CN104072560B - 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体及其制备方法 - Google Patents

具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体及其制备方法。本发明的技术方案要点为：具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体，其具有以下结构：

Description

具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）活性的嘧啶核苷衍生物，具体涉及一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体及其制备方法。
背景技术
众所周知，艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的传染性疾病，而HIV逆转录酶（RT）在HIV复制过程中起着十分重要的作用。因此，以HIV逆转录酶为靶点设计新的抗HIV药物，已成为相关药物研发常用而且非常有效的手段之一。目前所开发出的HIV逆转录酶抑制剂类药物从结构上可分为核苷类抑制剂（NRTIs）和非核苷类抑制剂（NNRTIs）两种。这些HIV逆转录酶抑制剂通常具有显著的疗效，但也往往会带来一定的毒副作用且长期使用会产生耐药性。为解决上述问题，本发明拟通过化学合成的方法把核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）结构单元和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）结构单元引入到同一目标分子中，力图通过两种不同抑制剂的共同作用和相互协作，达到提高活性、克服耐药性并延缓病毒变异发生的目的。
研究表明，许多5-取代嘧啶核苷衍生物，如AZT、FLT及d4T等，均具有良好的抗HIV活性，其中一些已在临床上广泛使用；另一方面，含有氮、硫等杂原子的噻唑啉作为一种非核苷杂环化合物，也显示出一定的抗HIV活性。基于以上背景，我们设计经由5-氰基嘧啶核苷与半胱胺或半胱氨酸酯的缩合反应，制备5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体，从而将嘧啶核苷结构单元与噻唑啉结构单元结合起来，通过两种药效基团的组合，以获得具有更好抗HIV活性的新型杂化体类药物。目前，关于这类杂化体抑制剂的结构、合成方法及抗HIV活性，尚未见报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体，此类化合物具有潜在的药用价值，含有此类化合物的药物组合物可用于制备抗艾滋病药物。
本发明解决的另一个技术问题是提供了一种具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，该方法合成路线短，制备过程简单。
本发明的技术方案是：具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体，其特征在于：所述的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体具有以下结构：
A
其中：R1代表下列基团中的一种：(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基或(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基，对应的结构式分别为：、、、、、、、、、、或，R2代表下列基团中的一种：氢或烷氧甲酰基，对应的结构式分别为：-H或-CO2CnH2n+1，n=1~10，其中烷氧甲酰基中的烷基是直链烷基或支链烷基。
本发明所述的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体可与药学上可接受的酸或碱形成加成盐。
本发明所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于合成步骤如下：将R1为不同取代基的5-氰基嘧啶核苷化合物（1）、半胱胺（盐酸盐）或半胱氨酸酯盐酸盐（2）、1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBH）和碱混合均匀，于20~120oC搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A，反应方程式如下：
，
其中R1、R2是如式A所定义的。
本发明所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于合成步骤如下：将R1为不同取代基的5-氰基嘧啶核苷化合物（1）和半胱胺（盐酸盐）或半胱氨酸酯盐酸盐（2）混合，置于溶剂中，然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBH），在碱的存在下，于20-120°C搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A，反应方程式如下：
，
其中R1、R2是如式A所定义的。
本发明所述的反应物（1）为下列化合物中的一种：5-甲酰基-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲酰基-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3'-双脱氧-2',3'-双脱氢-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3'-双脱氧-2',3'-双脱氢尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2'-脱氧-3',5'-双乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2'-脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-3'-氟代-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲酰基-3'-氟代-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3',5'-三乙酰氧基尿嘧啶核苷或5-甲酰基尿嘧啶核苷。
本发明所述的反应物（2）为下列化合物中的一种：半胱胺、半胱胺盐酸盐或半胱氨酸酯盐酸盐。
本发明所述的半胱氨酸酯盐酸盐是半胱氨酸烷基酯盐酸盐中的一种，其中烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基。
本发明所述的碱为乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂。
本发明还涉及具有抗HIV活性的药物组合物，其特征在于所述的具有抗HIV活性的药物组合物是由5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体A或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成的。
本发明所述的具有抗HIV活性的药物组合物可用于制备抗艾滋病药物。
本发明利用5-氰基嘧啶核苷化合物（1）和半胱胺（盐酸盐）或半胱氨酸酯盐酸盐（2）的缩合反应，高效合成了5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体，该制备方法合成路线短，制备过程简单。另外，本发明所提供的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体具有显著的抗HIV活性，含有5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体A或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐的药物组合物可用于艾滋病的治疗。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
5-(噻唑啉-2-基)-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷(a)的合成
在反应瓶中加入5-氰基-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷（0.320g，1mmol）、半胱胺盐酸盐（0.170g，1.5mmol）和氯仿（20mL），搅拌，再加入乙酸钠（0.123g,1.5mmol）和DBH(0.014g,0.05mmol)，回流搅拌反应至反应结束（TLC跟踪监测）。将反应体系冷却至室温，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，残留物经柱色谱分离得到淡黄色产物a（0.247g），收率65%。
产物a的结构式及结构表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.13(s,3H),2.53(t,J=6.4Hz,2H),3.22(t,J=8.4Hz,2H),4.06-4.09(m,1H),4.19(t,J=8.4Hz,2H),4.26-4.34(m,3H),6.16(t,J=6.4Hz,1H),8.42(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:20.73,32.98,38.07,60.39,62.25,63.18,82.19,86.21,108.78,141.52,149.17,160.59,161.43,170.63.MS:m/z381[MH]+.
实施例2
5-(噻唑啉-2-基)-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷(b)的合成
在反应瓶中将5-氰基-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷（0.278g，1mmol）、半胱胺盐酸盐（0.170g，1.5mmol）、乙酸钠（0.123g,1.5mmol）和DBH（0.014g,0.05mmol）混合均匀，于110°C搅拌反应至反应结束（TLC跟踪监测）。将反应体系冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，残留物经柱色谱分离得到淡黄色固体产物b（0.237g），收率70%。
产物b的结构式及结构表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.44-2.53(m,2H),3.16-3.20(m,2H),3.70-3.72(m,1H),3.91-3.93(m,2H),4.13(t,J=8.4Hz,2H),4.39-4.43(m,1H),6.13(t,J=6.4Hz,1H),8.55(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:32.68,37.83,59.48,60.97,61.75,85.06,86.27,107.91,142.63,149.66,161.21,163.62.MS:m/z339[MH]+.
实施例3
5-(噻唑啉-2-基)-2'-脱氢-3',5'-双乙酰氧基尿嘧啶核苷(c)的合成
在反应瓶中加入5-氰基-2'-脱氧-3',5'-双乙酰氧基尿嘧啶核苷（0.337g，1mmol）、半胱胺盐酸盐（0.170g，1.5mmol）和DMF（10mL），搅拌，再加入碳酸氢钠（0.126g,1.5mmol）和DBH(0.014g,0.05mmol)，于100°C搅拌反应至反应结束（TLC跟踪监测）。将反应体系冷却至室温，加入水（10mL），然后用乙酸乙酯萃取（20mL×3）。合并乙酸乙酯相，并用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，残留物经柱色谱分离得到白色固体产物c（0.242g），收率61%。
产物c的结构式及结构表征数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:2.05(s,3H),2.08(s,3H),2.37-2.40(m,2H),3.16(t,J=8.4Hz,2H),4.06-4.10(m,2H),4.18-4.28(m,3H),5.18(s,1H),6.15(t,J=6.4Hz,1H),8.39(s,1H),11.76(brs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ:20.90,21.17,32.51,37.59,62.16,64.03,74.55,82.34,85.80,107.93,141.40,149.92,160.68,161.38,170.48,170.73.MS:m/z398[MH]+.
实施例4
5-(噻唑啉-2-基)-2',3',5'-三乙酰氧基尿嘧啶核苷(d)的合成
在反应瓶中依次加入5-氰基-2',3',5'-三乙酰氧基尿嘧啶核苷（0.395g，1mmol）、半胱胺盐酸盐（0.170g，1.5mmol）、乙酸钾（0.147g,1.5mmol）和DBH(0.014g,0.05mmol)，混合均匀后于50°C搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲烷（20mL），然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，残留物经柱色谱分离得到白色固体产物d（0.323g），收率71%。
产物d的结构式及结构表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.99(s,3H),2.03(s,3H),2.11(s,3H),3.15(t,J=8.4Hz,2H),4.10(t,J=8.4Hz,2H),4.25-4.29(m,3H),5.30-5.35(m,2H),6.04(d,J=4.8Hz,1H),8.36(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:20.40,20.52,20.74,32.87,53.60,62.01,63.20,70.42,73.10,80.31,87.66,109.27,141.37,149.71,160.92,161.58,169.75,170.69.MS:m/z456[MH]+.
实施例5
5-(噻唑啉-2-基)-3'-氟代-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷(e)的合成
在反应瓶中依次加入5-氰基-3'-氟代-2',3'-双脱氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷（0.297g，1mmol）、半胱胺盐酸盐（0.170g，1.5mmol）和二氯甲烷（20mL），搅拌，再加入乙酸钾（0.147g,1.5mmol）和DBH(0.014g,0.05mmol)，回流搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束。将反应体系冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，残留物经柱色谱分离得到白色固体产物e（0.268g），收率75%。
产物e的结构式及结构表征数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.13(s,3H),2.22-2.37(m,1H),2.66-2.77(m,1H),3.22(t,J=8.4Hz,2H),4.14-4.21(m,2H),4.23-4.32(m,2H),4.43-4.51(m,1H),5.28-5.30(m,1H),6.34-6.38(m,1H),8.45(s,1H),10.17(brs,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:20.80,32.92,38.64,38.84,53.58,62.06,63.64,63.74,82.69,82.96,86.23,92.90,94.67,108.84,141.53,149.61,161.01,161.76,170.68.MS:m/z358[MH]+.
实施例6
5-(噻唑啉-2-基)-3'-氟代-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷(f)的合成
在反应瓶中依次加入5-氰基-3'-氟代-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷（0.255g，1mmol）、半胱胺盐酸盐（0.170g，1.5mmol）和二氯甲烷（20mL），搅拌，再加入乙酸钠（0.123g,1.5mmol）和DBH(0.014g,0.05mmol)，回流搅拌反应至反应结束（TLC跟踪监测）。将反应体系冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，残留物经柱色谱分离得到淡黄色固体产物f（0.231g），收率73%。
产物f的结构式及结构表征数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:2.23-2.39(m,1H),2.48-2.58(m,1H),3.13-3.17(m,2H),3.51-3.63(m,2H),4.09(t,J=8.4Hz,2H),4.19-4.26(m,1H),5.15-5.35(m,2H),6.13-6.17(m,1H),8.58(s,1H),11.76(brs,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)δ:14.53,21.21,32.52,38.44,38.65,60.24,61.13,61.24,62.55,85.77,85.84,86.06,94.57,96.30,107.88,141.99,150.06,160.57,161.43.MS:m/z316[MH]+.
实施例7
抑制HIV复制体外实验
5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的抗HIV-1活性和抗HIV-2活性分别在HIV-1IIIB病毒株和HIV-2ROD病毒株上进行测试，宿主细胞为MT-4型。首先将MT-4细胞用HIV病毒感染，感染浓度为CCID50（50％的细胞培养感染剂量）的100倍。然后将100μLHIV病毒感染的MT-4细胞悬液转移到微孔培养板上，与100μL适量浓度的测试药物混合后置于5%CO2氛围的培养箱中，在37°C的温度条件下培养5-7天。测定细胞存活率，计算药物的50%抑制浓度（IC50）。

Claims (5)

1.具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于合成步骤如下：将R1为不同取代基的5-氰基嘧啶核苷化合物（1）、半胱胺（2）或者半胱胺盐酸盐或半胱氨酸酯盐酸盐（3）、1,3-二溴-5,5-二甲基海因DBH和碱混合均匀，于20-120℃搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A，对应的反应方程式分别为：
，
，
其中：R1代表下列基团中的一种：(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基或(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基，对应的结构式分别为：、、、、、、、、、、或，R2代表下列基团中的一种：氢或烷氧甲酰基，对应的结构式分别为：-H或-CO2CnH2n+1，n=1-10，烷氧甲酰基中的烷基是C1-10直链烷基或支链烷基。
2.具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于合成步骤如下：将R1为不同取代基的5-氰基嘧啶核苷化合物（1）和半胱胺（2）或者半胱胺盐酸盐或半胱氨酸酯盐酸盐（3）混合，置于溶剂中，然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因DBH，在碱的存在下，于20-120℃搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A，反应方程式分别为：
，
，
其中：R1代表下列基团中的一种：(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基-2,3,4,5-四氢-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基或(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基，对应的结构式分别为：、、、、、、、、、、或，R2代表下列基团中的一种：氢或烷氧甲酰基，对应的结构式分别为：-H或-CO2CnH2n+1，n=1-10，烷氧甲酰基中的烷基是C1-10直链烷基或支链烷基。
3.根据权利要求1或2所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于：所述的半胱氨酸酯盐酸盐是半胱氨酸烷基酯盐酸盐中的一种，其中烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基。
4.根据权利要求1或2所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于：所述的碱为乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
5.根据权利要求2所述的具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂。
CN201310097903.1A 2013-03-26 2013-03-26 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉杂化体及其制备方法 Expired - Fee Related CN104072560B (zh)

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