CN104069092A - 2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备fto抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备FTO抑制剂的用途，具体地，本发明公开一种具有如下式(I)所示的2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物及其药学上可以接受的盐制备FTO抑制剂或治疗与FTO相关的疾病的药物组合物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物用于制备选择性FTO抑制剂的用途。
背景技术
众所周知，高热量食物的摄取和运动的缺乏导致越来越多的人有肥胖的趋势，目前世界范围内约有17亿体重超标。肥胖不仅给人们日常生活带来不便，而且许多疾病与肥胖直接相关，比如代谢综合征(metabolic syndrome，MS)与2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)。最近研究还发现，肥胖还会提高人们患心血管疾病(CVD)，高血压，阿尔茨海默病和癌症的概率。2000年，约有1.77亿人患有2型糖尿病，当时世界卫生组织估计到2030年时大概会有3.77亿人患有2型糖尿病，但是这个估计还是过于保守，到2011年时初步统计约有3.47亿人患有糖尿病。肥胖已经成为影响人的身体健康。
FTO又被称为肥胖相关蛋白(Fat Mass and Obesity-Associated Protein)，最早Dina等通过基因组关联分析(GWAS)发现。2009年研究者报道了FTO-/-的小鼠明显较野生型有瘦的表型，首次证实FTO可能引起肥胖的观点。动物实验结果显示FTO表达量可以调节动物摄食水平，并且在摄食量相同的情况下，FTO-/-小鼠体重和脂肪含量较正常小鼠有明显下降，这些均表明FTO在能量代谢调节方面发挥了重要作用。
目前关于FTO如何引起具体肥胖研究并不明确，有文献认为FTO可能通过影响摄食与肥胖关联。Tews D等发现FTO-/-敲除的细胞或小鼠能够诱导线粒体解偶联蛋白UCP-1的表达(Tews et al.,2013)，该蛋白为棕色脂肪细胞的标志性标志，推测FTO的敲除能诱导UCP-1的表达，促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞的转化，进而增加能量代谢，出现瘦的表型。还有研究者认为FTO能调控mToR信号通路上的LRS(亮氨酰tRNA合成酶)，从而参与到氨基酸代谢中，被认为是氨基酸的感应器，感应机体能量状态。FTO作为一种调节人体代谢的蛋白引起人们的广泛的兴趣，尤其是通过调节FTO来治疗代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)，2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)，心血管疾病(CVD)，高血压，中风和癌症等疾病。
研究发现，FTO隶属于ALKB家族，该家族成员包括AlkB、ALKBH1-8等，FTO与ALKBH5生理条件下均为去甲基化N6-甲基腺嘌呤(m6A)。现有技术中，FTO抑制剂往往会对ALKB家族的其他蛋白产生抑制作用。然而，ALKBH2/3能识别DNA损伤修复，与癌症的发生发展、炎症密切相关，而ALKBH5与生殖等紧密联系。因此，实现FTO与同家族成员间如ALKBH2/3/5间的选择性，特异性靶向FTO，是本领域迫切需要解决的问题。
综上所述，本领域尚缺乏一种特异性靶向FTO的FTO抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种特异性靶向FTO的FTO抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可以接受的盐的用途：
其中，
各个R1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基，和取代或未取代的5-9元杂环基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基，5-9元杂环基；
各个R2各自独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基，和取代或未取代的5-9元杂环基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基、5-9元杂环基；
R3选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述的取代指被选自下组的基团取代：卤素；
n是选自下组的整数：0、1、2、3、4；
m是选自下组的整数：0、1、2、3、4、5；
其特征在于，用于选自下组的用途：(a)制备FTO蛋白抑制剂组合物；(b)制备治疗FTO相关疾病的药物组合物。
在另一优选例中，
各个R1各自独立地选自下组：氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的丙氧基，取代或未取代的乙酰基，取代或未取代的丙酰基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吲哚基，或取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
各个R2各自独立地选自下组：氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代甲基，取代或未取代乙基，取代或未取代丙基，取代或未取代甲氧基，取代或未取代乙氧基，取代或未取代丙氧基，取代或未取代乙酰基，取代或未取代丙酰基，取代或未取代苯基，取代或未取代萘基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻吩基，取代或未取代吡咯基，取代或未取代吡啶基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
R3选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，或丁基；
n是选自下组的整数：0、1、2、3、4；和/或
m是选自下组的整数：0、1、2、3、4、5。
在另一优选例中，
各个R1各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
各个R2各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
R3选自下组：氢、甲基、乙基；
n是选自下组的整数：0、1、2、3、4；和/或
m是选自下组的整数：0、1、2、3、4、5。
在另一优选例中，n、m各自独立地为选自下组的整数：0、1、2、3。
在另一优选例中，所述化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
在另一优选例中，所述式(I)化合物的盐为如下式所示的盐：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：FTO-A-02、FTO-A-03、FTO-A-05、FTO-A-06、FTO-A-07、FTO-A-11、FTO-A-13、FTO-A-14、FTO-A-16、FTO-B-09、FTO-C-02。
在另一优选例中，所述抑制剂组合物用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
在另一优选例中，在所述抑制剂组合物中，式(I)化合物作为活性成分，且所述活性成分用于选择性抑制FTO蛋白活性。
在另一优选例中，所述的FTO蛋白抑制剂不对选自下组的ALKB家族蛋白产生抑制作用：ALKBH2、ALKBH3、ALKBH5，或其组合。
在另一优选例中，所述的FTO蛋白抑制剂不对除FTO蛋白外的其他ALKB家族蛋白产生抑制作用。
在另一优选例中，所述的抑制包括抑制FTO作用于DNA底物的活性和/或FTO作用于RNA底物的活性。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：代谢综合征(metabolic syndrome、MS)、2型糖尿病(Type 2 diabetes、T2D)、心血管疾病(CVD)、高血压、中风，或癌症。
本发明的第二方面，提供了一种用于选择性抑制FTO蛋白的抑制剂组合物，所述的抑制剂含有(a)抑制有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和(b)任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的载体为液体，且所述的式(I)化合物在所述组合物中的浓度为≤1mM，较佳地为≤500μM，更佳地为≤300μM。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物在所述组合物中的浓度为≤200μM；较佳地为≤100μM。
本发明的第三方面，提供了一种式(I)化合物的用途，
其中，各基团的定义如上文中所述；
其特征在于，用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
在另一优选例中，所述的抑制是选择性抑制FTO蛋白活性。
在另一优选例中，所述的选择性抑制FTO蛋白的活性是指不对选自下组的ALKB家族蛋白产生抑制作用：ALKBH2、ALKBH3、ALKBH5，或其组合；较佳地，所述的选择性抑制FTO蛋白的活性是指不对除FTO蛋白外的其他ALKB家族蛋白产生抑制作用。
在另一优选例中，所述的抑制包括抑制FTO作用于DNA底物的活性和/或FTO作用于RNA底物的活性。
本发明的第四方面，提供了一种如式I化合物的用途，
其中，各基团的定义如上文中所述；
其特征在于，所述的式I化合物用于治疗与FTO蛋白表达量相关的疾病；较佳地，所述的疾病为FTO蛋白表达过量或活性过高所导致的疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1荧光偏振实验结果显示2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO有选择性抑制活性；
图2差示扫描荧光实验结果显示2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO有选择性抑制活性；
图3非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳实验结果显示2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO存在选择性抑制活性；
图4高效液相色谱实验结果显示2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO有选择性抑制活性；
图5细胞增殖实验(MTT)说明2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对细胞毒性低；
图6细胞实验检测2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物在细胞水平上对FTO有抑制活性。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，形如式(I)所示的一类化合物能够选择性地抑制FTO蛋白的活性，而且与此同时，并不对与FTO蛋白同属ALKB家族的其他蛋白例如ALKBH5等产生抑制作用。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非特别说明，在本文中，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。
术语“C1～C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1～C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“羰基C1～C6烷基”指形如“-COO-1～6个碳原子的直链或支链烷基”的基团，例如羰基-甲基、羰基-乙基、羰基-丙基、羰基-异丙基、羰基-丁基、羰基-异丁基、羰基-仲丁基、羰基-叔丁基、或类似基团。
术语“C3～C6环烷基”指具有3～6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或类似基团。
术语“C6～C12芳基”指具有6～12个碳原子的芳基，包括单环或二环芳基，例如苯基、萘基，或类似基团。
术语“5-9元杂环基”指具有5-9元的环系上具有一个或多个选自O、S、N或P的杂原子的饱和或非饱和环系取代基，如吡啶基、噻吩基、哌啶基，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，指该芳环上具有n个或m个取代基-R1或-R2，其中，所述的取代基可以位于该芳环的任意取代位，如下式所示的1、2、3、4、5位或1'、2'、3'、4'、5'位：
式(I)化合物
本发明所提供的FTO抑制剂为如式(I)所示的2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物，及其药学上可以接受的盐：
其中，
R1选自氢，卤素，氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代C1-C6烷基，取代或未取代C1-C6烷氧基，取代或未取代羰基C1-C6烷基，取代或未取代C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C12芳基和取代或未取代的5-9元杂环基，其中上述用于取代的取代基为选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，羰基C1-C6烷基，C6-C12芳基，5-9元杂环基中的1至3个取代基；
R2选自氢，卤素，氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代C1-C6烷基，取代或未取代C1-C6烷氧基，取代或未取代羰基C1-C6烷基，取代或未取代C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C12芳基和取代或未取代的5-9元杂环基，其中上述用于取代的取代基为选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，羰基C1-C6烷基，C6-C12芳基，5-9元杂环基中的1至3个取代基；
R3选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述的取代指被选自下组的基团取代：卤素；
n、m是选自下组的整数：1、2、3、4、5；
其特征在于，用于选自下组的用途：(a)制备FTO蛋白抑制剂组合物；(b)制备治疗FTO相关疾病的药物组合物。
在本发明的一个优选实施例中，
R1选自下组：氢，氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代甲基，取代或未取代乙基，取代或未取代丙基，取代或未取代甲氧基，取代或未取代乙氧基，取代或未取代丙氧基，取代或未取代乙酰基，取代或未取代丙酰基，取代或未取代苯基，取代或未取代萘基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻吩基，取代或未取代吡咯基，取代或未取代吡啶基，取代或未取代吲哚基或取代或未取代喹啉基，其中上述用于取代的取代基为选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，乙酰基，丙酰基，苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基；
R2选自下组：氢，氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代甲基，取代或未取代乙基，取代或未取代丙基，取代或未取代甲氧基，取代或未取代乙氧基，取代或未取代丙氧基，取代或未取代乙酰基，取代或未取代丙酰基，取代或未取代苯基，取代或未取代萘基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻吩基，取代或未取代吡咯基，取代或未取代吡啶基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代喹啉基，其中上述用于取代的取代基为选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，乙酰基，丙酰基，苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基；
R3选自下组：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基；
n、m是选自下组的整数：1、2、3、4、5。
在本发明的一个优选实施例中，
R1选自下组：氢，氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，乙酰基，丙酰基，苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基；
R2选自下组：氢，氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，乙酰基，丙酰基，苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基；
R3选自下组：氢，甲基，乙基；
n、m是选自下组的整数：1、2、3、4、5。
在另一优选例中，n、m是选自下组的整数：1、2、3。
其中，所述的盐没有特别限制，可选用任何药学上可接受的，不影响母体化合物药理活性的盐。这类盐包括：
(1)酸加成盐，与无机酸形成包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或类似的酸；与有机酸形成包括乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4’亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，或其类似物。
或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺或其类似物配位所形成的盐。
本发明的优选实施例中，所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自下组：
所述化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
或所述式(I)化合物的盐为如下式所示的盐：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：FTO-A-02、FTO-A-03、FTO-A-05、FTO-A-06、FTO-A-07、FTO-A-11、FTO-A-13、FTO-A-14、FTO-A-16、FTO-B-09、FTO-C-02。
式(I)化合物作为FTO抑制剂的用途
本发明还提供了所述2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物及其药学上可以接受的盐在制备对FTO的选择性抑制剂的应用。
在本发明的一个优选例中，所述抑制剂组合物或药物组合物用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
所述的FTO蛋白抑制剂可以选择性地抑制FTO蛋白活性，而不对除FTO蛋白外的其他ALKB家族蛋白产生抑制作用。在另一优选例中，所述的其他ALKB家族蛋白选自下组：ALKBH2、ALKBH3、ALKBH5，或其组合。
本发明还提供了所述2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物及其药学上可以接受的盐在制备用于治疗与FTO相关的疾病的药物中的应用。所述的药物组合物可以用于治疗与FTO活性相关的疾病，如比如代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)，2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)，心血管疾病(CVD)，高血压，中风和癌症等疾病。
所述的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种式I化合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还提供了一种治疗与FTO相关的疾病的方法，所述方法包括向患者施加治疗有效量的选自所述2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物、其药学上可以接受的盐或者其混合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明提供了一类全新的FTO蛋白活性抑制剂，所述的抑制剂可以在较低的浓度(IC50值最低可达7.0μM)下抑制FTO蛋白的活性。
(2)所述的FTO蛋白活性抑制剂具有较低的细胞毒性，。
(3)本发明的FTO蛋白活性抑制剂在抑制FTO蛋白活性的同时，不对与FTO同属于ALKB家族的其他蛋白如ALKBH5产生抑制作用，因此可以选择性地抑制FTO蛋白的活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实验中的实验试剂主要购与中国国药集团，sigma和上海生工。
2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物的制备实施例
2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物通过下面通用路线合成：
以化合物FTO-A-01为例，简要说明2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物的合成：
将9.3mmol苄胺，8.8mmol2-溴苯甲酸,8.8mmol碳酸钾(K2CO3)，0.8mmol铜粉(0.2-0.3微米)，0.4mmol氧化亚铜粉末(<5微米)加入3mL乙二醇单乙醚中，氮气保护，130℃反应24h。反应结束后，冷却至室温，反应液倒入30mL含有活性炭的去离子水，通过硅胶进行过滤。滤液用稀盐酸调节pH值为5，过滤得到固体。固体重新溶解在100mL5％碳酸钠溶液，溶液通过硅胶过滤，滤液重新用稀盐酸调节pH值为5，过滤，得到产物，产率为50-80％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.75(dd,J＝7.9Hz,8.3Hz,1H),7.13(dd,J＝7.3Hz，8.6Hz，1H)，7.20-7.50(m，5H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，9.33(bs，1H).
式(I)化合物活性实验
实验实施例1：荧光偏振实验检测2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO和ALKBH5选择性抑制
荧光偏振实验底物为荧光标记的ssDNA，序列为5’-ATTGTCA(m6A)CAGCAGA-FAM-3’。反应液为含有50mM硼酸缓冲液(pH7.5),20nM ssDNA,3μM FTO或者3μM ALKBH5，终体积为100μL.室温孵育30min后，酶标仪读取荧光偏振值,检测波长为激发光480nm和发射光520nm。抑制曲线和参数通过GraphPad Prism5.0TM进行非线性拟合得到.荧光偏振值表征的是蛋白与底物ssDNA的结合力参数，从附图1中A图可以看出，化合物FTO-A-11能够浓度依赖性降低偏振值，即破坏FTO与底物的结合，B图可以看出，化合物FTO-A-11不能减低体系偏振值，说明FTO-A-11能选择性抑制FTO活性，而对ALKBH5活性没有影响。
实验实施例2：差示扫描荧光实验检测2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO和ALKBH5选择性抑制
反应体系为5×SYPRO Orange染料，FTO-A-11浓度梯度化合物，2μM FTO或者ALKBH5，以1.5％DMSO作为对照。实验通过ABI7500定量PCR仪进行测试，反应液温度从25℃升至95℃，速率为1％斜率.激发波长和发射波长分别为492nm和610nm。所有实验重复三次。溶解曲线通过Graphpad Prism5.0TM进行拟合。从附图2中B图可以看出化合物FTO-A-11对FTO有抑制活性，从A图中可以看出化合物FTO-A-11对ALKBH5无抑制活性，说明FTO-A-11能选择性抑制FTO活性，而对ALKBH5活性没有影响。
实验实施例3：非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳实验检测2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO和ALKBH5选择性抑制
反应底物单链DNA(ssDNA)序列为5’-TAGACATTGCCATTCTCGATAGG(m6A)TCCGGTCAAACCTAGACGAATTCCA-3’，含有一个DpnII酶切位点。反应体系为50mM三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH7.5)，1μM ssDNA，300μΜα-酮戊二酸(2OG)，280μΜ硫酸亚铁铵((NH4)2Fe(SO4)2)，2mM L-抗坏血酸，浓度梯度化合物FTO-A-11，1μM FTO、ALKBH2、ALKBH3或者ALKBH5。反应液室温孵育2h后，加热淬灭。ssDNA与其互补链退火形成双链DNA，加入DpnII酶切，随后用15％非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳检测，gel red染料染色后检测条带的强度。从附图3中可以明显的看出，FTO-A-11能够很好的抑制FTO的活性，而对ALKBH2、ALKBH3和ALKBH5没有抑制活性，说明FTO-A-11能选择性抑制FTO活性，而对ALKBH5活性没有影响。
实验实施例4：高效液相色谱实验(HPLC-based assay)检测2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO抑制活性
DNA去甲基化的抑制试验：反应体系为50mM三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH7.5)，1μM FTO，5μM20-mer ssDNA(5′-CTCGATACG(m6A)TCCGGTCAAA-3′),300μΜα-酮戊二酸(2OG),280μΜ硫酸亚铁铵((NH4)2Fe(SO4)2)，2mM L-抗坏血酸和0-100μΜ浓度梯度FTO-A-11。反应液室温孵育2h后，加热淬灭反应，随后用核酸酶P1和碱性磷酸酶进行消化。反应产物通过HPLC进行分析，流动相A为25mM磷酸二氢钠(NaH2PO4)，流动相B为乙腈，流速为1mL/min，检测波长266nm。空白试验为不加FTO和化合物。附图4为FTO-A-11的测试数据，从附图4中B图中可以看出，FTO-A-11对FTO作用于DNA底物有较好的抑制活性，从附图4中A图中可以看出，FTO-A-11对ALKBH5作用于DNA底物没有抑制活性。从附图4中可以明显的看出，FTO-A-11能够很好的抑制FTO作用于DNA底物的活性，而对ALKBH5作用于DNA底物没有抑制活性，说明FTO-A-11能选择性抑制FTO活性，而对ALKBH5活性没有影响。FTO-A-11对FTO抑制率通过下面公式进行计算，对不同浓度的数据进行拟合得到其半活抑制浓度(IC50)为7.0+1.1Μμ(附图4C)。其他化合物的半活抑制浓度列于下表。
抑制率(％)＝Ai/A0×100％
Ai为空白实验中峰面积，A0为反应体系中的峰面积。
| 化合物 | 半活抑制浓度(IC50)/μΜ | 化合物 | 半活抑制浓度(IC50)/μΜ |
| FTO-A-01 | >200 | FTO-B-01 | >200 |
| FTO-A-02 | 85 | FTO-B-02 | >200 |
| FTO-A-03 | 88 | FTO-B-03 | >200 |
| FTO-A-04 | >200 | FTO-B-04 | >200 |
| FTO-A-05 | 75 | FTO-B-05 | >200 |
| FTO-A-06 | 53 | FTO-B-06 | >200 |
| FTO-A-07 | 44 | FTO-B-07 | >200 |
| FTO-A-08 | >200 | FTO-B-08 | >200 |
| FTO-A-09 | >200 | FTO-B-09 | 78 |
| FTO-A-10 | >200 | FTO-B-10 | >200 |
| FTO-A-11 | 7.0 | FTO-B-11 | >200 |
| FTO-A-12 | >200 | FTO-B-12 | >200 |
| FTO-A-13 | 94 | FTO-C-01 | >200 |
| FTO-A-14 | 82 | FTO-C-02 | 17.9 |
| FTO-A-15 | >200 | ||
| FTO-A-16 | 73 |
RNA去甲基化的抑制试验：反应体系为50mM三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH7.5)，1μM FTO，5μM15-mer ssRNA(5′-AUUGUCA(m6A)CAGCAGC-3′)，300μΜα-酮戊二酸(2OG)，280μΜ硫酸亚铁铵((NH4)2Fe(SO4)2)，2mM L-抗坏血酸和0-100μΜ浓度梯度FTO-A-11。反应液室温孵育20min。其余操作与DNA去甲基化的抑制试验相同。从附图4D中可以明显的看出，FTO-A-11能够很好的抑制FTO作用于RNA底物的活性，而对ALKBH5没有抑制活性，说明FTO-A-11能选择性抑制FTO活性，而对ALKBH5活性没有影响。
实验实施例5：细胞增殖检测(MTT方法)对2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类细胞毒性评价
HeLa细胞含10％胎牛血清的培养液配成悬液(浓度5×104-1×105细胞/ml)，每孔100μL(5000-10000个细胞)接种到96孔细胞培养板，37℃、5％CO2培养过夜至贴壁生长，加入终浓度为10μM，80μM或者120μM浓度梯度FTO-A-11，以及10μM，40μM或者100μM浓度梯度FTO-C-01。同样培养条件培养48小时，每孔加10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4小时，完全吸弃孔内培养基，每孔加150μL DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。酶标仪测定490nm波长的吸光值，记录结果并计算细胞存活率。从附图5中可以看出，120μM FTO-A-11或者100μM FTO-C-01存在时细胞存活率在80％以上，说明FTO-A-11和FTO-C-01对细胞毒性较小。
实验实施例6：细胞实验检测2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物对FTO抑制活性
HeLa细胞含10％胎牛血清的培养液配成细胞悬液(浓度5×104-1×105细胞/ml)，每孔100μL(5000-10000个细胞)接种到96孔细胞培养板，37℃、5％CO2条件培养过夜至贴壁生长，将80μM FTO-A-11或着80-120μM浓度梯度FTO-C-01加入的HeLa细胞中，室温孵育24h。孵育结束后，收集细胞，提取细胞的总mRNA，然后用核酸酶P1和碱性磷酸酶进行消化。反应液中核酸通过LC-MS进行分离、定性和测定浓度。用DMSO作为对照。从附图6中A图可以看出，加入化合物FTO-A-11的细胞中m6A含量增加，说明FTO-A-11在细胞水平上对FTO有抑制活性，导致m6A含量增加，附图6中B图同样可以看到同样结果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可以接受的盐的用途：
其中，
各个R1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基，和取代或未取代的5-9元杂环基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基，5-9元杂环基；
各个R2各自独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基，和取代或未取代的5-9元杂环基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基、5-9元杂环基；
R3选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述的取代指被选自下组的基团取代：卤素；
n是选自下组的整数：0、1、2、3、4；
m是选自下组的整数：0、1、2、3、4、5；
其特征在于，用于选自下组的用途：(a)制备FTO蛋白抑制剂组合物；(b)制备治疗FTO相关疾病的药物组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
各个R1各自独立地选自下组：氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的丙氧基，取代或未取代的乙酰基，取代或未取代的丙酰基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吲哚基，或取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
各个R2各自独立地选自下组：氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代甲基，取代或未取代乙基，取代或未取代丙基，取代或未取代甲氧基，取代或未取代乙氧基，取代或未取代丙氧基，取代或未取代乙酰基，取代或未取代丙酰基，取代或未取代苯基，取代或未取代萘基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻吩基，取代或未取代吡咯基，取代或未取代吡啶基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
R3选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，或丁基；
n是选自下组的整数：0、1、2、3、4；和/或
m是选自下组的整数：0、1、2、3、4、5。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
各个R1各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
各个R2各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基；
R3选自下组：氢、甲基、乙基；
n是选自下组的整数：0、1、2、3、4；和/或
m是选自下组的整数：0、1、2、3、4、5；。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物为选自下列化合物中的一种化合物：
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂组合物用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，在所述抑制剂组合物中，式(I)化合物作为活性成分，且所述活性成分用于选择性抑制FTO蛋白活性。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：代谢综合征(metabolic syndrome、MS)、2型糖尿病(Type 2 diabetes、T2D)、心血管疾病(CVD)、高血压、中风，或癌症。
8.一种用于选择性抑制FTO蛋白的抑制剂组合物，其特征在于，所述的抑制剂含有(a)抑制有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和(b)任选的药学上可接受的载体。
9.一种式(I)化合物的用途，
其中，各基团的定义如权利要求1中所述；
其特征在于，用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
10.一种如式I化合物的用途，
其中，各基团的定义如权利要求1中所述；
其特征在于，所述的式I化合物用于治疗与FTO蛋白表达量相关的疾病；较佳地，所述的疾病为FTO蛋白表达过量或活性过高所导致的疾病。
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