CN104053368B - 抵御细胞损伤效应的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由维生素C、L‑谷氨酰胺、L‑胱氨酸或者L‑半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸组成的组合物。本发明进一步涉及该组合物用于最小化自由基和有害的氧形态、特别是氧自由基或活性氧物质的细胞损伤效应的用途。本发明涉及一种包括维生素C、L‑谷氨酰胺、L‑胱氨酸或L‑半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸的组合物，其中该组合物以10～20mg/kg体重的浓度范围给药。本发明进一步涉及该组合物在用于治疗或预防由自由基和有害的氧形态所诱发的疾病、特别是氧自由基或活性氧物质诱发的疾病中的用途。本发明进一步涉及该组合物作为食品补充剂或膳食补充剂的用途。

Description

抵御细胞损伤效应的组合物
本发明涉及一种由维生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸(fumaric acid)、辅酶Q10和烟酸组成的组合物。本发明进一步涉及该组合物用于最小化自由基和有害的氧形态(harmful form of oxygen)、特别是氧自由基或活性氧物质(reactive oxygen species)的细胞损伤效应的用途。本发明涉及一种包括维生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或L-半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸的组合物，其中该组合物以10～20mg/kg体重的浓度范围给药。本发明进一步涉及该组合物在用于治疗或预防由自由基和有害的氧形态所诱发的疾病、特别是氧自由基或活性氧物质诱发的疾病中的用途。本发明进一步涉及该组合物作为食品补充剂(food supplement)或者膳食补充剂(dietary supplement)的用途。
尽管对好氧生命来说氧气是绝对必需的，但氧气可以参与许多涉及损害生物分子的氧游离自由基和过渡金属的有害反应。过去，已用多种方法研究众多数目的许多小分子和大分子化合物以及生物技术领域(biological and technical interest)的流体的氧化性损伤。这种损伤效应是由活性氧物质(ROS)造成的，这些活性氧例如通过电离辐射如X-或γ-辐射或者通过经金属催化的过氧化氢(H2O2)裂解所导致的水辐射分解来得到。在物理化学技术中，特别是许多生物分子的光谱研究有效和快速地揭示了构成(constitute)的局部和整体结构的巨大变化，及其功能性的改变。
游离自由基由于未配对的电子的存在是高活性的。自由基是短寿命的，然而，它们有效快速地攻击所有靠近它们的其它分子。这种所谓的原发效应(primary effect)亚秒级进行。然而，鉴于链增长过程，自由基也可能造成更大的损坏：不止于最初的反应产物，并远离其最初生成的位置。自由基攻击后会发生不可控反应的串联。这种继发效应持续数秒至数年。虽然H2O2属于ROS组，但它不是自由基，即危害性较小，但是它反应时间更长并能够引发许多额外的次级效应。
在经ROS处理或经辐射的空气饱和的水溶液的情形下，涉及生物大分子主要损伤的最重要的有害类型是羟基自由基(·OH)，同时从较小程度来说，超氧阴离子自由基(O2.-)和过氧化氢(H2O2)。羟基自由基(·OH)被认为是能够对生物分子产生最有害、主要的效应，并能够造成机体内的损伤。因此，充当强·OH清除剂的物质能够最有效的避免电离辐射的有害效应，尤其是在高浓度的情况下。由于过氧化氢稳定一段时间，过氧化氢负责许多继发效应。
在处理/辐射之前(a.r.(前辐射，即辐射之前)的添加剂)或之后(p.r.(后辐射，即辐射之后)的添加剂)向样品中添加特定化合物揭露了对产生的损伤有很多可能的改变。这些物质可用于检测防护和修复能力(reparability)的程度。然而，也可以通过改变其它的环境条件如所产生ROS的类型或所施加辐射的波长实现这些效应的改变。
在体内，ROS效应和氧化性损伤很大程度上通过高效的抗氧化剂防御机制加以抑制，但是，只有在足量的生物保护剂(bioprotectives)如清除剂、抗氧化剂和抗氧化酶下，这些防御系统才能起到效果。否则，生物分子可能遭受严重的、频繁的不可逆损伤。
作为清除过程的结果，清除剂本身受到破坏或者至少转化为不能进一步充当清除清除剂的化合物。溶液中推定的清除剂同时存在可能会导致完全不同的效果，例如协同作用、加和性、一种有效清除剂占优(prevalence)、占优清除剂的效果被弱化、没有影响或者甚至比不存在任何清除剂的情况更劣化。一些物质能够充当抗氧化剂或促氧化剂(某种类型的“自由基变换(radical reversal)”，这取决于特定的设定条件，例如浓度、氧气或过渡金属的存在。通常，高浓度的清除剂强化保护效果。然而，在某些情形下，给定条件可能导致拮抗效应，从而降低了有效效果。过氧化氢酶和过氧化物酶能分解过氧化氢，从而妨碍该清除剂的长期效果。
由于机体内与生俱来的防护系统只能抵抗特定的、适当量的ROS(机体内常见的)，过量的ROS只能通过供应选定的添加剂、优选抗氧化剂来实现。当达到高水平的氧化性应激时，这是必然的情形。否则会出现ROS的产生与表现(manifestation)和解毒活性中间物或修复所导致损伤的能力之间的不平衡。这种不平衡可能加速衰老进程，并可能导致许多人类疾病，包括心脏病和癌症。
因此，需要一种有效对抗自由基和有害的氧形态的新组合物。
该目的通过权利要求中所定义的主题来解决。
通过以下附图解释本发明。
图1显示了在暴露于辐射前存在或不存在本发明的组合物的情况下在图示中的后辐射阶段的未经辐射(U)的和经X-辐射(X)的溶菌酶(c＝0.1mg/mL)的剩余活性(Ar)。使用X-射线剂量为250Gy对溶菌酶实施辐射。戈瑞(Gy)，单位是J/kg，是吸收剂量的国际单位，其代表1千克任何物质中沉积(deposit)1焦耳的能量所需要的辐射量。
缩写：a.r.：前辐射，即辐射之前；S：如实施例1中所描述的组合物；
图2显示了在暴露于辐射前存在或不存在本发明的组合物的情况下在图示中的后辐射阶段的未经辐射(U)的和经X-辐射(X)的溶菌酶(c＝0.1mg/mL)的剩余活性(Ar)。使用X-射线剂量为250Gy对溶菌酶实施辐射。戈瑞(Gy)，单位是J/Kg，是吸收剂量的国际单位，其代表1千克任何物质中沉积1焦耳的能量所需要的辐射量。
缩写：a.r.：前辐射，即辐射之前；S：如实施例1中所描述的组合物；
图3显示了代表小鼠血液中的过氧化氢浓度的柱状图。阴性对照表示未经处理的小鼠血液中的过氧化氢浓度。阳性对照表示通过使用6Gy辐射剂量实施辐射的且在辐射72小时后进行血液采样所得到的小鼠血液中的过氧化氢浓度。维生素C(150mg/kg)、维生素C(15mg/kg)和组合物(15mg/kg)的数据表示分别用150mg/kg的维生素C、15mg/kg的维生素C和15mg/kg的实施例6的组合物每隔24小时处理3次的小鼠的血液中的过氧化氢的浓度。给药24小时之后用6Gy的辐射剂量对小鼠进行辐射，辐射72小时后进行血液采样。用FreeCarpe Diem(Diacron,Grosseto,Italy)光度计分析系统测量过氧化氢的浓度。
缩写：Vit.C：维生素C；组合物：如实施例6中所述的组合物。
图4显示了代表小鼠血液中的过氧化氢浓度的柱状图。阴性对照表示未经处理的小鼠血液中的过氧化氢浓度。阳性对照表示通过使用6Gy辐射剂量辐射的且在辐射72小时后进行血液采样所得到的小鼠血液中的过氧化氢浓度。单一数据代表分别用5、10、15、20、25或30mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理3次的小鼠的血液中的过氧化氢的浓度。口服给药24小时之后用6Gy的辐射剂量对小鼠进行辐射，辐射72小时后进行血液采样。用Free Carpe Diem(Diacron,Grosseto,Italy)光度计分析系统测量过氧化氢的浓度。
图5显示了代表小鼠血液中的过氧化氢浓度的柱状图。6Gy辐射的数据表示用6Gy辐射剂量辐射的且辐射24小时后进行血液采样的小鼠的血液中的过氧化氢浓度。3日的预处理数据代表经以下处理的小鼠的血液中过氧化氢的浓度：在最后一次口服给药24小时后、辐射前用15mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理小鼠三次，并且辐射72小时后进行血液采样。4日的后处理数据代表经以下处理的小鼠的血液中过氧化氢的浓度：从辐射后24小时开始用15mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理小鼠四次，并且在最后一次口服给药24小时后进行血液采样。7日(前3日+后4日)数据代表经以下处理的小鼠的血液中过氧化氢的浓度：辐射前用15mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理小鼠3次并且从辐射24小时后开始每隔24小时处理小鼠4次，并最后一次口服给药24小时后进行血液采样。3日前处理的、半胱氨酸转录数据代表用15mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理3次后的小鼠的血液中过氧化氢的浓度，其中在辐射前的最后一次给药24小时后，胱氨酸由半胱氨酸取代，并且辐射后72小时进行血液采样。3日的前处理、腹膜内数据代表用15mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理3次后的小鼠的血液中过氧化氢的浓度，其中在辐射前的最后一次给药24小时后，腹膜内给药该组合物并且辐射后72小时进行血液采样。用Free CarpeDiem(Diacron,Grosseto,Italy)光度计分析系统测量过氧化氢的浓度。
图6显示了代表小鼠血液中的过氧化氢浓度的柱状图。阴性对照表示未经处理的小鼠血液中的过氧化氢浓度。阳性对照表示经以下处理所得到的鼠血液中的过氧化氢浓度：对小鼠每隔24小时腹膜内给药7g/kg体重的乙醇两次，并且第二次给药24小时后进行血液采样。单一数据代表分别用10、15、20、25或30mg/kg的实施例8的组合物每隔24小时处理5次的小鼠的血液中的过氧化氢的浓度。在第4日和第5日，经过用实施例8的组合物处理1小时后口服给药24小时之后，腹膜内注射7g/kg体重的乙醇。在用实施例8的组合物最后处理的24小时后，进行血液采样。用Free Carpe Diem(Diacron,Grosseto,Italy)光度计分析系统测量过氧化氢的浓度。
本文所使用的术语“组合物”是指一种能以任何形式施用到受试者而在受试者中不引起任何不良症状的任何类型的组合物，其中向受试者施用生理学上相容量的各个组合物。
本文所使用的术语“补充剂(supplement)”、“膳食补充剂(dietary supplement)”或“食品补充剂(food supplement)”表示日常饮食之外或介于日常饮食之间消耗的组合物。
本文所使用的术语“剂型(dosage form)”是指待服用药物一次的剂量，任选以常规的间隔。
本文使使用的术语“最小化”是指在各个程度上由基团引起的细胞损伤效应的降低，即从完全避免细胞损伤效应的发生至最轻微的改善细胞损伤效应。
本文所使用的术语“基团(radical)”是指具有至少一个未配对电子的原子、分子或离子。自由基可以具有正电荷、负电荷或不带电荷。也有一些例外，未配对的电子使基团变为高化学活性的。含有多个未配对电子的基团被称为二基团(diradical)或双基团(biradical)、三自由基等。在一些特定的氧化过程、聚合反应和一些取代反应中，基团发挥重要的作用。如果基团能在机体内自由移动，那么认为基团参与退化性疾病、衰老(老化过程)和癌症。通过经由热裂解的加热方式、分别通过氧化和还原的电化学方式、通过X-辐射或其它电离辐射(如α-、β-和γ-射线)和通过乙醛或酒精消耗，可以形成基团。
本文所使用的术语“细胞损伤效应”是指生物分子的损伤，例如核酸(如DNA和RNA)、蛋白质、酶类、氨基酸、糖类、激素及代谢产物、细胞质膜的多不饱和脂肪酸(脂质过氧化)的氧化、蛋白质中氨基酸的氧化和通过辅因子氧化的特定酶的氧化性失活。
本文所使用的术语“氧基团(oxygen radicals)”或者“活性氧物质(reactiveoxygen species)”是指造成细胞损伤效应的物质，例如通过经由热裂解的加热的方式、分别通过氧化和还原的电化学方式和通过X-辐射或其它电离辐射(如α-、β-和γ-射线)自然产生的自由基。“氧基团”或“活性氧物质”均是有害的氧形式。实例包括超氧化物基团、羟基、次氯酸基、过氧化氢、各种脂质过氧化物、过氧基、脂质的烷氧基团、氢过氧化物、臭氧和次氯酸阴离子以及一些激发态的氧分子(单线态氧)。
本文所使用的术语“基团诱发性疾病(radical-derived diseases)”是指部分源自自由基(特别是氧基团或体内的其它活性氧物质)的产生或暴露于自由基所导致的个体的病理状态。对本领域的普通技术人员来说，明显的是大多数病理状态是多因素的，因为存在导致疾病的多个因素。该疾病所覆盖的病理学状态在本领域中被认为是这样的情形，其中通过增加症状、降低存活率或提供其它病理学状态的可检测的临床症状，来自自由基、特别是氧基团或活性氧物质的损害被认为是造成疾病状态的病理学原因。
本发明涉及一种包括维生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸的组合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种由维生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸或者L-半胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸组成的组合物。
该组合物的标准剂量配比如下：约1.0g的维生素C、1.0g的L-谷氨酰胺、500mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、40mg的核黄素、100mg的琥珀酸或其盐(如琥珀酸盐)的一种、100mg的富马酸或其盐(如富马酸盐)的一种、100mg的辅酶Q10和20mg的烟酸(维生素B3)。优选地，该组合物组分间的比例定向调整(oriented)为上述给定的关系。可以受试者的体重采用该制剂的整体剂量。
在一个优选的实施方案中，本发明所述组合物的标准剂量包括100mg的辅酶Q10、40mg的核黄素、500mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、20mg的烟酸、940mg的维生素C、100mg的琥珀酸、100mg的富马酸和950mg的L-谷氨酰胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明所述组合物的标准剂量包括10mg的辅酶Q10、4mg的核黄素、50mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、2mg的烟酸、94mg的维生素C、10mg的琥珀酸、10mg的富马酸和85mg的L-谷氨酰胺。更优选地，该组合物的标准剂量额外地包括20mg的纤维素、20mg的麦芽糖、28.3mg的乳糖和6.2mg的硬脂酸钙。
在另一个优选的实施方案中，本发明所述的组合物的标准剂量由10mg的辅酶Q10、4mg的核黄素、50mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、2mg的烟酸、94mg的维生素C、10mg的琥珀酸、10mg的富马酸、85mg的L-谷氨酰胺、20mg的纤维素、20mg的麦芽糖、28.3mg的乳糖和6.2mg的硬脂酸钙组成。
优选地，该组合物的比例范围为约3～5％的辅酶Q10、1～2％的核黄素、15～20％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、0.5～1.0％的烟酸、28～43％的维生素C、3～5％的琥珀酸、3～5％的富马酸和27～42％的L-谷氨酰胺(均以质量％计)。更优选地，该组合物的比例范围为约3.77％的辅酶Q10、1.51％的核黄素、18.88％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、0.75％的烟酸、35.47％的维生素C、3.77％的琥珀酸、3.77％的富马酸和32.08％的L-谷氨酰胺(均以质量％计)
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物中的辅酶Q10是以含40％的辅酶的Q10CoQ10P40(Nisshin Pharma,东京,日本)提供的。
还可能以合适量加入另外的物质，例如果汁提取物、姜黄、单宁(tannin)、三七粉(powder of Panax notoginseng)、长春花。还可以加入乌龙茶(Oolong tea)、芦荟和螺旋水藻类(spiral water algae)。
优选地，本发明所述组合物所包含的烟酸部分的含量涉及和包括：0.05～2mg/Kg体重、0.1～1.5mg/kg体重、0.2～0.75mg/kg体重、0.04～0.23mg/kg体重、0.08～0.15mg/kg体重、0.1～0.2mg/kg体重或者0.11～0.15mg/kg体重，优选0.25mg/kg体重，更优选0.11mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分的含量涉及和包括：1～15mg/kg的体重、2.5～10mg/kg的体重、5～8mg/kg的体重、0.94～5.66mg/kg体重、0.19～3.8mg/kg体重、2.8～3.8mg/kg体重或者2.83～3.77mg/kg体重，优选6.25mg/kg体重，更优选2.83mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的L-谷氨酰胺的含量涉及和包括：1～20mg/kg体重、5～15mg/kg体重、7～12mg/kg体重、1.6～9.62mg/kg体重、3.2～6.4mg/kg体重、4.8～6.5mg/kg体重或者4.81～6.42mg/kg体重，优选11.875mg/kg体重，更优选4.81mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的核黄素的含量涉及和包括：0.05～2mg/kg体重、0.1～1.5mg/kg体重、0.2～0.75mg/kg体重、0.08～0.45mg/kg体重、0.15～0.3mg/kg体重、0.2～0.3mg/kg体重或0.23～0.3mg/kg体重，优选0.5mg/kg体重，更优选0.23mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的琥珀酸的含量涉及和包括：0.1～10mg/kg体重、0.5～5mg/kg体重、0.75～2mg/kg体重、0.19～1.13mg/kg体重、0.38～0.76mg/kg体重、0.5～0.8mg/kg体重或0.57～0.76mg/kg体重，优选1.25mg/kg体重，更优选0.57mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的富马酸的含量涉及和包括：0.1～10mg/kg体重、0.5～5mg/kg体重、0.75～2mg/kg体重、0.19～1.13mg/kg体重、0.38～0.76mg/kg体重、0.5～0.8mg/kg体重或者0.57～0.76mg/kg体重，优选1.25mg/kg体重，更优选0.57mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的辅酶Q10的含量涉及和包括：0.1～10mg/kg体重、0.5～5mg/kg体重、0.75～2mg/kg体重、0.19～1.13mg/kg体重、0.38～0.76mg/kg体重、0.5～0.8mg/kg体重或者0.57～0.76mg/kg体重，优选1.25mg/kg体重，更优选0.57mg/kg体重。
优选地，本发明所述组合物所包含的维生素C的含量涉及和包括：1～20mg/kg体重、5～15mg/kg体重、7～12mg/kg体重、3.5～7.1mg/kg体重、5.3～7.1mg/kg体重、5.32～7.09mg/kg体重、优选11.75mg/kg体重、更优选5.32mg/kg体重。
在优选的实施方案中，可以给药本发明所述的组合物的浓度范围为5、10、15、20、25或30mg/kg体重，优选的浓度范围为5～30mg/kg体重，更优选的浓度范围为10～20mg/kg体重或15～20mg/kg体重。在一个优选的实施方案中，本发明所述组合物的各个组分的含量关系为10mg的辅酶Q10、4mg的核黄素、50mg的L-胱氨酸和L-半胱氨酸、2mg的烟酸、94mg的维生素C、10mg的琥珀酸、10mg的富马酸和85mg的L-谷氨酰胺，即总计265mg。而在另一个优选的实施方案中，本发明中的组合物的各个组分的含量之间的关系为10mg的辅酶Q10、4mg的核黄素、50mg的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、2mg的烟酸、94mg的维生素C、10mg的琥珀酸、10mg的富马酸和85mg的L-谷氨酰胺。
优选地，该组合物由以下方式构成，其中相同组合物的药剂包含35.47质量％的维生素C部分，即在针对体重约80kg的人体的2.75g的剂量中，所述维生素C的含量范围为0.78～1.18g，优选1.0g，更优选940mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含的维生素C部分的范围约140～851mg或284～568mg，优选425～567mg，更优选425mg(在针对体重约80kg的人体的剂量内)。
优选地，本发明中的组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约32.08质量％的L-谷氨酰胺部分，即在针对体重约80kg的人体的2.75g的剂量中，所述L-谷氨酰胺的含量范围为0.78～1.18g，优选1.0g，更优选950mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以这样方式构成，其中在针对体重约80kg人体的剂量中，相同组合物的药剂包含的L-谷氨酰胺部分的含量范围为约128～770mg或257～513mg、优选385～513mg、更优选385mg。
优选地，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约18.88质量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸，即在针对体重约80kg的人体的2.75g剂量中，所述L-胱氨酸或L-半胱氨酸的含量范围为460～540mg，优选500mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含的L-胱氨酸或L-半胱氨酸部分的范围为约76～453mg或151～302mg，优选226～302mg，更优选226mg。
优选地，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约1.51质量％的核黄素，即在针对体重约80kg的人体的2.75g剂量中，所述核黄素含量范围为32～48mg，优选40mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含的核黄素部分的范围为约6～36mg或12～30mg，优选18～24mg，更优选18.1mg。
优选地，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约3.77质量％的琥珀酸部分或其盐(如琥珀酸盐)的一种，即在针对体重约80kg的人体的2.75g剂量中，所述琥珀酸的含量范围为90～110mg，优选100mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含琥珀酸部分的范围为约15～91mg或30～60mg，优选45～60mg，更优选30.2mg。
优选地，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约3.77％的富马酸部分或其盐(例如富马酸盐)的一种，即在针对体重约80kg的人体的2.75g剂量中，所述富马酸的含量范围90～110mg，优选100mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含富马酸的含量范围约15～91mg或30～60mg，优选为45～60mg，更优选30.2mg。
优选地，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约3.77质量％的辅酶Q10部分，即在针对体重约80kg的人体的2.75g剂量中，所述辅酶部分的含量范围30～300mg，优选250mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含辅酶部分的范围为约15～91mg或30～60mg，优选为45～60mg，更优选30.2mg。
优选地，该组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约0.75质量％的烟酸，即在针对体重约80kg的人体的2.75g剂量中，烟酸的含量范围为1～40mg，优选20mg。在另一个优选的实施方案中，该组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含的烟酸部分范围为约3～18mg或6～12mg，优选9～12mg，更优选9mg。
更优选地，该组合物的各成分的范围为约0.01～约100g，优选为约0.05～50g。
在优选的实施方案中，本发明的组合物是以液体形式提供的。根据本发明的液体形式的组合物由于溶解度的原因可以额外地包含缓冲体系。优选地，缓冲体系是碳酸氢盐、磷酸盐或任何其它的缓冲体系。在另一个优选的实施方案中，以液体形式提供的本发明的组合物具有碳酸氢盐，优选地，本发明组合物的标准药剂包含碳酸氢盐，范围为和包括0.2～10mg/kg体重、0.5～5mg/kg体重、0.2～0.95mg/kg体重、0.5～0.63mg/kg体重或1～4mg/kg体重，优选0.95mg/kg体重，更优选0.48mg/kg体重。在另一个优选实施方案中，本发明的液体组合物以以下的方式构成，其中相同组合物的药剂包含约2.96质量％的碳酸氢钠部分，即在针对体重约80kg的人体的2.834g剂量中，碳酸氢钠的含量范围为1～100mg，优选80mg。
在另一个优选的实施方案中，该液体组合物以以下的方式构成，其中在针对体重约80kg的人体的剂量中，相同组合物的药剂包含的碳酸氢钠部分的范围为12～76mg，优选38～50.7mg，更优选38mg。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的以液体形式提供的组合物包含维生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10和烟酸。更优选地，根据本发明的以液体形式提供的组合物包含维生素C、L-谷氨酰胺、L-胱氨酸、核黄素、琥珀酸、富马酸、辅酶Q10、烟酸和缓冲体系(出于溶解度的原因)。该缓冲体系优选为碳酸氢盐、磷酸盐或任何其它的缓冲体系。
可能加入另外的物质例如果汁提取物、姜黄、单宁、三七粉、长春花。还可以加入乌龙茶、芦荟和螺旋水藻类。
本发明的组合物可以通过任何给药途径进行给药，如局部给药、肠内给药和肠外给药，优选是口服给药。
本发明的组合物可以以片剂、胶囊、锭剂、丸剂、散剂、栓剂或其他任何盖伦制剂的形式提供。这些片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、散剂、栓剂或任何其它的可以容纳于药剂容器(dosage receptacle)中的盖伦制剂。优选地，该药剂形式可以包括合适的载体、稳定剂、调味剂、缓冲剂或其它合适的试剂，如纤维素、麦芽糖、乳糖、硬脂酸钙。本发明组合物的标准药剂可以如下提供：一种或多种片剂、胶囊、锭剂、丸剂、粉剂、栓剂或任何其它的盖仑制剂，优选以五种片剂、胶囊、锭剂、丸剂、粉剂、栓剂或任何其它的盖仑制剂。优选地，本发明的组合物以溶液、乳液或悬浮液提供。在另一个优选实施方案中，本发明组合物的化合物是增溶的(solubilized)或微粒活性剂。
本发明的组合物在活性自由基的基团或产物(species)(优选氧自由基或活性氧产物或其它有害的氧形式)出现之前、期间或之后都可以给药或摄取。任何受试者，优选哺乳动物，更优选人类或宠物或养殖动物，可以摄取或给药本发明的组合物。宠物可以是例如狗和猫；啮齿类宠物，如沙鼠、仓鼠、龙猫、花式大鼠和豚鼠；鸟类宠物，如金丝雀、长尾鹦鹉、鹦鹉；爬行类宠物，如龟、蜥蜴和蛇；和水生宠物，如热带鱼和青蛙。养殖动物可以是例如牛、山羊、马、兔、绵羊和猪。
本发明的另一个方面涉及本发明的组合物用于最小化由自由基和有害形式的氧造成的细胞损伤效应的用途。在优选的实施方案中，本发明的组合物用于最小化有害形式的氧所造成的细胞损伤，特别是氧自由基或活性氧物质，更特别是超氧自由基、羟基自由基、次氯酸自由基、过氧化氢、各种脂类过氧化物、过氧自由基、脂类烷氧自由基、氢过氧化物、臭氧和次氯酸阴离子和激发态的氧分子(单线态氧)。特别是通过辐射形成，优选通过X-射线或其它电离辐射，如α-、β-和γ-辐射，更优选通过可以发出10nm至10pm波长的辐射，可以形成该自由基和物质。此外，这样的自由基或有害物质可通过乙醛或酒精的挥发产生。
在优选的实施方案中，本发明中的组合物可以与任何药物结合。该组合物在服用药物的同时、之前或之后给药或摄取。
在优选的实施方案中，在对肿瘤患者的放射治疗的情况下使用本发明的组合物。在优选的实施方案中，可以在受试者接受辐射的3日之前、4日之后或3日之前且4日之后，给药本发明的组合物。优选地，可以每隔24小时给药该组合物。
在优选的实施方案中，在对肿瘤患者的化疗的情况下使用本发明的组合物。该组合物可以与用于化疗的药物结合给药。在优选的实施方案中，本发明的组合物可与用于化疗的药物结合给药或服用，其中在服用化疗药物同时、之前或之后，给药或服用本发明的组合物。
可以在对肿瘤患者的放射治疗或化疗的之前、期间或之后给药或服用本发明的组合物。
在另一个实施方案中，本发明中的组合物还能够用作药剂、食品增补剂和/或膳食补充剂。
另一个实施方案涉及本发明的组合物在用于治疗和/或预防通常由氧的自由基或有害形式诱发的疾病的应用。优选的实施方案涉及本发明的组合物在用于治疗和/或预防氧自由基或活性氧物质诱发的疾病中的应用。另一个实施方案涉及本发明的组合物在用于治疗和/或预防由辐射诱发的胃肠综合症中的应用。辐射诱发的胃肠综合症的症状有出血、腹泻、高温、痉挛血容量不足(spasms hypovolemia)以及肠黏膜的缺失。另一个实施方案涉及本发明的组合物在用于治疗和/或预防以下疾病中的应用：贫血(特别是缺铁性贫血)、缺血再灌注损伤、炎性疾病、全身性红斑狼疮、心肌梗死、中风、创伤性出血、脊髓创伤、克罗恩病、自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎和糖尿病、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧毒性、瘤形成、放射病、癌症，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、血色素沉着病、耳聋、动脉粥样硬化、精神病、运动障碍、骨髓衰竭、血细胞减少症、致命的免疫功能障碍和精神分裂症。
另一方面，本发明涉及一种在需要治疗和/或预防的受试者中治疗紊乱(disorder)、疾病或健康状况(condition)的方法，该方法包括对所述受试者给药有效量的本发明组合物。特别地，所述方法可用于治疗和/或预防通常由自由基或有害的氧形态诱发的疾病，特别是是氧自由基或活性氧物质诱发的疾病。在优选的实施方案中，所述治疗方法可用于治疗和/或预防上面列出的疾病和紊乱。
根据本发明，在治疗或预防的方法所使用的给药剂量和给药途径取决于待治疗或待预防的具体的疾病或紊乱。给药途径可以是例如口服、局部用药、鼻咽、胃肠外、静脉内、直肠或任何其它的给药途径。
过量的自由基，特别是氧自由基或活性氧物质，能导致细胞损伤甚至死亡，这造成许多疾病如中风、癌症、糖尿病和严重紊乱。许多形式的癌症被认为是自由基(特别是氧自由基或活性氧物质)与DNA的反应的结果，从而产生能够对细胞周期产生不利影响和潜在地导致恶性肿瘤的突变。
在受试者接受肿瘤疾病相关的放射诊断期间或放射治疗的情形下，这些自由基(特别是氧自由基或活性氧)的数量可能增加。因此，放射科医师、牙医、放射协助工作者或在X射线管厂和核电厂的工人可能会表现出更多数量的自由基，尤其是氧自由基或活性氧。此外，还有在飞机和宇宙飞船上的工作人员暴露于辐射下并由此可能表现出更多数量的自由基，特别是氧自由基或活性氧。登山运动员也是如此。绝大多数的证据表明，吸烟产生的氧自由基(巨大的氧化性应激负荷(stress load))成为许多慢性退行性疾病如气肿、肺癌、冠状动脉疾病的诱因。
例如通过如X射线、α-、β-和γ-辐射的辐射由水的辐射分解所产生自由基损伤如DNA，从而造成DNA的突变，这可能导致各种疾病例如肿瘤的发生。此外，自由基造成或促发损伤，如组织的退化、萎缩、纤维化或坏死。
在另一个实施方案中，本发明的组合物用于预防衰老。生物体的衰老是因为细胞长时间累积自由基，特别是氧自由基或活性氧物质。细胞内的自由基，特别是氧自由基或活性氧物质，造成的损伤已经关联一系列的紊乱，包括贫血症(特别是缺铁性贫血)、癌症、关节炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、糖尿病。自由基化学是吞噬作用、炎症和细胞凋亡的重要方面。细胞自杀或细胞凋亡是控制细胞死亡的机体方式并涉及自由基，特别是氧自由基或活性氧物质。这种与衰老相关的退行性疾病可能由自由基特别是氧自由基或活性氧物质造成。
另一个实施方案涉及本发明的组合物作为食品增补剂或膳食补充剂的用途。食品增补剂或膳食补充剂可以是营养素或具有营养或生理效用的其它物质的浓缩源，其目的是为了补充正常饮食。
这种口服的食品增补剂或膳食补充剂可以补充日常饮食。该食品增补剂或膳食补充剂可以以片剂、胶囊剂、糖锭剂、丸剂、散剂、栓剂或其它任何盖伦制剂的形式来提供。在酒吧，饮品、奶昔或其它一些食品中也可以添加这种食品增补剂或膳食补充剂。通常，不希望饮食补充剂成为膳食或饮食的单独条目。饮食补充剂或食物补充剂可以在餐前或餐后或同时食用。饮食补充剂或食物补充剂可以每日一次或每日数次服用。可以在一天的任何时间服用该饮食补充剂或食物补充剂。以下将实例解释本发明，但并不认为是加以限制。
本研究的主要目的是在本发明中的组合物和各种其它添加剂存在与不存在的情况下研究受X-射线辐射的生物分子的变化，拟解决以下问题：在X-射线辐射期间和辐射之后(对原发性和继发性损伤的说明)添加剂的指定防护效率及其修复能力。
实施例1：补充剂溶液的制备
该补充剂由以下成分组成：
该补充剂中除辅酶Q10外的成分是购于日本的Sigma Aldrich(日本东京)。*CoQ10P40(Nisshin Pharma，日本东京)用作辅酶Q10。CoQ10P40含有40重量％的辅酶Q10。
实施例2：溶菌酶的活性测试
溶菌酶的活性测试被认为是高效的测试系统。
选择溶菌酶是因为从生物化学、物理化学、晶体学和放射生物学的角度来看，溶菌酶都是熟知的蛋白质。另外，溶菌酶是机体内抵御细菌感染的自身防御系统中的实例。未经辐射和经辐射的溶菌酶的结构和功能已经被详细表征过。正如早先发表的文章所述的，也可以使用任何其它的具有由所选择的蛋白质的特征(例如氨基酸组成、3D结构)造成的渐变差异的蛋白质。这种行为可以归因于这样的事实，即电离辐射与生物大分子的相互作用受到ROS的氧化作用控制的原理，一方面是抗氧化剂的清除能力，另一方面是附近的不相关生物分子。如果清除剂能够保护蛋白质，那么它也能保护任何其它的生物分子，如DNA、脂质、膜等，这取决于所应用的抗氧化剂的溶解程度。
鸡蛋清溶菌酶购于Serva(Heidelberg，德国)，添加剂和全部其它物质都是最高纯级的。溶菌酶(0.1mg/mL)和添加剂(10mM，除非另有说明)溶解于1mM稀释的、空气饱和的磷酸钠缓冲液(pH6.5)中，在添加剂存在或不存在的情况下，于25℃温度下用0～1kGy的X-射线辐射溶菌酶。如Shugar,1952,The measurement of lysozyme activity and theultra-violet inactivation of lysozyme.Biochim.Biophys.Acta8,302-309中所描述的，进行溶菌酶的活性测试并用UV/VIS分光光度计V-530进行记录。
溶菌酶的活性测试是简单而直接的。Shugar所描述的方法使用经稀释的未经辐射或辐射处理过的酶和悬浮于特定活性缓冲液(66mM的磷酸钠缓冲液，含17mM的氯化钠，pH7.0)中的溶壁微球菌(Micrococcus lysodeikticus)细胞悬浮液。将该细菌以0.2mg/mL的浓度悬浮于锥形瓶中的活性缓冲液。在使用该细菌悬浮液进行测试之前，应该回转锥形瓶以确保均匀地移液至试管中。反应进行时，将酶样品移液到细菌溶液中，并用封口膜牢固地密封，将其均匀地人工混合。常规测试混合物(总计3mL)组成为2.98mL细菌溶液和0.02mL的未受辐射的有或无添加剂的酶样品，以及2.95mL的细菌溶液和0.05mL的经辐射(250Gy)的不含添加剂的酶，以及2.6mL细菌溶液和0.4mL的经辐射(1000Gy)的不含添加剂的酶，以允许合理地处理样品。来自酶分解细菌造成的吸光度下降在分光光度计中用3mL的比色皿于450nm的波长下来测量，该测量在25℃下持续3分钟的时间段。
吸光值的下降程度反映了不同的(酶)活性。由于测试中样品(溶菌酶+抗氧化剂)的高稀释度和所采用的波长，抗氧化剂并不会干扰活性测量的结果，因此也可以在抗氧化剂存在下将该测试适用于酶。不需要进一步的分离操作。
在25℃下、2mL的小型塑料杯中进行辐射。根据Fricke dosimetry(硫酸亚铁剂量法)得到X射线的剂量测量。
实施例3：施加测试添加剂后辐射的溶菌酶的活性
本实验中，溶菌酶与以下添加剂混合：实施例1的组合物、抗坏血酸(10mM)、谷胱甘肽(10mM)、硫脲(10mM)、甲酸钠(10mM)或甘露糖醇(10mM)。随后，分别用500Gy和1000Gy能量剂量(energy dose)的X-射线辐射溶菌酶-添加剂混合物。此外，在不存在添加剂下，分别用250、500、750和1000Gy能量剂量的X-射线辐射溶菌酶。
随后，经辐射的溶菌酶用于实施例2中所述的活性分析以测定溶菌酶的活性。为了对比，活性以百分比计。天然的、未经辐射的溶菌酶作为对照，并认定为具有100％的活性。
表1显示了在存在或不存在辐射前加入的添加剂和不同的X射线剂量下，使用经辐射的溶菌酶(c＝0.1mg/mL)的实验结果。
如果所应用的辐射剂量足够高(1000Gy)，那么在不存在添加剂下，X-辐射造成活性几乎完全丧失。较低剂量的辐射产生不是显著的损伤。实施例1中所述的组合物的存在表现出强烈地抵抗X-射线辐射的保护作用。当应用较低辐射剂量时，这种保护作用更加明显。
溶菌酶活性的下降和由于辐射的辐射分解所产生的自由基的出现相关联。实施例1中所描述的组合物充当清除剂，并由此产生对溶菌酶的保护，表现为溶菌酶的高活性。
表1：添加剂对经辐射溶菌酶的活性的影响
S＝实施例1中所述的组合物；a.r.＝辐射前(ante radiationem)＝辐射前；Gy表示在1千克的任何物质中积累1焦耳的能量所要求的辐射量。
实施例4：施加不同浓度的组合物后辐射的溶菌酶活性
本实验中，溶菌酶与实施例1中不同浓度的组合物混合。随后，用250Gy能量剂量的X-射线辐射该溶菌酶-添加剂混合物。此外，用250Gy的能量剂量的X-射线辐射不添加任何添加剂的溶菌酶。
随后，经辐射的溶菌酶应用于如实施例2中所述活性分析以测定溶菌酶的活性，其中辐射24小时后，重复测定溶菌酶的活性。为了对比，活性以百分比计。天然的、未经辐射的溶菌酶作为对照，并认定为具有100％的活性。
表2总结了使用了实施例1所描述的不同浓度的组合物的经X-射线辐射的溶菌酶(c＝0.1mg/mL)的活性。出于此目的，施用250Gy的辐射剂量以允许记录比1000Gy更加准确的结果。在不存在组合物时失活发生，在辐射后阶段(辐射后监测24小时)失活进一步加剧。
全部浓度的组合物(甚至稀释度为1:10000)都能在辐射期间保护溶菌酶，并在24小时的储存期间进一步抵抗失活。当使用最高的组合物浓度时，得到最显著的效果。
溶菌酶活性的下降和由于辐射的辐射分解所产生的自由基的出现相关联。实施例1中所描述的组合物充当清除剂，并由此产生对溶菌酶的保护，表现为溶菌酶的高活性。
表2：组合物对经辐射的溶菌酶的活性的影响
S＝实施例1中所述的组合物；a.r.＝辐射前(ante radiationem)＝辐射前；Gy表示在1千克的任何物质中积累1焦耳的能量所要求的辐射量。
实施例5：施加不同浓度的组合物之前经辐射的溶菌酶的活性
在本实验中，首先用250Gy能量剂量的X射线辐射溶菌酶。随后，使该溶菌酶与以1:2或1:10的稀释度的实施例1中的组合物混合。此外，用250Gy能量剂量的X-射线对不含任何添加剂的溶菌酶进行辐射。
随后，经辐射的溶菌酶应用于如实施例2中所述活性分析以测定溶菌酶的活性，其中辐射24小时后，重复测定溶菌酶的活性。为了对比，活性以百分比计。天然的、未经辐射的溶菌酶作为对照，并认定为具有100％的活性。
表3呈现了在不存在实施例1中的组合物时经X-射线辐射的溶菌酶(c＝0.1mg/mL)活性，但在辐射处理辐射后供给该组合物。在辐射和添加组合物后的24小时进行活性测量。结果证明该组合物在储存期间(24h)抵抗失活的保护作用和显著的修复行为。
溶菌酶活性的下降和由于辐射导致的辐射分解所产生的自由基的出现相关联。实施例1中所描述的组合物充当清除剂，并导致溶菌酶的修复，表现为溶菌酶的高活性。
表3：应用该组合物修复溶菌酶活性
S＝实施例1中所述的组合物；p.r.＝辐射后(post radiationem)＝辐射之后；Gy表示在1千克的任何物质中积累1焦耳的能量所要求的辐射量。
实施例6：补充剂溶液的制备
补充剂由以下成分组成：
除辅酶Q10外的补充剂成分购买于日本的Sigma Aldrich(东京，日本)。*CoQ10P40(Nisshin Pharma，东京，日本)用作辅酶Q10。CoQ10P40包含40重量％的辅酶Q10。
上面列出的各个组分与50ml的水混合，并然后加入84mg碳酸氢钠以调节pH和出于胱氨酸的溶解因素。随后稀释该溶液至0.6mg/μL和0.3mg/μL。
实施例7：辐射后用本发明的组合物或维生素C预处理的小鼠的血液中过氧化氢的水平
小鼠：
用于以下实验的C57BL/6小鼠(21g体重)购自日本SLC(Shizuoka，日本)。8周龄的小鼠被用于本实验。
该实验中建立了6个组，其中每个组包括6只小鼠：
a)对第一组小鼠不作任何处理，并建立阴性对照；
b)第二组小鼠建立阳性对照，因此用6Gy的辐射对小鼠进行处理，辐射72小时之后采取血样；
c)按每kg体重150mg的维生素C对第三组小鼠进行处理；
d)按每kg体重15mg的维生素C对第四组小鼠进行处理；
e)按每kg体重15mg的实施例6中的组合物对第五组小鼠进行处理。
进行以下实验：对第一组、第二组和第五组的小鼠进行三次单独的实验，对第三组的小鼠进行两次单独的实验，对第四组的小鼠进行一次单独的实验。
将每只小鼠置于通风良好的丙烯酸类容器中。每隔24小时对第三组至第五组的小鼠口服给药3次分别悬浮于0.5mL水中的实施例6的组合物和维生素C。第三次给药24小时之后，使小鼠暴露于6Gy的全身辐射(WBI)，以150kV和5mA下0.45Gy/min的剂量速率进行辐射(HITACHI MBR-1505R2，东京，日本)。透过2mm的铝箔对光束进行过滤。辐射72小时后进行血液采样。
血样中自由基的测量：
由使用Free Carpe Diem吸光度分析系统(Diacron,Grosseto，意大利)的d-ROMs(Reactive Oxygen Metabolite,活性氧代谢产物)测试用于测量小鼠血样中的游离自由基代谢物。这是通过测量全部氢过氧化物的水平来评估整体氧化应激的分光光度测量方法，基于氢过氧化物是脂质、多肽和氨基酸的中间氧化产物。简单地说，0.02mL血浆稀释于1ml的乙酸缓冲溶液。氢过氧化物基团与在酸性介质中从蛋白质释放出的过渡金属离子发生反应，并根据Fenton反应转化为烷氧基或过氧化氢自由基。这些新形成的自由基(其数量直接与过氧化物的数量成比例)被0.02mL的色原体(N,N-二乙基-对苯二胺)捕获，从而导致该色原体的自由基阳离子的形成。用紫外分光光度计(Wismarll FRAS4，东京，日本)于505nm下随时间监测源自该反应的紫红色。该方法的结果以μmol/L表示。
表4：预处理和辐射后的小鼠血液中的过氧化氢的浓度
辐射(6Gy)的效应 过氧化氢浓度[μmol/l]
阳性对照 144.6
阴性对照 124.9
差异 19.7
下降率 100％
维生素C(150mg/kg)的效应
阳性对照 144.7
维生素C(150mg/kg) 140.5
差异 3.8
下降率 19.29％
实施例6的组合物(15mg/kg)的效应
阳性对照 144.7
实施例6的组合物(15mg/kg) 135
差异 9.7
下降率 49.24％
维生素C(15mg/kg)的效应
阳性对照 144.7
维生素C(15mg/kg) 149.6
差异 5.1
增加率 25.89％
相比于以未经处理的小鼠血液中过氧化氢浓度所表示的阴性对照，由于6Gy辐射所导致的小鼠血样中过氧化氢浓度的增量为19.7μmol/L。如果用每kg体重150mg维生素C在辐射前的每隔24小时给药3次对小鼠进行预处理，那么过氧化氢浓度下降3.8μmol/L，即下降率为19.29％；在使用每kg体重15mg的实施例6中的组合物的预处理情形中，过氧化氢浓度下降9.7μmol/L，即下降率为49.24％。相比之下，用每kg体重15mg的维生素C的预处理导致过氧化氢浓度增加5.1μmol/L，即增加率为25.89％。
因此，该实验表明：在辐射处理之前给药本发明的组合物降低了游离自由基的水平，即(降低了)过氧化氢造成的细胞损伤和自由基诱发的疾病。
实施例8：本发明组合物的制备
以下混合物置于水中并充分摇动直至全部成分完全溶解：
然后混入2mL(40mg)的核黄素磷酸钠(注射用)。
最终溶液包含以下成分：
实施例9：不同浓度的实施例8的组合物对小鼠血液中过氧化氢水平的影响
小鼠：
用于以下实验的C57BL/6小鼠(体重为21g)购自日本的SLC(Shizuoka，日本)。将8周龄的小鼠用于该实验。
在本实验中，建立了8组：
a)第一组作为阳性对照，包括5只小鼠，因此用6Gy的辐射处理小鼠，辐射72小时后采取血样；
b)第二组作为阴性对照，包括5只小鼠，因此该组小鼠不作处理；
c)第三组至第八组的小鼠分别用实施例8中的组合物按每kg体重5、10、15、20、25或30mg的量进行处理。第三组至第六组各包括10只小鼠，第七组是8只小鼠，第八组包括六只小鼠。
将每只小鼠置于通风良好的丙烯酸类容器中。分别以各自的浓度，即每kg体重5、10、15、20、25和30mg的组合物，对第三组至第八组的小鼠每隔24小时口服给药3次实施例8中的组合物。第三次给药24小时后，使小鼠暴露于6Gy的全身辐射(WBI)，以在150kV和5mA下的0.45Gy/min剂量速率进行辐射(HITACHI MBR-1505R2，东京，日本)。透过2mm的铝箔对光束进行过滤。辐射72小时后进行血液采样。
血液样品中游离自由基的测量：
由使用Free Carpe Diem光度计分析系统(Diacron,Grosseto，意大利)的d-ROMs(Reactive Oxygen Metabolite,活性氧代谢产物)测试用于测量如前面实施例7中所描述的小鼠血样中的游离自由基代谢物。
表5：用不同浓度的实施例8的组合物预处理和辐射后的小鼠血液中的过氧化氢的浓度
辐射(6Gy)的效应 过氧化氢浓度[μmol/l]
阳性对照 147.4
阴性对照 115.6
差异 31.8
下降率 100.00％
实施例8的组合物(5mg/kg体重)的效应
阳性对照 147.4
实施例8的组合物(5mg/kg体重) 128.5
差异 18.9
下降率 59.43％
实施例8的组合物(10mg/kg体重)的效应
阳性对照 147.4
实施例8的组合物(10mg/kg体重) 126.9
差异 20.5
下降率 64.47％
实施例8的组合物(15mg/kg体重)的效应
阳性对照 147.4
实施例8的组合物(15mg/kg体重) 122.5
差异 24.9
下降率 78.30％
实施例8的组合物(20mg/kg体重)的效应
阳性对照 147.4
实施例8的组合物(20mg/kg体重) 124.9
差异 22.5
下降率 70.75％
实施例8的组合物(25mg/kg体重)的效应
阳性对照 147.4
实施例8的组合物(25mg/kg体重) 127.3
差异 20.1
下降率 63.21％
实施例8的组合物(30mg/kg体重)的效应
阳性对照 147.4
实施例8的组合物(30mg/kg体重) 142
差异 5.4
下降率 16.98％
相比于由在未经处理的小鼠血液中的过氧化氢浓度代表的阴性对照，6Gy辐射所引起小鼠血液中的过氧化氢浓度的增量为31.8μmol/L。
如果在辐射前每隔24小时用每kg体重5mg的实施例8的组合物预处理小鼠3次，那么过氧化氢浓度下降18.9μmol/L，即下降率是59.43％；在用每kg体重10mg的实施例8的组合物的情形下，过氧化氢浓度下降20.5μmol/L，即下降率为64.47％。如果在辐射前每隔24小时用每kg体重15mg的实施例8的组合物预处理小鼠3次，那么实现最大降幅，过氧化氢的浓度下降24.9μmol/L，即下降率为78.3％；并且，如果在辐射前每隔24小时用每kg体重20mg的实施例8的组合物预处理小鼠3次，那么过氧化氢浓度下降22.5μmol/L，即下降率为70.75％。随着实施例8的组合物浓度的增加，即25和30mg/kg(体重)，过氧化氢浓度的降幅变小，使得下降率分别减小至63.21％和16.98％。
因此，该实验表明：辐射前给药本发明的组合物降低了游离自由基的水平，即(降低了)过氧化氢造成的细胞损伤和自由基衍生性疾病。
实施例10：实施例8的组合物在不同的给药形式和持续时间下对小鼠过氧化氢血液水平的影响
小鼠：
用于以下实验的C57BL/6小鼠(体重为21g)购自日本的SLC(Shizuoka，日本)。将8周龄的小鼠用于该实验。
在该实验中，建立了6组：
a)包括27只小鼠的第一组作为阳性对照，因此用6Gy的辐射处理小鼠，并在72小时后采取血样；
b)第二组至第四组的小鼠按每kg体重15mg的实施例8的组合物通过口服给药的方式进行处理，其中第二组包括28小鼠，第三组包括12只小鼠，第四组包括11只小鼠；
c)包括12只小鼠的第五组小鼠按每kg体重15mg的类似于实施例8的包含半胱氨酸而不是胱氨酸的组合物通过口服给药方式进行处理，以及
d)包括12只小鼠第六组小鼠按每kg体重15mg的实施例8的组合物通过腹膜内给药的方式处理。
将每只小鼠置于通风良好的丙烯酸类容器。将代表阳性对照的小鼠暴露于6Gy的全身辐射(WBI)，以在150kV和5mA下的0.45Gy/min的剂量速率进行辐射(HITACHI MBR-1505R2，东京，日本)。透过2mm的铝箔对光束进行过滤。辐射72小时后进行血液采样。
以每kg体重15mg组合物的浓度对第二组的小鼠每隔24小时口服给药3次实施例8的组合物，即辐射前用实施例8的组合物预处理小鼠3日。第3次给药后24小时使用如同用于阳性对照的条件辐射小鼠，辐射72小时后进行血液采样。
从使用如用于阳性对照相同条件的辐射后的24小时开始，每隔24小时对第三组小鼠进行口服给药4次实施例8的组合物，并且最后一次给药处理后24小时进行血液采样。辐射后用实施例8的组合物对第三组的小鼠处理4日。
使用如用于阳性对照相同条件的辐射前，每隔24小时用15mg/kg的实施例8的组合物处理第4组的小鼠三次，并且从辐射后24小时开始的每隔24小时处理4次，并在最后一次口服给药后的24小时进行血液采样。辐射前用实施例8的组合物对第四组小鼠预处理3日，并且辐射后用该组合物后处理4日。
用类似于实施例8中的组合物的组合物处理第五组的小鼠，其中L-胱氨酸由L-半胱氨酸取代。每隔24小时以15mg/kg体重的浓度对第五组小鼠口服给药该组合物3次。第3次给药后24小时，使用如用于阳性对照相同的条件辐射小鼠，并在辐射后72小时进行血液采样。
以类似于第二组小鼠的方式处理第五组小鼠，不同之处在于第五组小鼠是腹膜内给药该组合物。
血样中游离自由基的测量：
由使用Free Carpe Diem光度计分析系统(Diacron,Grosseto，意大利)的d-ROMs(Reactive Oxygen Metabolite,活性氧代谢产物)测试用于测量如前面实施例中所描述的小鼠血样中的游离自由基代谢物。
表6：小鼠血液中过氧化氢的浓度
相比于由未经处理的小鼠血液中的过氧化氢浓度所代表的阴性对照，6Gy辐射所导致的小鼠血液中的过氧化氢浓度的增量为19.62μmol/L。如果辐射前，每隔24小时用每kg体重15mg的实施例8的组合物对小鼠预处理三次，那么过氧化氢浓度下降12.97μmol/L，即下降率为66.11％；在用每kg体重15mg的实施例8的组合物的后处理情形下，过氧化氢浓度下降16.01μmol/L，即下降率为82.08％。用15mg/kg的实施例8的组合物预处理3日且后处理4日导致过氧化氢的浓度下降22.5μmol/L，即下降率为114.86％；用实施例8的组合物中胱氨酸被半胱氨酸取代的组合物的预处理导致过氧化氢的浓度下降21.4μmol/L，即下降率为109.07％；此外，腹膜内给药实施例8的组合物与口服给药(第二组)相比，导致了过氧化氢浓度更大降幅，下降23.7μmol/L，即下降率为120.8％。
实施例11：实施例8的组合物对乙醇处理过的小鼠过氧化氢血液水平的影响
小鼠：
用于以下实验的C57BL/6小鼠(体重为21g)购自日本的SLC(Shizuoka，日本)。将8周龄的小鼠用于该实验。
该实验中，建立了7组：
a)第一组小鼠作为阳性对照，包括14只小鼠，因此每隔24小时对小鼠腹膜内给药7g/kg体重的乙醇两次，第二次给药后24小时进行血液采样；
b)第二组小鼠作为阴性对照，包括4只小鼠，因此小鼠不作任何处理；
c)第三组至第七组小鼠用每kg体重10、15、20、25或30mg的实施例8的组合物进行处理。第三组包括9只小鼠，第四组包括15只小鼠，第五组和第六组包括8只小鼠，第七组包括10只小鼠。
将每只小鼠置于通风良好的丙烯酸类容器中。每隔24小时分别按每kg体重10、15、20、25和30mg的组合物对第三组至第六组的小鼠口服给药实施例8的组合物，给药五次。第四日和第五日时，用实施例8的组合物处理1小时后腹膜内注射7g/kg体重的乙醇，用实施例8的组合物最后处理24小时后进行血液采样。
血样中游离自由基的测量：
由使用Free Carpe Diem光度计分析系统(Diacron,Grosseto，意大利)的d-ROMs(Reactive Oxygen Metabolite,活性氧代谢产物)测试用于测量如前面实施例7中所描述的小鼠血样中的游离自由基代谢物。
表7：小鼠血液中的过氧化氢浓度
乙醇(7g/kg体重)的效应 过氧化氢浓度[μmol/L]
阳性对照 155.6
阴性对照 134
差异 21.6
下降率 100.00％
实施例8的组合物(10mg/kg体重)的效应
阳性对照 155.6
实施例8的组合物(10mg/kg体重) 139.3
差异 16.3
下降率 75.46％
实施例8的组合物(15mg/kg体重)的效应
阳性对照 155.6
实施例8的组合物(15mg/kg体重) 138.1
差异 17.5
下降率 81.02％
实施例8的组合物(20mg/kg体重)的效应
阳性对照 155.6
实施例8的组合物(20mg/kg体重) 138.25
差异 17.35
下降率 80.32％
实施例8的组合物(25mg/kg体重)的效应
阳性对照 155.6
实施例8的组合物(25mg/kg体重) 138.75
差异 16.85
下降率 78.01％
实施例8的组合物(30mg/kg体重)的效应
阳性对照 155.6
实施例8的组合物(30mg/kg体重) 139.5
差异 16.1
下降率 74.54％
相比于由未经处理小鼠血液中过氧化氢浓度所代表的阴性对照，由乙醇注射所导致的小鼠血样中的过氧化氢浓度的增幅为21.6μmol/L。
如果用每kg体重的10mg的实施例8中的组合物预处理小鼠，那么过氧化氢的浓度下降16.3μmol/L，即下降率为75.46％。如果每隔24小时用每kg体重的15mg的实施例8的组合物预处理小鼠5次，那么实现了最大的下降，过氧化氢浓度下降17.5μmol/L，即下降率为81.02％；并且如果每隔24小时用每kg体重的20mg的实施例8的组合物预处理小鼠3次，那么过氧化氢浓度下降17.35μmol/L，即下降率为80.32％。随着实施例8的组合物浓度的增大，即25和30mg/kg体重，过化氢浓度的降幅减小，使得下降率分别减小至78.01％和74.54％。

Claims (5)

1.一种组合物在制备用于治疗和/或预防人体或动物体的疾病的药物中的用途，所述组合物包含3～5质量％的辅酶Q10、1～2质量％的核黄素、15～20质量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、0.5～1.0质量％的烟酸、28～43质量％的维生素C、3～5质量％的琥珀酸、3～5质量％的富马酸和27～42质量％的L-谷氨酰胺，其中所述组合物以10～20mg/kg体重的浓度给药，并且其中所述疾病是自由基诱发的疾病。
2.权利要求1的用途，其中所述组合物以15mg/kg体重的浓度给药。
3.权利要求1的用途，所述组合物包含35.47质量％的维生素C、32.08质量％的L-谷氨酰胺、18.88质量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、1.51质量％的核黄素、3.77质量％的琥珀酸、3.77质量％的富马酸、3.77质量％的辅酶Q10和0.75质量％的烟酸。
4.权利要求2的用途，所述组合物包含35.47质量％的维生素C、32.08质量％的L-谷氨酰胺、18.88质量％的L-胱氨酸或L-半胱氨酸、1.51质量％的核黄素、3.77质量％的琥珀酸、3.77质量％的富马酸、3.77质量％的辅酶Q10和0.75质量％的烟酸。
5.权利要求1～4中任一项的用途，其中所述组合物是以液体形式或以胶囊、锭剂、丸剂、散剂、栓剂或其他任何盖伦制剂的形式。
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