CN104056298B - 无规共聚物的伤口应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医用生物材料，公开了一类可生物降解的无规共聚物在到伤口的治疗中的应用。本发明的无规共聚物可用于临床快速止血，抗菌，也可作为防粘连膜用于在手术中。

Description

无规共聚物的伤口应用
技术领域
本发明一般涉及可生物降解的无规聚合物在到伤口的治疗中的应用。更具体地，本发明涉及一类主链上带正电荷和侧链较长的可生物降解的无规共聚物用作抗菌剂和止血剂来控制活动性出血点或部位的止血。本发明的生物可降解无规共聚物也可作为防粘连膜用于在任何开体手术中，如腹部或盆腔手术中，以减少手术后腹壁和潜在的组织器官粘连。在临床上广阔的应用前景。
发明背景
在医院里或战场上，快速控制局部大量出血活跃的伤口对拯救生命具有极其的重要性。下列美国专利报道了临床止血方法和材料的配方：US7,057,019；7,101,862；7,718,412；8,003,705；8,021,684；6.454,787；6060,461；5,196,190；5,667,501；4,793,336；5,679,372；5,098,417；4,405,324；7057019；7101862；7718412；8003705；8021684；6.454,7876060,461；5196190；5667501；4793336；5679372；5098417和4405324。
防粘连膜是一种医疗用植入物，通常生产成薄膜或薄垫的形式。在手术后伤口愈合过程中，它可以通过分离体内组织和器官来减少异常体内疤痕和粘连。防粘连膜可以显著地减少手术后的发病率，包括肠阻塞，不孕不育，慢性盆腔疼痛或慢性腹痛。
FDA批准用于腹部或盆腔手术后的防粘连膜主要有：Intercede(强生公司)，Sepraflim(Genzyme公司)和Adept(Baxter公司)等三种产品。防粘连膜的配方的实例也可以在中国专利中找到：CN1229148C；CN1132585C和CN101850134B。
发明内容
本发明涉及一类主链上带正电荷和侧链较长的可生物降解的无规共聚物用作抗菌和止血剂来控制伤口出血点或部位的止血。更具体地，本发明公开了一类无规共聚物，它包括如下的一般结构：
其中，R4＝R1OR2：R1和R2可选择为的烷基，芳基，链烯基，或它们的组合的基团，O是氧；而X代表一个阴离子基团如卤化物(氟化物，氯化物，溴化物，碘化物)，甲酸根，乙酸根，乳酸根，草酸根，柠檬酸根，磷酸根，碳酸根，硝酸根，硫酸根等。R4基团中的总碳原子数在6～40的范围内，最佳在10至30的范围内。
所披露的无规共聚物内的长链R4基团给予其止血功能，而带正电荷的季铵基团提供其抗菌能力。所披露的无规共聚物类的主链是聚胺糖类，具有生物相容性，是可自然生物降解的，使他们可适合在体内和体外止血的应用，并可用作防粘连膜。
在实施中，所披露的无规共聚物是由部分脱乙酰基化的天然壳聚糖为起始原料而制备的产品。该无规 共聚物产品的中间体是一种部分脱乙酰壳聚糖的衍生物。该类衍生物的一般合成方法，在文献中已经发表。典型的部分脱乙酰壳聚糖的衍生物的合成方法可在下列文献以及其内的注引中找到：Yalani and Hall，Macromolecules1984，17，272和J.Desbrieres，C.Martinez，M.Rinaudo，International Journal of BiologicalMacromolecules1996，19，21。为合成作为在本专利申请中所披露的无规共聚物I的中间体的脱乙酰壳聚糖衍生物，只要用含氧的醛化合物，例如4-(六烷氧基)苯甲醛取代上述文献中烷基醛。此类含氧的醛化合物的合成可按文献中报告的方法来完成。例如：4-(六烷氧基)苯甲醛的合成方法在H.M.Tariqul Islam等人发表的International Journal ofChemistry，2012，4(5)，16中可在以找到。其余的壳聚糖衍生物的合成反应的程序和条件保持与所引用的文献中的相同即可。这样的中间体生产路线，原料便宜，工艺简单，便于大规模生产。将上述所得中间体(部分脱乙酰壳聚糖衍生物)与酸性溶液，如0.1％至5％的乙酸溶液，进行进一步反应，即可制备本专利所披露的主链上含季铵盐的无规共聚物。
为临床止血应用，所披露的无规共聚物可以先加工成薄膜或薄垫型式，然后直接应用到伤口出血部位。为了生产薄膜或薄垫，可先将所披露的无规共聚物溶解在酸性溶液中，如0.1％至5％的乙酸溶液中，然后将所得溶液倒入到一个托盘或皮氏培养皿。再将样品冷冻，并保持在真空下除去所有的水和残余的酸，得到所需厚度的薄膜或薄垫。用众所周知的灭菌方法灭菌后，所得到的膜或垫可以直接用于伤口止血。
为临床止血应用，所披露的无规共聚物可以先加工成粉末状。经消毒后，所得到的粉末可以直接应用到出血部位，帮助止血。
为临床止血应用，所披露的无规共聚物可以先溶于酸溶液中，再将纱布浸泡在含该无规共聚物的酸性溶液中。经干燥后，用众所周知的灭菌方法灭菌后的纱布，可以直接应用到出血部位，帮助止血。
为临床止血应用，所披露的无规共聚物也可以被加工成气溶胶喷雾罐型式。将所披露的无规共聚物溶解或悬浮在液体中，然后在惰性气体压力下装入灭菌后的高压罐中。在临床中，所披露的无规共聚物被喷洒到伤口的出血部位，以帮助止血。
在作为防粘连膜的临床应用中，所披露的无规共聚物可以用前面提到的方法加工成薄膜或薄垫型式。在手术切口部位被关闭前，将薄膜或薄垫置于体内组织层之间。到位后，防粘连膜作为一个物理屏障分开创伤处的组织表面，使他们在愈合过程中互不粘连。在组织表面愈合过程中，防粘连膜逐步被分解，最后被人体所吸收或排泄。防粘连膜可以显著地减少手术后的发病率，包括肠阻塞，不孕不育，慢性盆腔疼痛或慢性腹痛。
在作为防粘连膜的临床应用中，所披露的无规共聚物也可以采取在止血应用中所讨论的粉末或气溶胶喷雾格式。与现有临床防粘连膜产品相比，本专利所披露的无规共聚物制成的防粘连产品具有独特的优点，既具有防粘连功能，又具有优异的止血和抗菌性能。
作为另一种应用，所披露的无规共聚物可以用作其它医疗器件中的添加剂，如支架或外科导流管，以减少医院手术过程中的感染。
本发明的实例
虽然下面的实例可用于显示本发明，但它们不应被解释为限制本发明的实用范围，而是为本发明的一个完整的描述作出贡献。
例一：新鲜血液的凝固
先将含4-(十六烷氧基苄苯)的无规共聚物I(0.5％重量比)溶于2％的乙酸水溶液中。取0.5毫升的该溶液，加入装有1毫升新鲜血液的真空采血管(BD公司产)内，涡旋不到二十秒后血液即凝固在真空采血管内。
例二：新型材料伤口凝血实验
实验材料：雄性C57(有淋巴细胞性白血病的)小鼠三只，无菌刀片，2mm厚含十六烷氧基苄苯的无规共聚物I薄膜，计时器等。
实验条件：
1.从背后抓起C57小鼠皮肤，固定在手掌中，使其腹部向上，后肢脚掌面朝向操作人员。
2.用无菌刀片在踝关节和大脚趾中部划出长约5mm，深约3mm伤口，其中一侧伤口不做任何处理作为对照，让伤口出血自然凝固，另一侧伤口用适量大小的2mm厚含十六烷氧基苄苯的无规共聚物I薄膜覆盖。
3.在划出伤口的一刻，开始计时，直至流出血液凝固，伤口不再出血，停止计时。
实验结果：
三只老鼠的凝血时间实验结果：
上面的说明和实例是为清楚地理解本发明而作出的一些细节描述。但是显而易见，在不脱离本发明所附权利要求的精神或范围内，熟悉本领域中的那些普通技术人员可以根据本发明做出某些变化和修改。

Claims (17)

1.一种无规共聚合物，其特征在于，所述的无规共聚合物具有下面结构：
其中，R4＝R1OR2：R1和R2为烷基、芳基、链烯基或它们的组合的基团；O是氧；而X代表一个阴离子基团；R4基团中的总碳原子数在6～40的范围内。
2.根据权利要求1所述的无规共聚合物，其特征在于，所述的阴离子基团为卤化物、甲酸根、乙酸根、乳酸根、草酸根、柠檬酸根、磷酸根、碳酸根、硝酸根或硫酸根。
3.根据权利要求2所述的无规共聚合物，其特征在于，所述的卤化物为氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
4.权利要求1-3中任一项所述的无规共聚合物在制备伤口处理产品中的应用。
5.权利要求1-3中任一项所述的无规共聚合物在制备临床止血产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被加工成薄膜。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被加工成粉末。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被吸收进一块纱布中。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被加工成气溶胶喷雾罐型式。
10.权利要求1-3中任一项所述的无规共聚合物在制备临床防粘连产品中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被加工成薄膜或薄垫。
12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被加工成粉末。
13.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物被加工成气溶胶喷雾罐型式。
14.权利要求1-3中任一项所述的无规共聚合物在制备临床抗菌产品中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物作为添加剂加入医疗器件中。
16.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物作为添加剂加入进手术用支架中。
17.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的无规共聚物作为添加剂加入进手术用导流管中。
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