瘤”描述上皮组织、皮肤、或者是包衬或覆盖内脏的组织中出现的癌症类型。根据本发明，癌症优选地选自皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和上皮细胞癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤和腺瘤。最优选地，所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肾癌。
根据本发明，术语“肉瘤”描述通常由骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔组织或支持组织引起的癌症类型。根据本发明，所述癌症优选地选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdosarcoma)、软骨肉瘤和纤维肉瘤。
根据本发明，术语癌症还包括在脑组织和脊髓中出现的癌症类型。优选地，所述癌症选自脑和脊髓肿瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和原发性神经外胚层瘤。
术语“羟烷基淀粉”或“羟基烷基化淀粉”涵盖各种羟基-烷基化淀粉，如下更详细描述的。这些羟烷基淀粉可以被进一步取代。
羟烷基淀粉是部分水解的天然淀粉的醚衍生物，其中淀粉中的羟基被合适地羟烷基化。优选的羟烷基淀粉是羟丙基淀粉和羟乙基淀粉，羟乙基淀粉是特别优选的。
本发明不仅包括被携带羟基官能团的烷基残基取代的羟烷基化淀粉(HAS)的新医学用途，而且包括被可替代的烷基取代的那些烷基化淀粉。在一个实施方案中，烷基携带硫醇基，也称为巯基。在另一个实施方案中，烷基化淀粉在被硫代官能团(硫醇基)取代的葡萄糖单元中具有未取代的羟基官能团。在另一个实施方案中，烷基化淀粉的一些葡萄糖单元被烷基化，其中这些烷基的一些携带硫醇基，且一些携带羟基官能团，并且其中C2、C3和C6位的一些可以被取代，优选地被硫醇基取代。这些淀粉在本文中称为硫代-HAS。它们更详细地描述如下和在PCT/EP2011/003458中。
淀粉是式(C6H10O5)n的多糖，其基本上是由经糖苷键偶联的α-D-葡萄糖单元组成。一般而言，淀粉基本上由直链淀粉和支链淀粉组成。直链淀粉由其中葡萄糖单体经由α-1,4-糖苷键连接的直链组成。支链淀粉具有高度支化结构，该结构具有α-1,4-糖苷键和α-1,6-糖苷键。
可以由其制备羟烷基淀粉的天然淀粉包括谷物淀粉、谷豆类淀粉和马铃薯淀粉。谷物淀粉包括大米淀粉、小麦淀粉比如单粒小麦(einkorn)淀粉、斯佩耳特小麦(spelt)淀粉、软质小麦淀粉、双粒小麦淀粉(emmer starches)、硬粒小麦淀粉或卡姆小麦(kamut)淀粉、玉米淀粉、黑麦淀粉、燕麦淀粉、大麦淀粉、黑小麦淀粉和黍类淀粉比如高粱淀粉或苔麸(teff)淀粉。谷豆类淀粉包括大豆淀粉、豌豆淀粉、小扁豆淀粉和羽扇豆淀粉。由其制备羟烷基淀粉的优选的天然淀粉具有相对于直链淀粉高含量的支链淀粉。这些淀粉的支链淀粉含量为例如至少70重量％、优选至少75重量％、更优选至少80重量％、更优选至少85重量％、更优选至少90重量％，比如至多95重量％、至多96重量％、至多97重量％、至多98重量％、或至多99重量％、或至多100重量％。具有特别高支链淀粉含量的天然淀粉为例如合适的马铃薯淀粉，比如糯质马铃薯淀粉，其优选地由基本上不含直链淀粉的马铃薯(其是传统载培的，例如天然种类Eliane，或遗传修饰的支链淀粉马铃薯种类)提取得到，和来自糯质种类的谷物(比如糯玉米或糯米)的淀粉。
通常，羟烷基淀粉是通过破坏淀粉粒且裂解大分子以得到具有期望大小的分子而制备的。裂解可以例如通过酶促降解例如使用α-淀粉酶和/或β－淀粉酶、和/或利用酸性水解进行。期望级分的纯化可以例如利用超滤，使用具有合适截取值(cut-off limit)的膜实现，所述膜允许分离例如具有分子量为至多5000Da或至多1000Da的低分子副产物。两种或多种裂解阶段可以连续进行，每个阶段可以使用相同或不同的裂解技术。在每个裂解阶段之后，可以纯化得到的产物。可以分离最终得到的产物，如例如通过冷冻干燥。
基于如此得到的淀粉级分，可以通过醚化羟基基团制备羟烷基淀粉。一般而言，可以考虑已知醚化低分子醇的所有反应，比如不使用催化剂或使用碱催化剂的反应。优选的工艺过程方法包括活化烯烃的Michael加成、具有含脂肪族卤素的化合物的亲核取代反应的Williams合成、或用环氧乙烷(也称为环氧化物)的反应。
关于羟烷基淀粉、更特别是羟乙基淀粉的制备，参考例如Sommermeyer等人,Chromatographia,25,1988,pp.167-168；C.Jungheinrich等人,Clin.Pharmacokin.,44(7),2005,pp.681-699；J.-M.Mishler IV,Pharmacology of hydroxyethyl starches,Oxford Medical Publications,2002,pp.1-30制备。
根据本发明，术语“羟烷基淀粉”(HAS)指具有下式(III)的结构的淀粉衍生物：
Figure BDA0000545764310000141
其中所述环结构为末端或非末端糖单元，其可以是本申请中分别所述的HAS分子一个脱水葡萄糖单元，其中HAS″为残基，即羟烷基淀粉分子的残余部分，所述残余部分与所述含残基Raa、Rbb和Rcc和Rrr的环结构一起形成整个HAS分子。在式(III)中，Raa、Rbb和Rcc彼此独立地为羟基、直链或支链的羟烷基或-O-HAS″。
在所述环结构为HAS分子的非末端糖单元的情况下，残基Rrr为-O-HAS″。在所述环结构为HAS分子的末端糖单元的情况下，Rrr为-OH，并且式(III)显示该末端糖单元是其半缩醛形式。根据例如溶剂，该半缩醛形式可以与游离醛形式处于平衡，如下图所示：
Figure BDA0000545764310000151
在如上所述残基Rrr的上下文中使用的术语O-HAS″为除了在式(III)的左侧所示的残余基团HAS″之外的HAS分子的其它残基，其将Rrr残基连接到式(III)的所述环结构，
Figure BDA0000545764310000152
并且与式(III)的左侧所示残基HAS″和所述环结构一起形成整个HAS分子。
上述每个残基HAS″包含(除末端糖单元之外)一个或多个根据式(IIIa)的重复单元，优选地基本上由其组成：
Figure BDA0000545764310000153
根据本发明，式(III)所示HAS分子为直链的或包括至少一个分支点，取决于给定糖类单元的Raa、Rbb和Rcc中至少一个残基是否仍包含其它残基-O-HAS″。如果给定糖单元的Raa、Rbb和Rcc中没有一个仍包含其它残基-O-HAS″，则除了式(III)的左侧所示HAS″和任选地除了Rrr中包含的HAS″之外，该HAS分子是直链的。
还可能是包含两个或多个不同的羟烷基基团的羟烷基淀粉。羟烷基淀粉中包括的至少一个羟烷基可以包含一个或多个、特别是两个或多个羟基。根据一个优选的实施方案，至少一个羟烷基基团仅包含一个羟基。
根据本发明，公开了根据上述式(III)的羟烷基淀粉(HAS)
Figure BDA0000545764310000161
用于治疗癌症。除了末端糖单元之外，包含在HAS″中的糖单元可以相同或不同，且优选地具有如上所述根据式(IIIa)的结构：
Figure BDA0000545764310000162
该单元还更详细地描述如下：
羟烷基淀粉分子的一个典型的脱水葡萄糖单元具有下式(I)∶
Figure BDA0000545764310000171
在式(I)中，残基Ra(-ORa在式III中描述为Rcc)、Rb(-ORb在式III中描述为Raa)和Rc(-ORc在式III中描述为Rbb)独立地为[(-CRjRk)y-O]z-H，其中Rj和Rk独立地为H或烷基，优选低级烷基比如甲基或乙基，优选地H；
y为0至6的整数，优选2至4，比如0、1、2、3、4，更优选2或3，更优选2；
z为0至20的整数，优选0至10，更优选0至6，更优选0到4，比如0、1、2、3、4，条件是在y为0的情况下，z也为0。
然而，如果位于葡萄糖分子上的大分子存在分支位点，则Rc也可以为其它葡萄糖分子链，例如(Glc-1,4-Glc)n-Glc，其中n可以具有0至20的值。在这样的侧链中的脱水葡萄糖单元也可以被取代，如最初确定的链那样。
如果脱水葡萄糖单元为没有被至少一个羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Ra和Rb和Rc中的下标z为0。如果脱水葡萄糖单元为仅在C2位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Rb和Rc中的下标z为0，且Ra中的下标z大于0。如果脱水葡萄糖单元为仅在C3位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Ra和Rc中的下标z为0，且Rb中的下标z大于0。如果脱水葡萄糖单元为仅在C6位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Ra和Rb中的下标z为0，且Rc中的下标z大于0。如果脱水葡萄糖单元为仅在C2和C3位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Rc中的下标z为0，且Ra和Rb中的下标z大于0。如果脱水葡萄糖单元为仅在C2和C6位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Rb中的下标z为0，且Ra和Rc中的下标z大于0。如果脱水葡萄糖单元为仅在C3和C6位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Ra中的下标z为0，且Rb和Rc中的下标z大于0。如果脱水葡萄糖单元为在C2和C3位和C6位被羟烷基部分取代的羟烷基淀粉分子的单元时，则Ra和Rb和Rc中的下标z大于0。
在根据本发明的一个实施方案中，羟烷基淀粉为纯羟丙基淀粉，此处具有下标z大于0的各个残基Ra或Rb或Rc具有的下标y为3，并且Rj和Rk为H。由于在制备期间可以发生多次羟基丙基化，下标z可以大于1，比如2、3或更大。
另外，每当使用环氧化物进行烷基化时，形成其它形式的侧链。在这种情况下，羟基官能团没有位于烷基侧链的末端C原子上，但是反而位于C2，即从环计数的第二个C原子上。在利用环氧化物1,2-环氧丙烷进行丙基化之后，残基Ra或Rb或Rc的至少一个将具有下述形态，例如：(C1RjRk-C2Rj(OH)-C3RjRkH)。在利用未取代的1,2-环氧丙烷(换言之，用甲基环氧乙烷(“氧化丙烯”))丙基化之后，Rj和Rk各自为H。
在一个优选的实施方案中，羟烷基淀粉为纯羟乙基淀粉，此处具有下标z大于0的各个残基Ra或Rb或Rc具有的下标y为2，并且Rj和Rk为H。由于在制备期间可能发生多次羟乙基化，下标z可以大于1，比如2、3或更大。如果例如在脱水葡萄糖单元的给定羟基上发生两次羟乙基化，则下标y和下标z都为2，并且在一个相应残基Ra(或Rb或Rc)中的残基Rj和Rk都为H，因此，其为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。
使用不同的烷化剂也是可行的(混合烷基化)，其意味着Ra、Rb和Rc可选地以这样的方式表示：y可以具有不同的值-因此，例如在混合羟基乙基化和羟基丙基化的情况下，在一个残基中y可以是2，且在另一个残基中y可以是3。而且，在具有z＞0的残基R中，可以存在侧链，其中值y可以具有不同的值，例如2或3。
用环氧化物混合烷基化也可导致在一个或多个残基Ra、Rb或Rc中可能出现不同数量的形式[(-CRjRk)y-O]z-H和形式-[-C1RjRk-C2Rj(C3RjRkH)-O]z-H的结构单元。
而且，葡萄糖聚合物也可以被硫代烷基残基取代。因此，一般地，对于上述实施方案，在取代的侧链中存在硫原子代替氧原子也是可能的。在该情况下，残基Ra、Rb和Rc的至少一个可以为-[(-CRjRk)y-S]z-H或[-C1RjRk-C2Rj(C3RjRkH)-S]z-H。根据本发明，该类型的硫代羟烷基淀粉也公开用于治疗癌症。
制备硫代羟烷基淀粉的方法可以在2012年1月公开的PCT申请“Conjugatescomprising Hydroxyalkyl Starch and a Cytotoxic Agent and Process for theirPreparation”WO2012/004005(PCT/EP2011/003458)中找到；特别地，参考第245-252页的(从“1.3.Special Procedures”开始直到并包括“1.4.9.General procedure for thesynthesis of SH-HES using sodium sulfide as nucleophile”)，并且当理解需要时，参考第259-263页的有关表6至9。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的羟烷基淀粉为羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，羟乙基淀粉是特别优选的。
根据本发明，羟烷基淀粉(HAS)优选地为羟乙基淀粉(HES)，羟乙基淀粉优选地具有根据下式(III)的结构
Figure BDA0000545764310000201
其中Raa、Rbb和Rcc彼此独立地为选自-O-HES″和-[O-CH2-CH2]s-OH，其中s在0到4的范围内，并且其中HAS″为羟乙基淀粉的残基，且缩写为HES″。残基Rrr为-O-HES″，或者在式(III)显示HES的末端糖单元的情况下，Rrr为-OH。
作为聚合物且由于制备方法，羟烷基淀粉是其中各个羟烷基淀粉分子可以在下述方面不同的多分散化合物：聚合度、分支位点的数量和模式、取代模式，即羟烷基基团的数量和/或位点。因此，羟烷基淀粉通常由统计学平均参数表征。这些通常为平均分子量和表征取代模式的参数。后述参数通常确定为取代度(DS)、分子取代度(MS)和C2/C6比(即C2位取代的脱水葡萄糖单元的数量与C6位取代的脱水葡萄糖单元的数量之比，或Mw相对于Mn之比(Mw/Mn))，其通常称为PDI(多分散指数)，表征分子量分布的分散性。
羟烷基淀粉不仅可以被羟烷基在C2和C6位取代，而且可以在C3位取代，但是当提及HAS的特定类型时，通常略去该信息。
指定HAS的第二个参数通常指分子取代度MS，第三个参数指在C2的取代相对于在C6的取代之比(C2/C6比例)或PDI。
一般而言，统计学描述羟烷基淀粉的平均分子量有两种方式。第一个参数是数均分子量，通常称为Mn或Mn；第二个参数是重均分子量，通常称为Mw或Mw。
例如，可以利用凝胶渗透色谱，采用多角度光散射检测(GPC/MALLS/RI)来确定分子量。参考例如W.-M.Kulicke等人,Starch,45(12),1993,pp.445-450。可选地，可以使用flow-FFF/MALLS测定分子量，例如根据European Pharmacopoeia 7.0,01/2011:1785,p.984或B.Wittgren等人的Int.J.Polym.Anal.Charact.7(1-2),2002,pp.19-40。
在本文中，数均分子量由等式1定义：
Figure BDA0000545764310000211
其中，ni为具有摩尔量Mi的种类i的羟烷基淀粉分子数量。
Figure BDA0000545764310000213
指这是平均值，但是通常省略细线(line)。
重均分子量Mw由下述等式定义：
Figure BDA0000545764310000212
其中，ni为具有摩尔量Mi的种类i的羟烷基淀粉分子数量。
Figure BDA0000545764310000214
指这是平均值，但是通常省略线条(line)。
在本说明书的上下文中，术语“平均分子量”指通过MALLS(多角度激光散射)-GPC方法确定的重量。
根据本发明的羟烷基淀粉具有的平均分子量(Mw或MW)在低至约20kDa至平均分子量至多1300kDA变化。
Mw相对于Mn的比例(Mw/Mn)，其通常称为PDI、多分散指数，是表征分子量分布的分散性的参数。该参数越接近值1，则分子量分布的分散性越小。
根据本发明，典型的PDI值在4.0至1.1范围内。
可以使用1H NMR或更精细方法利用高分辨率13C NMR至少部分地定量确定取代模式。参考Y.M.Liu等人,Chin.Chem.Lett.13(11),2002,pp.1097-1099和W.-M.Kulicke等人,Starch,45(12),1993,pp.445-450。一般而言，描述羟烷基淀粉的取代度有三个常用参数。
第一个参数，确定为“DS”(取代度)，描述取代的脱水葡萄糖单元数量与所有脱水葡萄糖单元总量的比例。鉴于该定义，DS的理论最大值为1.0。
例如根据W.Banks等人,Br.J.Pharmac.,47,1973,pp.172-178,O.Larm等人,Starch,33(7),1981,pp.240-244,or Sommermeyer等人,Starch,44(6),1992,pp.215-218可以确定参数DS。
第二个参数，通常确定为“MS”(分子取代度)，描述通过羟烷基化加入到淀粉大分子的葡萄糖分子中的羟烷基残基(以摩尔计)的数量相对于分子中葡萄糖单体的数量的比例。
假定烷基化导致加入单个烷基单元/每个羟基官能团，则摩尔取代度指示淀粉分子上葡萄糖单元的三个羟基单元已经被羟烷基单元取代或替代的比例。此处，取代度1等于三个游离羟基之一的100％取代。因此，理论上，取代范围可以在0.1至3之间变化，其中3指示所有三个羟基单元都应当是100％取代的。市售存在大量不同类型的HAS，它们的取代度在0.3至2之间变化。
参数MS可以根据Ying-Che Lee等人,Anal.Chem.55,1983,pp.334-338；orK.L.Hodges等人,Anal.Chem.51,1979,p.2171的方法确定。根据这些方法，在加入己二酸和氢碘酸下，已知量的羟烷基淀粉在二甲苯中进行醚裂解。接着，利用气相色谱，使用甲苯作为内标准且使用碘代烷校准溶液作为外标准，测定释放的碘代烷的量。
第三个参数，其确定为C2/C6比例，描述C2位取代的脱水葡萄糖单元的数量与C6位取代的脱水葡萄糖单元的数量的比例。在制备羟烷基淀粉期间，C2/C6比例可以经由用于羟烷基化反应的碱的量改变。一般而言，碱的浓度越高，C6位的羟烷基化的羟基的数量越大。
例如，可以根据Sommermeyer等人,Krankenhauspharmazie8(8),1987,pp.271-278,尤其是第273页，确定参数C2/C6。
因此，各种类型的羟烷基-和羟乙基淀粉通常由表示为kDa的其平均分子量、其摩尔取代度(MS)、及其支化度(C2/C6)或其多分散性指标(Mw/Mn)的记录来描述。
本发明提供用于治疗癌症的根本上是新的活性治疗剂，其降低与给药单独的癌症治疗剂有关的成问题的副作用，所述癌症治疗剂尤其是一个或多个选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。特别地，当用组合治疗法治疗癌症时，可以降低与给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物有关的毒性副作用(其由作为采用细胞毒性剂的高强度治疗的应答的体重减轻指示)，因此，采用羟烷基化淀粉(HAS)同时也采用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物(但是优选地其剂量减少)治疗患者时降低了肿瘤生长速率。
因此，本发明涉及组合治疗，其中在给药第二药物之前或给药之后，给药HAS作为第一药物治疗癌症，所述第二药物的特征为选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的治疗活性化合物。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包括包含用于治疗癌症的根据本发明的HAS的药物组合物和包含一种或多种选自下述的治疗活性化合物的第二药物组合物：细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括给药根据本发明的HAS。
出人意料地发现，与单独给药时相比，当除了一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物之外还给予HAS时，向植入肿瘤组织且因而患有癌症的哺乳动物联合给药HAS和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的治疗活性化合物减缓了其症状，导致肿瘤的生长更显著地降低，同时没有不利地影响其健康状态或体重。
不希望受任何理论的束缚，羟烷基化淀粉可能影响肿瘤的血管生成且抑制其进一步生长和癌症进展。血管生成在癌症的生长和扩散中其决定性作用。肿瘤依靠不断生长的毛细管网状结构提供氧气和营养物质。为了生长，肿瘤需要新形成血管。在提供的营养物质没有产生新血管的能力下，非血管生成性肿瘤保持临床不相关的(irrelevant)尺寸，且不引起症状，癌细胞不能侵袭邻近组织、在整个身体内移动和形成新癌细胞群(称为转移)。通过抑制血管生成，实现了肿瘤休眠。因此，抗血管生成治疗剂尝试通过阻断或减少其血管构建而阻断或减少肿瘤的血液循环。HAS的聚合物质很可能阻断新形成血管且从而阻止肿瘤生长和癌症发展。
有利地，当静脉内给予时，羟烷基淀粉或包含羟烷基淀粉的药物组合物是无毒的，几乎没有引起任何副作用，当与细胞毒性剂比较时，这是很大的优势。因此，其中常规细胞毒素剂的最大剂量受其毒副作用的严重限制，除了用一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物治疗之外，患者可以每日接受反复给药或连续输注羟乙基淀粉。理想地，由于给药HAS的治疗效果，可以减少这些一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的剂量。
在本发明的一个优选的实施方案中，治疗的或需要治疗的受试者已经接受了细胞毒素剂或类似的标准治疗，并且接受根据本发明的羟烷基淀粉作为二级治疗。这可以与标准治疗平行给予，或者与标准治疗交替，所述标准治疗包括化疗或放疗。当受试者由于标准治疗引起的严重副作用而需要摆脱化疗时，建议用HAS治疗有此需要的受试者以抑制癌症。
优选地，在与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合治疗中使用的羟烷基淀粉具有的平均分子量MW高于20kDa、优选地高于40kDa、并且甚至更优选地MW高于65kDa。优选地，MW不高于1300kDa。更优选地，MW在75至1200kDa范围内，更优选地在90至800kDa范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的羟烷基淀粉(HAS)具有的HAS的摩尔取代度MS在0.1至1.5范围内。优选的实施方案包括摩尔取代度值在如下的特定范围内：0.15至1.5、0.2至1.5、0.3至1.5、0.4至1.5、0.5至1.5、0.6至1.5、0.7至1.5、0.75至1.5，更优选地在如下范围内：0.1至1.3、0.1至1.0、0.1至0.8、0.1至0.6、和0.1至0.5，以及优选地在如下范围内：0.90至1.4，比如0.90、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35或1.4。特别优选的范围为0.1至1.0，更优选0.1至0.6，更优选0.25至0.55。
根据一个特别优选的实施方案，羟烷基淀粉衍生物具有在80至1200kDa范围内的平均分子量MW和在0.1至1.5范围内的MS。优选的实施方案包括摩尔取代度值在如下的特定范围内：0.15至1.45、0.3至1.45、0.45至1.45、0.6至1.45、0.7至1.45、0.75至1.45，更优选地在如下范围内：0.1至0.5，且优选地如下范围内：0.90至1.4，比如0.90、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35或1.4，更优选地摩尔取代度MS在如下范围内：0.1至1.30、或0.1至0.5。
在一个特别优选的实施方案中，羟烷基淀粉衍生物具有在30至700kDa范围内的平均分子量MW和在0.1至0.7范围内的摩尔取代度；更优选在80至700kDa范围内的平均分子量MW和在0.1至0.7范围内的MS。
在一个实施方案中，HAS的C2/C6比例在0.5至20范围内，更优选地，在如下范围内：2至20、18、2至17、2至14、2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、或2至4。在另一个优选的实施方案中，所述C2/C6取代在4至12、6至12、7至12范围内，或优选地在7至10范围内，更优选地在8至9范围内。在另一个优选的实施方案，所述C2/C6取代在4至6范围内，更优选地为5.7。
在一个优选的实施方案中，多分散指数PDI在1.1至4.0范围内，更优选地在如下范围内：1.1至3.5、1.1至3、1.1至2.5、1.1至2、1.1至1.5、1.1至1.4、1.1至1.3和1.1至1.2。在另一个优选的实施方案中，PDI在如下范围内：1.2至4、1.35至4、1.5至4、1.7至4、1.8至4、1.9至4、2至4、2.5至4或2至4、或1.4至3.0。
所有这些范围都被认为包括由它们的数值的十分之一所给出的不同于精确数字的值。
优选地，如上所述，根据本发明的羟烷基淀粉，特别是羟乙基淀粉，具有高于肾阈值的平均分子量MW(重均分子量)。
在另一个优选的实施方案中，如上所述，根据本发明的羟烷基淀粉，特别是羟乙基淀粉，具有低于肾阈值的平均分子量MW(重均均分子量)。
肾阈值是根据Waitzinger等人(Clin.Drug Invest.1998；16:151-160)所述的方法和Jungheinrich等人(Clin.Pharmacokinet.2006；44(7):681-699)综述的方法测定的。优选地，肾阈值表示为指分子量MW等于或高于40kDa、或45kDa或60kDa或65kDa。
在下文中，更详细地描述羟烷基淀粉的结构，其包括所述类型HAS的几个不同的优选的实施方案，其用于与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合治疗中。
在一个优选的实施方案中，羟烷基化淀粉为以名称“HES 130/0.4”已知的羟乙基化淀粉。尽管具有名称"HES 130/0.4"，但是其是一种具有105kDa的平均分子量，根据European Pharmacopoeia 7.0,01/2011:1785,p.984中所述的标准测量和校准方法测定，具有0.38-0.45的摩尔取代度，0.42的平均摩尔取代度的羟乙基淀粉。其C2/C6比例介于8.0至12.0。其PDI为约2，即介于1.7至2.3。其是市售可获得的，例如作为在0.9％NaCl溶液中的10％溶液，注册商品名为
Figure BDA0000545764310000271
。公众已知规格的"HES 130/0.4"的MW 130的值和修正规格HES105/0.4之间的差异是由于测定HAS的Mw所使用的方法校准的变化引起的。然而，之前的测定是根据Sommermeyer等人(Krankenhauspharmazie,8,1987,08,p.271-278)进行，修正值(Mw105)是根据如European Pharmacopoeia 7.0,01/2011:1785,p.984中所述校准测定的。方法的差异是光散射值dn/dc的值，其中在Sommermeyer方法中，使用0.135的dn/dc值，在“Pharmacopoeia method”中该值改变为0.147+/-0.001。
根据本发明的另一个优选的实施方案是被称为“HES100/1.0/1.3”的羟乙基化淀粉。这是一种具有100kDa的平均分子量，根据Sommermeyer等人测定；且具有约84kDa(75-93kDa)的平均分子量，根据European Pharmacopoeia 7.0,01/2011:1785,p.984测定的；和1.0±0.05的摩尔取代度的羟乙基淀粉。其C2/C6比例为5.0-6.0，或优选5.7，且PDI为1.3±0.1。
通常，括号中指示的名称比如“HES 200/0.5”指旧的量度，但是其为本文解释的，如果根据European Pharmacopeia(如前引用的)测量将产生新的Mw值。除非另外特别地提及，否则本申请中的Mw值(其不是名称的一部分)指根据European Pharmacopoeia 7.0,01/2011:1785,p.984与其中规定的校准方法，使用dn/dc值0.147-0.149测定的值。
根据本发明的另一个特别优选的实施方案是其中“HES100/1.0/1.3”是由表1中写明“HES 100/1.0/1.3”批次所列一种或多种性质进一步说明的。
表1：
Figure BDA0000545764310000281
另一批次所称的“HES 100/1.0/1.3”为如表2所示表征的：
表2：
Figure BDA0000545764310000282
另一个实施方案是被称为“HES 70/0.4/1.8”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有70kDa的平均分子量、0.4的摩尔取代度和1.8的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 70/0.5”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有70kDa的平均分子量、0.5的摩尔取代度的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是羟乙基化淀粉HES 100/0.1/2.0，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有100kDa的平均分子量、0.1的摩尔取代度和2.0的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 100/0.1/2.0”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有130kDa的平均分子量、0.1的摩尔取代度和2.0的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 100/0.7/1.3”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有100kDa的平均分子量、0.7的摩尔取代度和1.3的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 100/1.0/1.1”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有100kDa的平均分子量、1.0的摩尔取代度和1.1的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是称为“HES 150/0.7/1.3”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有150kDa的平均分子量、0.7的摩尔取代度和1.3的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是称为“HES 150/1.0/1.3”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有150kDa的平均分子量、1.0的摩尔取代度和1.3的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“Viastarch”的羟乙基化淀粉，具有Mw150--300kDa的平均分子量、0.40--0.50的摩尔取代度MS，进一步的特征为最低10％级分Mw＞＝25kDa，最高10％级分的Mw＜＝2000kDa，其也可被称为“HES 180/0.45”，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是被称为“HES 200/0.5”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有200kDa的平均分子量、进一步表征为Mw170—290、和0.43至0.55的摩尔取代度的羟乙基淀粉。该HES的进一步特征可以为最低10％级分的Mw>15kDa且最高10％级分的Mw<600kDa。
另一个实施方案是被称为“Pentastarch”的羟乙基化淀粉，具有Mw200-300kDa的平均分子量，和0.40-0.50的MS；进一步的特征是最低10％级分的Mw＞＝15kDa，最高10％级分的Mw＜＝1500kDa，其可以被称为“HES 250/0.45”，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是称为“HES 300/1.0/1.3”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有250+/-17kDa(或根据Sommermeyer等人，300kDa)的平均分子量、1.0+/-0.05的摩尔取代度和1.3+/-0.1的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是具有300kDa的平均分子量、低于0.4的取代度Ds的羟乙基化淀粉，如WO 00/48637中所述，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是被称为“HES 450/0.7”的羟乙基化淀粉，当用于所述组合治疗中时其用于治疗癌症。这是一种具有450kDa(Mw400--500kDa)的平均分子量的羟乙基淀粉，其可以通过最低10％级分的Mw＞＝25kDa和最高10％级分的Mw＜＝3000kDa进一步说明；和0.7的摩尔取代度(MS 0.65--0.75)。
另一个实施方案是具有500kDa的平均分子量(根据Sommermeyer等人提出的方法)和0.28的摩尔取代度及8.7的C2/C6比例的羟乙基化淀粉(根据Weidler等人的US专利5,502,043“Use of hydroxyethyl starch for improvement of microcirculation”的实施例3中所述)，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是具有500kDa的平均分子量和介于0.25至0.5的摩尔取代度MS和2至低于8的C2/C6比例的羟乙基化淀粉(在和根据欧洲专利EP1732953B(权利要求1)中所述)，当在所述组合物治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是具有600kDa的平均分子量和0.5的摩尔取代度的羟乙基化淀粉(根据Fresenius AG的欧洲专利EP0402724B所述)，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是被称为“HES 700/0.5/2.5”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有600+/-40kDa(或根据Sommermeyer等人，700kDa)的平均分子量、0.5+/-0.05的摩尔取代度和2.5的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“Hetastarch”的羟乙基化淀粉，具有Mw550--800kDa的平均分子量、MS0.70--0.80、最低10％级分的Mw＞＝13kDa、最高10％级分的Mw＜＝4000kDa；其可以被称为“HES700/0.7”，当在所述组合治疗中使用时，其用于治疗癌症。
另一个实施方案是称为“HES 700/0.7/2.0”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有600+/-40kDa(或根据Sommermeyer等人，700kDa)的平均分子量、0.7+/-0.05的摩尔取代度和2.0的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 700/1.0/1.5”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有600+/-40kDa(或根据Sommermeyer等人，700kDa)的平均分子量、1.0+/-0.05的摩尔取代度和1.5的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 700/1.3/1.5”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有600+/-40kDa(或根据Sommermeyer等人，700kDa)的平均分子量、1.3+/-0.05的摩尔取代度和1.6+/-0.1的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是被称为“HES 60/1.3/1.3”的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。这是一种具有50+/-5kDa(或根据Sommermeyer等人，60kDa)的平均分子量、1.3+/-0.05的摩尔取代度和1.3+/-0.1的PDI的羟乙基淀粉。
另一个实施方案是具有1000kDa的平均分子量Mw、介于4至10的取代度Ds的羟乙基化淀粉(如US专利6,680,305中所述)，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
另一个实施方案是被称为“HES 70000”、也称为“HES 70/0.55”、具有60-80kDa的平均分子量Mw的羟乙基化淀粉，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。优选地，其具有0.55-0.61的MS。优选地，其具有2.3+/-0.1的PDI。
另一个实施方案是已知具有70kDa的平均分子量Mw和介于2至8的C2/C6比例的羟乙基化淀粉(如根据A.N.Belder和B.Norman在Carbohydrate Research,Vol 10,1969,p.391-394中所述)，当在所述组合治疗中使用时其用于治疗癌症。
本发明的一个优选的实施方案是用HAS和一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合治疗患有肿瘤的受试者的方法。优选地，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的所述HAS的步骤和给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的步骤。根据存在的肿瘤，按照医学需要和临床实践和惯例选择化合物。优选地，与单独给药所述化合物相比，降低了治疗方法中所述一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的剂量。
另一个优选的实施方案是如上所述的试剂盒，其中包含HAS的药物组合物表现出在降低肿瘤生长速率方面具有治疗活性。优选地，HAS是该药物组合物中的唯一治疗活性成分，其为试剂盒的一部分。
一个优选的实施方案是其中HAS的治疗活性产生对肿瘤细胞增殖活性的抑制作用，其中HAS降低了肿瘤细胞的增殖速率。这是基于当比较处理的未处理的小鼠的肿瘤组织时得到的观察结果。
在如例如实施例1中所述治疗研究中处死小鼠之后，从尸体切下肿瘤组织，进行分析以比较给药肿瘤小鼠HES对鼠科动物肿瘤模型中瘤内坏死、有丝分裂象的数量、Ki67-指标和CD31染色强度的影响。
已经采用标准试验，基于KI阳性细胞的染色分析了48种不同的肿瘤制剂。另外，进行“CD31染色”确定肿瘤间质的密度。由于技术困难，仅仅可以采用后者染色分析有限组的样品，但是在所有试验的样品中，密度似乎类似。
总之，来自仅用盐水处理的小鼠的A组肿瘤组织与来自用Voluven10％处理的小鼠的V组的肿瘤组织的比较表明V组中有丝分裂象的数量减少，其指示V组中肿瘤细胞的增殖活性降低。V组肿瘤还包含比A组肿瘤稍多的坏死。使用半定量Ki67-指标分析增殖肿瘤细胞的百分比和使用CD31-染色分析瘤内血管的密度，确定A组和V组之间没有任何明显差异。
因此，可以表明HAS溶液对于肿瘤细胞的增殖速率具有直接作用，来自HAS处理的肿瘤组织细胞中肿瘤细胞的增殖速率降低，而用HAS溶液处理没有影响健康组织中正常增殖细胞。
因此，不受理论的束缚，我们假定HAS处理通过抑制或减缓肿瘤细胞的细胞增殖速率(其是由有丝分裂中肿瘤细胞的数量减少(其指倍增肿瘤细胞的数量减少)引起的)而导致降低肿瘤生长速率。该数据表明肿瘤细胞的有丝分裂活性降低。
本发明的一个实施方案是其中在如上所述的组合治疗中使用的HAS通过降低或抑制肿瘤细胞的增殖速率或阻滞肿瘤细胞的有丝分裂周期或没有生理学控制的细胞增殖而在降低肿瘤生长速率方面是治疗有效的。
本发明的另一个实施方案是其中在如上所述组合治疗中使用的HAS通过阻滞有丝分裂周期中的肿瘤细胞而在降低肿瘤生长速率方面是治疗有效的。
可以表明HAS溶液对于肿瘤细胞的增殖速率具有直接作用，然而可以假定用HAS溶液处理没有影响健康组织中正常增殖细胞。
在根据本发明的一个优选的实施方案中，癌症选自实体组织或器官中出现的实体瘤组。
在根据本发明的一个优选的实施方案中，所述癌症选自胆道癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
特别优选地，所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、及小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
在本发明的一个实施方案中，所述癌症为乳腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症选自结肠直肠癌，胃肠癌和肾癌。
在一个实施方案中，所述癌症选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，所述癌症选自前列腺癌和肾癌。
在一个实施方案中，所述癌症为子宫颈癌。
在一个实施方案中，所述癌症选自胰腺癌和胆道癌。
在一个实施方案中，所述癌症选自肉瘤、间皮瘤和恶性黑色素瘤。
在根据本发明的一个实施方案中，所述肿瘤是由前列腺癌引起的。
在根据本发明的另一个优选的实施方案中，所述肿瘤是由选自癌瘤的癌症引起的。特别优选地，所述肿瘤是由前列腺癌瘤、乳腺癌、肺癌或肾癌引起的。
特别优选地，所述癌瘤选自皮肤癌、肺癌、结肠癌、黑素瘤和卵巢癌。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述肿瘤与选自肉瘤的癌症相关。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述肿瘤与选自在脑和脊髓组织中出现的癌症类型的癌症相关。
特别优选地，用所述组合治疗治疗的肿瘤为“快速生长肿瘤”。
术语“快速生长肿瘤”表征为显示小鼠模型中肿瘤体积倍增时间少于或等于4天。肿瘤体积倍增时间(DT)定义为一组小鼠达到初始肿瘤体积(通常为100-200mm3)的200％的中值RTV(相对肿瘤体积)所需时间间隔(天数)。肿瘤体积倍增时间是用于定量肿瘤增殖建立的参数。在不同试验之间，给定肿瘤的肿瘤体积倍增时间可以在某种程度上变化，这就是当肿瘤具有中值倍增时间(小鼠模型中)介于1至4(+/-0.4)天时其被归类为快速生长肿瘤的原因。当肿瘤具有的中值倍增时间(小鼠模型中)大于6(+/-0.6)天时，其被归类为缓慢生长肿瘤。快速生长肿瘤的一个实例是如LXFE 397表征的肿瘤组织。
特别优选地，所述肿瘤选自实体组织或器官中出现的实体瘤的快速生长肿瘤。
更优选地，所述肿瘤选自快速生长癌瘤。
甚至更优选地地，快速生长肿瘤来源于选自下述的癌症：胆道癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
在一个实施方案中，在与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合中得到的HAS治疗效果进一步表征为治疗癌症，其中与当单独给予一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物相比时，显示出对于所治疗患者的毒副作用显著更少。因此，根据本发明的组合治疗的效果为降低肿瘤生长速率，同时不会导致严重地降低一般健康状态。
本发明的另一个优选的实施方案涉及根据本发明的羟烷基淀粉或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述羟烷基淀粉为治疗活性成分，其与包含一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的药物组合物组合给药。该组合可以在同一治疗日之内给药、在同一小时内给药或具有其间间隔数天或数周的治疗中给药。这两个治疗步骤的顺序可以是在给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物之前或之后给药羟烷基化淀粉。
最后，本发明还涉及一种治疗有此需要的受试者的方法，其包括两个步骤：一个步骤是向有此需要的受试者给药治疗有效量的作为治疗活性成分的羟烷基淀粉，引起癌症发展的停止或抑制，优选引起肿瘤尺寸减小或肿瘤生长速率降低，以及给药一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的第二步骤，旨在停止或抑制癌症发展。
根据本发明的治疗方法可以靶向本文提及的所有癌症类型，并且HAS给药可以包括所有类型的HAS，优选本文公开的HES。
下述特别优选的实施方案描述为：
1.作为治疗活性化合物的羟烷基淀粉(HAS)，与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物组合给药用于治疗特征为包含生长肿瘤的癌症，给药HAS导致肿瘤生长速率降低，或者作为治疗活性化合物用于降低肿瘤生长速率的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述两种治疗活性化合物不是以一种药物组合物给药，但优选地以两种药物组合物给药。
2.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉包括至少一个根据下式(I)的结构单元：
Figure BDA0000545764310000371
其中Ra、Rb和Rc彼此独立地为选自-O-HAS″、-[O-(CRwRx)-(CRyRz)]x-OH、-[O-(CRwRx)-(CRyRz)]y-XH，
其中Rw、Rx、Ry和Rz彼此独立地选自氢和烷基，
y为0至20范围内的整数，优选0至4范围内，和
x为0至20范围内的整数，优选0至4范围内，
并且其中Ra、Rb和Rc的至少一个为-[O-(CRwRx)-(CRyRz)]y-XH，和
其中X选自-S-和-O-。
3.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于20至1300kDa的平均分子量Mw。
4.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于40至1300kDa的平均分子量Mw。
5.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于65至1300kDa的平均分子量Mw。
6.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于70至1200kDa的平均分子量Mw。
7.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于75至800kDa的平均分子量Mw。
8.根据实施方案1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于90至800kDa的平均分子量Mw。
9.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于100至700kDa的平均分子量Mw。
10.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于100至110kDa的平均分子量Mw。
11.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有高于肾阈值的平均分子量Mw。
12.根据实施方案1或2的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有低于肾阈值的平均分子量Mw。
13.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于0.1至1.5的分子取代度MS。
14.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于0.1至1.3的分子取代度MS。
15.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于0.1至1.1的分子取代度MS。
16.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于0.1至0.9的分子取代度MS。
17.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于0.3至0.8的分子取代度MS。
18.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于0.3至0.7的分子取代度MS。
19.根据实施方案7的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于80至230kDa的平均分子量和介于0.3至0.6的分子取代度MS。
20.根据实施方案10的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于100至110kDa的平均分子量和介于0.3至0.5的分子取代度MS。
21.根据实施方案19的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于150至200kDa的平均分子量和介于0.4至0.5的分子取代度MS。
22.根据实施方案21的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有105kDa的平均分子量和0.42的分子取代度MS。
23.根据实施方案9的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉具有介于400至700kDa的平均分子量和介于0.6至0.8的分子取代度MS。
24.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述羟烷基淀粉为羟乙基淀粉。
25.根据上述任一项实施方案的羟烷基淀粉(HAS)，其中HAS呈水溶液形式提供且装入适用于临床使用的容器中。一种临床使用的优选的容器为瓶子或袋或由玻璃或多种类型塑料材料(批准用于药物容器)制成的任何其它容器。
26.根据上述实施方案中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述治疗的特征为抑制肿瘤生长或降低肿瘤生长速率或肿瘤尺寸，从而获得与没有给药HAS的治疗中给予的剂量相比，一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的剂量减小。
27.根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自实体瘤，其为在实体组织中出现的肿瘤。
29.根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自出现在皮肤中或者是包衬(line)或覆盖内脏的组织中的癌症类型，比如皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、上皮癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤、和腺瘤。
30.根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤。
31.根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自脑和脊髓肿瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性CNS淋巴瘤和神经外胚层瘤。
32.根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和小细胞肺癌。
33.根据实施方案32的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
34.根据实施方案32的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
35.根据实施方案27至34中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症的特征为快速生长的肿瘤类型。
36.根据实施方案27至34中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症表征为特征如下的肿瘤类型：中值倍增时间低于6天、优选地低于或等于4天，优选地该倍增时间是在适于确定癌症生长率的小鼠模型中测定的，更优选在如实施例中描述的小鼠模型中测定的。
37.包括第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉(HAS)，其中HAS为用于治疗癌症的唯一治疗活性组分，所述治疗癌症的特征为降低肿瘤生长速率，所述第二药物组合物包含一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。
38.根据实施方案36的试剂盒，其中所述包含羟烷基淀粉(HAS)的药物组合物的特征为包含在合适的容器中，优选地由玻璃或塑料材料制成的容器，优选地HAS在其中以水溶液形式提供。
39.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括给药治疗有效量的根据实施方案1至26中任一项的羟烷基淀粉与一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合，或根据实施方案36的试剂盒，由此抑制癌症发展，优选地通过降低肿瘤生长速率，优选地同时不降低正常细胞的增殖率。
40.根据权利要求39治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述降低肿瘤生长速率是通过降低肿瘤细胞的增殖率实现的。
41.根据权利要求39治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述降低肿瘤生长速率是通过阻滞有丝分裂周期中的肿瘤细胞实现的。
附图说明
图1：
图1显示植入LXFE 397肿瘤细胞的小鼠的相对肿瘤体积的变化。Y-轴的值以百分数指示中值相对肿瘤体积。X-轴的值指示治疗开始后以天数计的时间。各物质由下述符号指示：当向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色向上三角形)，指定为“对照”。当向小鼠给药卡培他滨时，使用“■”(大的黑色方块)。当向小鼠给药卡培他滨和
Figure BDA0000545764310000411
10％(HES 130/0.4)的组合时，使用“◆”(黑色菱形)，指定为“卡培他滨+HES”。
图2：
图2显示植入LXFE 397肿瘤细胞的小鼠的相对体重的变化。Y-轴的值以百分数指示中值相对体重。X-轴的值指示在治疗开始之后以天数计的时间。各物质由下述符号指示：当向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色向上三角形)，指定为“对照”。当向小鼠给药卡培他滨时，使用“■”(大的黑色方块)。当向小鼠给药卡培他滨和
Figure BDA0000545764310000412
10％(HES 130/0.4)的组合时，使用“◆”(黑色菱形)，指定为“卡培他滨+HES”。
图3∶
图3显示植入HNXF 1842肿瘤细胞的小鼠的相对肿瘤体积的变化。Y-轴的值以百分数指示中值相对肿瘤体积。X-轴的值指示在治疗开始之后以天数计的时间。各物质由下述符号指示：当向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色向上三角形)，指定为“对照”。当向小鼠给药紫杉醇时，使用“■”(大的黑色方块)。当向小鼠给药紫杉醇和
Figure BDA0000545764310000421
10％(HES 130/0.4)的组合时，使用“◆”(黑色菱形)，指定为“紫杉醇+HES”。
图4∶
图4显示植入HNXF 1842肿瘤细胞的小鼠的中值体重的变化。Y-轴的值以百分数指示中值相对体重。X-轴的值指示在治疗开始之后以天数计的时间。各物质由下述符号指示：当向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色向上三角形)，指定为“对照”。当向小鼠给药紫杉醇时，使用“■”(大的黑色方块)。当向小鼠给药紫杉醇和
Figure BDA0000545764310000422
10％(HES 130/0.4)的组合时，使用“◆”(黑色菱形)，指定为“紫杉醇+HES”。
图5∶
图5显示植入RXF 1220肿瘤细胞的小鼠的相对肿瘤体积的变化。Y-轴的值以百分数指示中值相对肿瘤体积。X-轴的值指示在治疗开始之后以天数计的时间。各物质由下述符号指示：当向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色向上三角形)，指定为“对照”。当向小鼠给药舒尼替尼(Sunitnib)时，使用“■”(大的黑色方块)。当向小鼠给药舒尼替尼和
Figure BDA0000545764310000423
10％(HES 130/0.4)的组合时，使用“◆”(黑色菱形)，指定为“舒尼替尼+HES”。
图6∶
图6显示植入RXF 1220肿瘤细胞的小鼠的中值体重的变化。Y-轴的值以百分数指示中值相对体重。X-轴的值指示在治疗开始之后以天数计的时间。各物质由下述符号指示：当向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色向上三角形)，指定为“对照”。当向小鼠给药舒尼替尼时，使用“■”(大的黑色方块)。当向小鼠给药舒尼替尼和
Figure BDA0000545764310000431
10％(HES 130/0.4)的组合时，使用“◆”(黑色菱形)，指定为“舒尼替尼+HES”。
具体实施方案
在这些研究中，使用以名称Voluven 10％市售可获得的HES类型，如上详细描述的“HES 130/04”，或如在说明书中详述的“HES 450/0.7”，其具有根据欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)测量的420kDa的Mw、0.147的Dn/dc和0.7的Ms。
每日监测动物和肿瘤植入物，直到最大数量的植入物显示实体瘤开始生长的明确症状。在将动物随机分到例如不同笼中时，首先测定生长中肿瘤的体积。如果在别处没有说明，则根据研究方案，将带有至少一个体积为50-250mm3、优选地80-200mm3的肿瘤的动物分配到实验组中，顾及各组肿瘤体积的可比较的中值和平均值。随机化当天指定为实验的0天，也是给药的第一天。
在实验的未处理的或溶媒处理对照组中，常规性记录肿瘤体积倍增时间(DT)，其定义为一组小鼠达到初始肿瘤体积(通常为100-200mm3)的200％的中值RTV(相对肿瘤体积)所需时间间隔(天数)，并且计算中值DT用于表征目的。
表3：
肿瘤模型 中值倍增时间(DT) 生长特点
LXFE 397 1-4 快速生长
HNXF 1842 4-6 中度快速生长
RXF 1220 4-6 中度快速生长
在随机化当天(0天)，通过二维测量用卡钳测定肿瘤体积，然后每周测定一至两次。根据下述等式计算肿瘤体积。
肿瘤体积[mm3]＝a[mm]x b2[mm2]x 0.5
其中“a”为最大直径，“b”为代表理想椭圆体的肿瘤的垂直直径。
通过用第X天相应肿瘤的绝对体积[mm3](Tx)除以随机化当天(即0天)同一肿瘤的绝对体积(T0)，乘以100，计算第X天单个肿瘤的相对体积(RTVx)，如下述等式所示：:
Figure BDA0000545764310000441
计算各组的RTV中值，仅考虑所述当天存活的动物肿瘤。使用各组的中值RTV绘制肿瘤增长曲线。
从第0天开始，对动物称重，每周一次至两次。通过第X天个体动物的绝对体重(BWx)除以随机化当天(即0天)的个体体重(BW0)，乘以100，计算个体动物的相对体重(RBW)，如下述等式所示：
Figure BDA0000545764310000442
测定各组的相对体重中值，仅考虑所述当天存活的动物体重。
不考虑实验状况，对个体动物应用下述终止标准：
·肿瘤体积＞2000mm3(单侧)
·动物患有形成溃疡、皮肤-渗透性肿瘤
·体重损失>30％
·持续体重损失＞20％超过7天
·一般状况的严重损伤(情感淡漠、疼痛、进食和水摄入显著减少、呼吸困难、体质或行为异常)
·如果剩余少于3只动物，则终止整个组。
实施例1 LXFE 397∶
在第0、4、7、11、14和18天，用每次口服(p.o.)100mg/kg剂量的卡培他滨、静脉内(i.v.)给予20ml/kg体重剂量的血浆扩容剂
Figure BDA0000545764310000451
10％、或i.v.生理盐水(20ml/kg)处理小鼠。在整个实验过程中测定肿瘤生长和体重。
将卡培他滨(
Figure BDA0000545764310000452
Roche,批号∶X9062B01)贮存在环境温度下直到使用。
Figure BDA0000545764310000453
10％(批号:14EC3320)是作为即用产品从Fresenius Kabi Deutschland GmbH获得，且贮存在环境温度下直到使用。Saline(0.9％NaCl)是从AlleMan Pharma获得。
在注射之前，立即将60mg的卡培他滨化合物溶于6ml的注射用水(aqua adiniectabilia)(AlleMan Pharma)中以得到10mg/mL浓度的溶液，制得卡培他滨的最终溶液。在原始制剂中使用生理盐水和
Figure BDA0000545764310000454
所有溶液均在无菌条件下制备和注射。
将来源于肺中原发肿瘤、分化不良的人肿瘤异种移植物的肿瘤植入物LXFE 397/26N17(非小细胞肺癌，组织学表征为鳞状细胞癌)皮下植入(s.c.)到处于异氟烷麻醉下的、免疫缺陷的雌性NMRI nu/nu小鼠的左肋腹。该肿瘤异种移植物具有1-4天的倍增时间。
表4
处理(治疗)组
Figure BDA0000545764310000455
对于生理盐水(i.v.)，施用体积为20ml/kg小鼠体重，对于卡培他滨(p.o.)，其为100mg/kg。分别以20ml/kg的剂量(
Figure BDA0000545764310000456
10％)和100mg/kg(卡培他滨)给药
Figure BDA0000545764310000457
10％和卡培他滨的组合。在组合治疗的情况下，在给药卡培他滨之前1小时，给药
Figure BDA0000545764310000458
10％。
结果
经14天的时期，监测LXFE 397肿瘤的生长，并且将结果显示在图1中。在对照组中，与0天相比，中值相对肿瘤体积增长大约为19.0倍。参照药物卡培他滨适度抑制肿瘤生长，引起肿瘤生长稍微减慢，经14天肿瘤体积增长大约为15.2倍。卡培他滨和
Figure BDA0000545764310000463
10％的组合(指定为“卡培他滨+HES”)显示与单独的参照药物的作用相比，对肿瘤生长的抑制作用更强得多。在第14天，相对中值肿瘤体积增长大约为8.5倍。相对中值体重随时间推移稍微增长，其中仅唯一接受卡培他滨的组与其它两组一样稳定地体重没有增长(图2)。
实施例2：HNXF 1842
在第0、7、14和21天，用10mg/kg剂量的紫杉醇(i.v.)、用
Figure BDA0000545764310000461
10％(20ml/kg i.v.)和紫杉醇(10mg/kg i.v.)的组合、或用生理盐水(20ml/kg)i.v.处理小鼠。在整个实验过程中测定肿瘤生长和体重。
将来源于口腔中原发肿瘤、中等分化的、且组织学表征为鳞状细胞癌的人肿瘤异种移植物的肿瘤植入物HNXF 1842(头和颈癌)皮下植入(s.c.)到处于异氟烷麻醉下的、免疫缺陷的雌性NMRI nu/nu小鼠的左肋腹。该肿瘤异种移植物具有4-6天的倍增时间。
表5∶
处理(治疗)组
Figure BDA0000545764310000462
对于生理盐水和Voluven 10％(i.v.)，施用体积为20ml/kg小鼠体重，对于紫杉醇(i.v.)，其为10mg/kg。在给药紫杉醇之前1小时，给药Voluven 10％。
结果
经18天的时期，监测HNFX 1842肿瘤的生长，如图3所示。在对照组中，与0天相比，中值相对肿瘤体积增长大约为12.1倍。经18天的时间间隔，参照药物紫杉醇抑制肿瘤生长，导致肿瘤体积增长大约为7.1倍。紫杉醇和
Figure BDA0000545764310000471
10％的组合(指定为“紫杉醇+HES”)显示与单独的参照药物的作用相比，对肿瘤生长的抑制作用更强的多。在第18天，相对中值肿瘤体积增长大约为4.0倍。在所有组中，相对中值体重随时间推移稍微增长，其中仅接受紫杉醇的组的平均体重增长最低(图4)。
实施例3∶RXF 1220
在第0-11天，用40mg/kg剂量的舒尼替尼(p.o.)、用
Figure BDA0000545764310000472
10％(20ml/kgi.v.)和舒尼替尼(40mg/kg p.o.)的组合、或用生理盐水(20ml/kg)i.v.处理小鼠。在整个实验过程中测定肿瘤生长和体重。
将来源于转移瘤、组织学表征为肾上腺样瘤的人肿瘤异种移植物的肿瘤植入物RXF 1220(肾癌)皮下植入(s.c.)到处于异氟烷麻醉下的、免疫缺陷的雌性NMRI nu/nu小鼠的左肋腹。
表5∶
处理(治疗)组
Figure BDA0000545764310000473
对于生理盐水和
Figure BDA0000545764310000474
10％(i.v.)，施用体积为20ml/kg小鼠体重，对于舒尼替尼(p.o.)，其为40mg/kg。在给药舒尼替尼之前1小时，给药
Figure BDA0000545764310000475
10％。
结果
经27天的时期，监测RXF 1220肿瘤的生长，如图5所示。在对照组中，与0天相比，中值相对肿瘤体积增长大约为15.7倍。经27天的时间间隔，参照药物舒尼替尼抑制肿瘤生长，引起肿瘤体积增长大约为8.5倍。舒尼替尼和
Figure BDA0000545764310000481
10％的组合(指定为“舒尼替尼+HES”)显示与单独的参照药物相比，在试验开始时对肿瘤生长的抑制作用更强。然而，在第27天，肿瘤体积增长与参照药物的相当，增长大约为8.2倍。相对中值体重随时间推移稍微增长。与对照组和仅接受舒尼替尼组相比，接受所述组合的动物显示稍高的体重(图6)。

Claims (30)

1.羟乙基淀粉作为治疗活性成分与一种或多种具有抗癌活性的化合物相组合在制备用于通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的药物中的用途,所述具有抗癌活性的化合物选自卡培他滨、紫杉醇和舒尼替尼。
2.根据权利要求1的用途，其中治疗有效量的羟乙基淀粉与治疗有效量的一种或多种具有抗癌活性的化合物被配制在用于顺序给药的分别的组合物中。
3.根据权利要求2的用途，其中包含羟乙基淀粉的组合物用于在包含一种或多种具有抗癌活性的化合物的组合物之前给药。
4.根据权利要求2的用途，其中包含羟乙基淀粉的组合物用于在包含一种或多种具有抗癌活性的化合物的组合物之后给药。
5.根据权利要求1－4任一项的用途，其中所述癌症选自实体瘤，其为在实体组织中出现的肿瘤。
6.根据权利要求1－4任一项的用途，其中所述癌症选自出现在皮肤中或出现在包衬或覆盖内脏的组织中的癌症类型。
7.根据权利要求6的用途，其中所述癌症选自皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、上皮癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤、和腺瘤。
8.根据权利要求1－4任一项的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肾癌。
9.根据权利要求1－4任一项的用途，其中所述癌症选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤。
10.根据权利要求1－4任一项的用途，其中所述癌症选自胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和小细胞肺癌。
11.根据权利要求1－4任一项的用途，其中所述羟乙基淀粉具有根据在EuropeanPharmacope ia 7.0,01/2011:1785,p.984中描述的校准方法测定的介于20和1300kDa之间的平均分子量Mw，dn/dc值为0.147+/-0.001。
12.根据权利要求11的用途，其中所述羟乙基淀粉具有介于65和1300kDa之间的平均分子量Mw。
13.根据权利要求2－4任一项的用途，其中所述包含羟乙基淀粉的组合物的给药引起抑制肿瘤细胞的增殖，同时不影响正常生长细胞。
14.根据权利要求2－4任一项的用途，其中所述包含羟乙基淀粉的组合物的给药引起阻滞肿瘤细胞的有丝分裂周期。
15.包含第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含羟乙基淀粉，其中羟乙基淀粉为用于治疗癌症的唯一治疗活性组分，所述治疗癌症的特征为降低肿瘤生长速率，所述第二药物组合物包含一种或多种具有抗癌活性的化合物,所述具有抗癌活性的化合物选自卡培他滨、紫杉醇和舒尼替尼。
16.根据权利要求15的试剂盒，其中所述第一组合物和所述第二组合物用于顺序给药。
17.根据权利要求16的试剂盒，其中第一组合物用于在第二组合物之前给药。
18.根据权利要求16的试剂盒，其中第一组合物用于在第二组合物之后给药。
19.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述癌症选自实体瘤，其为在实体组织中出现的肿瘤。
20.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述癌症选自出现在皮肤中或出现在包衬或覆盖内脏的组织中的癌症类型。
21.根据权利要求20的试剂盒，其中所述癌症选自皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、上皮癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤、和腺瘤。
22.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肾癌。
23.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述癌症选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤。
24.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述癌症选自胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、胃肠癌、恶性黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和小细胞肺癌。
25.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述羟乙基淀粉具有根据在EuropeanPharmacopeia 7.0,01/2011:1785,p.984中描述的校准方法测定的介于20和1300kDa之间的平均分子量Mw，dn/dc值为0.147+/-0.001。
26.根据权利要求25的试剂盒，其中所述羟乙基淀粉具有介于65和1300kDa之间的平均分子量Mw。
27.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述包含羟乙基淀粉的组合物的给药引起抑制肿瘤细胞的增殖，同时不影响正常生长细胞。
28.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述包含羟乙基淀粉的组合物的给药引起阻滞肿瘤细胞的有丝分裂周期。
29.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述包含羟乙基淀粉的药物组合物的特征为包含在合适的容器中，所述容器由玻璃或塑料材料制成。
30.根据权利要求15-18任一项的试剂盒，其中所述包含羟乙基淀粉的药物组合物以水溶液形式提供。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2832360A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-04 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Polysaccharide for use in preventing metastasis formation and/or relapse
EP3027211B1 (en) * 2013-07-30 2017-11-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Hydroxyalkyl starch for the treatment of hematological neoplasms
CN105311051A (zh) * 2014-05-26 2016-02-10 陈松源 具有增加抗肿瘤药物疗效的载体溶媒、制备方法及其给药途径
CN115969875A (zh) * 2015-01-30 2023-04-18 费森尤斯卡比德国有限公司 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4023788A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Schumann Klaus Verwendung einer waessrigen loesung einer poly-(o-hydroxyalkyl)-staerke
US6207654B1 (en) * 1996-05-03 2001-03-27 Bashir Zikria Capillary membrane stabilization and reduction of inflammation during the course of chemotherapy or antiviral treatment through the use of biodegradable macromolecules and interleukin-2
CN101918455A (zh) * 2007-12-14 2010-12-15 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 羟烷基淀粉衍生物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919729C3 (de) 1989-06-16 1997-06-19 Fresenius Ag Hydroxyethylstärke als Plasmaexpander, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als kolloidales Plasmaersatzmittel
DE4310974C2 (de) 1993-04-03 1996-08-01 Fresenius Ag Verwendung von Hydroxyethylstärke zur Verbesserung der Mikrozirkulation
US6680305B1 (en) 1993-06-04 2004-01-20 Biotime, Inc. Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use
JPH11507641A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 ワシントン・ユニバーシティー 多座金属錯体並びにこれらを製造する方法及びこれらの使用
DE19907257A1 (de) 1999-02-21 2000-09-14 Bernd Horst Meier Mittel zur Steuerung der Diffusion von Injektionslösungen
DE10209822A1 (de) 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid
WO2005082942A2 (de) 2004-03-01 2005-09-09 B. Braun Melsungen Ag Hydroxyethylstärke
EP2089363A1 (en) * 2006-11-14 2009-08-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]n-methylpyridine-2-carboxamide
CN101926770B (zh) * 2009-06-25 2013-07-10 浙江海正药业股份有限公司 载药脂质体及其制备方法
CN101926773B (zh) * 2009-06-25 2013-04-03 浙江海正药业股份有限公司 载药类脂微粒及其制备方法
WO2012004009A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
EP2590677A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4023788A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Schumann Klaus Verwendung einer waessrigen loesung einer poly-(o-hydroxyalkyl)-staerke
US6207654B1 (en) * 1996-05-03 2001-03-27 Bashir Zikria Capillary membrane stabilization and reduction of inflammation during the course of chemotherapy or antiviral treatment through the use of biodegradable macromolecules and interleukin-2
CN101918455A (zh) * 2007-12-14 2010-12-15 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 羟烷基淀粉衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
术中输注万汶对乳腺癌根治术患者围术期血浆细胞因子的影响_;甘建辉等;《现代预防医学》;20081231;第35卷(第21期);第42-3-4294,4297页 *
激素类新药与乳腺癌的治疗;梁月琴;《河北医药》;19971231;第19卷(第06期);第376页 *

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