CN104059130A - 关于st2蛋白抑制剂多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制ST2蛋白表达，治疗子宫癌的多肽。其序列为DDACFGKGTQFLA是全新的序列，该多肽可体外抑制子宫癌细胞Hela细胞增殖、迁移，治疗子宫癌；在体荷瘤模型实验中成功的增加了小鼠的生存率，抑制子宫癌肿瘤ST2蛋白表达，具有潜在的新药开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及ST2蛋白抑制剂多肽及其应用，具体涉及具有抑制ST2蛋白表达，治疗子宫癌的多肽。
背景技术
子宫癌子宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一。治疗半年以手术为主辅，以放射治疗、化学治疗、孕酮抗雌激素等药物为辅。但是手术难以完全切除癌组织与亚临床病灶。其次就是放化疗，但是这两种治疗方式均对正常组织器官有明显副反应，进一步提高疗效并减少对正常组织的损伤是值得研究的课题。目前生物靶向治疗肿瘤是非常有前景的，靶向治疗是针对肿瘤发生过程中阻断某个或多个信号通路，达到治疗肿瘤的目的。
直到现在医学界还未可以确定是什么原因引致子宫癌，一般认为可能是多项因素的交叉协同作用所引起的，其危险因子有：子宫颈糜烂、性行为频繁、或性生活紊乱、或忽略性行为之清洁、忽略经期卫生、性伴侣包皮过长、且可能与疱疹二型病毒（HSV_2）及人乳头瘤（HPS）有密切关系，甚至连性病、披衣菌感染等炎症有关。肿瘤患者外周血淋巴细胞处于Th2 型细胞占优势的状态，并且肿瘤细胞本身也处于Th2 占优势的状态，由于Th1 细胞受到抑制，细胞免疫功能不能有效地激活，抗肿瘤免疫能力下降，从而不利于机体组织以细胞免疫为主的 抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞得以生存发展。ST2是比较强的 Th2 细胞诱导剂，在子宫癌中Th2 型细胞因子的大量释放，促成了 Th0 细胞向 Th2 方向极化，而 Th2 极化又会产生大量的诸如 IL-6 的促炎细胞因子，引发和加剧了全身炎症反应。此外，在 Th2 型细胞占优势时常伴随着免疫耐受，这也促成了子宫出血坏死加重。删除小鼠的子宫肿瘤的跨膜型 ST2 受体（ST2L）可导致肿瘤的生长和转移的降低，并增加了循环水平的促炎性细胞因子、活化的 NK 细胞和 CD8＋T 细胞。ST2蛋白功能升高是子宫癌生的一个重要因素。因此，抑制ST2蛋白表达，抑制子宫癌发展，是治疗子宫癌的新靶点。但是，尚未有开发成熟的ST2蛋白抑制剂多肽的治疗子宫癌的药物
本专利中的ST2蛋白抑制剂多肽已证明在子宫癌中有效，具有在其他肿瘤模型中开发的前景。
发明内容
发明目的
本发明提供全新的序列，该序列抑制ST2蛋白表达，对子宫癌具有很好的疗效。
技术方案
ST2蛋白抑制剂多肽，其特征在于其序列为DDACFGKGTQFLA。
一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接受的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。
所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
所述的多肽，其特征在于有效剂量为10mg/kg。
ST2蛋白抑制剂多肽在治疗子宫癌药物中的应用。
有益效果
ST2蛋白抑制剂多肽，该多肽具有全新的序列，该多肽可体外抑制子宫癌细胞Hela细胞增殖、迁移，治疗子宫癌；在体荷瘤模型实验中成功的增加了小鼠的生存率，抑制子宫癌肿瘤ST2蛋白表达，具有潜在的新药开发价值。
具体实施方式
实施例1
ST2蛋白抑制剂多肽对人子宫癌细胞Hela迁移的作用。
将10mg/ml Matrigel（BD公司，USA）用无血清的DMEM细胞培养液以1:3稀释，涂布于Transwell小室（Greiner公司，USA）膜上，室温风干。将培养到对数生长期的Hela细胞用胰蛋白酶消化，收集，用无血清DMEM细胞培养液重悬，于显微镜下计数，将细胞浓度调整到1×105个/ml。配制各组试验用液，分组如下：空白对照组：为不含药物的无血清DMEM细胞培养液；恩度组：用不含药物的无血清DMEM细胞培养液将5mg/ml的恩度储液稀释到预定浓度；ST2蛋白抑制剂多肽组：用不含药物的无血清DMEM细胞培养液将ST2蛋白抑制剂多肽稀释到各个预定浓度。将细胞接种到Transwell小室中，每孔100μl，并将各组试验用液加入小室中。24孔板中加入0.6ml含5%胎牛血清和1% 内皮细胞生长因子（ECGS）的DMEM细胞培养液刺激细胞迁移，于5%CO2，37℃孵育24小时。弃去孔中培液，用无水乙醇常温固定30分钟，0.1%结晶紫常温染色10分钟，清水漂净，用棉签轻轻擦掉上层未迁移细胞，显微镜下观察并随机选择四个视野拍照计数。按照公式计算迁移抑制率（migration inhibition,MI）：
MI（%）=(1-Ntest/Ncontrol)×100%
其中Ntest为测试组的细胞迁移数，Ncontrol为空白对照组的细胞迁移数。试验得到的结果以mean ± SD表示，并进行统计T检验，*P < 0.05为显著性差异，**P < 0.01为极显著性差异。
表1.ST2蛋白抑制剂多肽对人子宫癌细胞Hela迁移抑制作用
结果：见表1，在ST2蛋白抑制剂多肽的作用下，迁移的Hela细胞数显著减少。与空白对照组相比，ST2蛋白抑制剂多肽能抑制5%胎牛血清及1% ECGS诱导的Hela的迁移作用。在0.5μg/ml和1μg/ml两个剂量下，ST2蛋白抑制剂多肽对细胞迁移的抑制作用与空白对照相比有极显著性差异，当ST2蛋白抑制剂多肽的剂量为0.5μg/ml时，对Hela细胞迁移的抑制率达到最大。
实施例2
ST2蛋白抑制剂多肽对人子宫癌细胞Hela增殖的作用。
采用MTT 比色法。将对数生长的Hela细胞，以 1.0×105加入 96 孔培养板中，培养 24h，实验孔、阳性药物对照孔分别加入不同浓度的实验药物ST2蛋白抑制剂多肽和阳性对照药物长春新碱；空白组加入相同体积的溶剂。每孔设五个复孔，培养 48h，分别在0h、2h、8h、14h、20h、24h、36h、48h 每孔加入MTT，作用4h后，加入 DMSO，孵育 30min，在酶标仪 620nm 处测定吸光度 A 值，按公式肿瘤细胞生长抑制率＝（1-实验组吸光值/对照组吸光值）×100％。对Hela的最大增殖抑制率为50.30%。
实施例3
ST2蛋白抑制剂多肽对人子宫癌细胞Hela裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制试验
取对数生长期的人子宫癌细胞Hela细胞株，在无菌条件下制备成5×107/ml细胞悬液，以0.1ml接种于裸鼠右侧腋窝皮下。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试多肽的抗肿瘤效果。肿瘤直径的测量次数为每2天测1次。给药方式均采用尾静脉注射。阴性对照组注射等量生理盐水，每天1次；紫杉醇组10mg/kg，每周给药1次；恩度组2.5mg/kg，每天给药1次；多肽高中低组分别以20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg，每天给药1次。试验结束后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。
表2.多肽对人子宫癌细胞Hela裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
多肽对人子宫癌细胞Hela裸鼠移植瘤生长抑制试验结果表明，与阴性对照组相比，多肽20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg组对人子宫癌细胞Hela移植瘤的生长均具有极显著性的抑制作用。与阳性对照组紫杉醇相比，多肽对实验动物的体重没有明显影响，未见明显的毒副反应。
实施例4
用肿瘤模型检测ST2蛋白抑制剂多肽3对肿瘤中ST2蛋白表达的影响。
建立人子宫癌细胞Hela肿瘤模型，阳性对照药物长春新碱；空白组加入相同体积的溶剂，实验组设3个剂量：5、10、20 mg/Kg。21天后，处死，取肿瘤组织进行ST2蛋白免疫结果实验，采用Motic Images Advanced 3.2图像分析仪，在200倍镜下连续观察5个视野检测，测量灰度值，以灰度值表示ST2蛋白阳性表达的高低，灰度值越小，说明ST2蛋白阳性表达越低；灰度值越大，说明ST2蛋白阳性表达越高。结果，ST2蛋白抑制剂多肽2具有抑制肿瘤ST2蛋白表达的作用。
序列表
SEQUENCE LISTING
<110> 苏州普罗达生物科技有限公司
<120> 关于ST2蛋白抑制剂多肽及其应用
<130>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Asp Asp Ala Cys Phe Gly Lys Gly Thr Gln Phe Leu Ala
1 5 10
Claims (5)
1.ST2蛋白抑制剂多肽，其特征在于其序列为DDACFGKGTQFLA。
2.一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接受的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
4.如权利要求1所述的多肽，其特征在于有效剂量为10mg/kg。
5.如权利要1所述的ST2蛋白抑制剂多肽3在治疗子宫癌药物中的应用。
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