CN104045682B - 米氏海参皂苷a及制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米氏海参皂苷A,从海洋无脊椎动物米氏海参中提供渗漉、萃取、反相硅胶(ODS)柱层析分离得到米氏海参总皂苷,再经反相硅胶柱层析分离,减压浓缩得到米氏海参皂苷A。本发明的米氏海参皂苷A显著抑制大鼠脑胶质瘤C6、人脑胶质瘤U87-MG、U251和SHG-44多种细胞的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤细胞特征代谢过程中多个关键酶的蛋白水平表达,具有独特的多靶点抗胶质瘤的作用特性。因此,可在制备治疗脑胶质瘤药物中应用。米氏海参皂苷A的化学结构式为:
Description
技术领域
本发明属医药领域,涉及米氏海参皂苷A(MoebiosideA),以及从海洋无脊椎动物米氏海参(Holothuriamoebii)中制备该抗肿瘤活性化合物米氏海参皂苷A(MoebiosideA)的方法和在制备治疗脑胶质瘤药物方面的应用。
背景技术
脑胶质瘤(脑胶质细胞瘤)是脑颅内最常见和最恶性的脑肿瘤,约占颅内肿瘤的46%,占所有恶性脑肿瘤的70%。世界卫生组织统计数据表明:恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因,是35~54岁患者的第3位死亡原因,严重危害人类的健康及生命。手术后结合放疗和替莫唑胺化疗是目前治疗恶性胶质瘤最普遍方法。对新诊断的患者,替莫唑胺目前是唯一可选择的单一治疗的化疗药。但是,包括替莫唑胺在内的现有治疗胶质瘤药物的疗效有限,多有严重不足,突出表现为:(1)多为化学品,毒副作用大;(2)肿瘤细胞对药物的严重耐药性;(3)血脑屏障阻碍了药物到达脑内发挥其疗效。因此,临床上需要克服以上缺陷,疗效更好、安全性更高和作用机制独特的新型抗胶质瘤药物。
研究证明,胶质瘤细胞表现出与正常细胞不同的代谢特征。胶质瘤细胞从微环境中摄取大量葡萄糖在糖酵解环节由胶质瘤细胞高表达的多个关键酶包括己糖激酶2(HK2)、磷酸果糖激酶/果糖2,6-二磷酸酶(PFKFB3)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和乳酸脱氢酶5(LDH5)等共同参与产生大量中间产物和终产物乳酸。这些中间产物是肿瘤细胞合成生物大分子的起始原料,而乳酸分泌至细胞外可抑制机体免疫细胞对肿瘤细胞的清除能力,可促进肿瘤细胞扩散,高表达的糖酵解关键酶HK2还可提高肿瘤细胞对放疗和替莫唑胺化疗的抗性。此外,谷氨酰胺酶(GLS)主导的旺盛的谷氨酰胺分解(供给氮源和碳源)、胶质瘤细胞高表达脂肪酸合成酶(FASN)和活跃的脂类合成利于大量生物分子和细胞膜的生成,抑制FASN活性具有抗肿瘤作用。不难理解,正是肿瘤细胞高度利用其代谢中间产物合成生物大分子DNA、RNA、蛋白质和生物膜的能力促使其快速无限制地增殖,调控肿瘤代谢不同环节的关键酶可有效抑制肿瘤细胞的增殖。因此,靶向胶质瘤代谢不同环节关键酶的多靶点作用的药物具有更好的抗肿瘤疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗胶质瘤活性的化合物米氏海参皂苷A(MoebiosideA,化合物1),所述的米氏海参皂苷A的化学结构式为:
本发明的另一个目的是提供米氏海参皂苷A的制备方法,通过以下步骤实现:
(1)米氏海参总皂苷的提取分离纯化:
将冷冻的米氏海参切成小块,用甲醇渗漉提取,甲醇渗漉液合并后经减压浓缩得到浓缩的甲醇提取液,浓缩的甲醇提取液先后用环己烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取,合并正丁醇萃取液并经减压浓缩得到正丁醇萃取物浸膏,将正丁醇萃取物浸膏溶于水中,水溶解物经大孔树脂柱层析分离,分别用10%(v/v)甲醇水和80%(v/v)甲醇水依次洗脱,合并80%(v/v)甲醇洗脱液并经减压浓缩得到粗总皂苷组分,将粗总皂苷溶于水中经反相硅胶(ODS)柱层析分离,先用30%(v/v)甲醇水洗脱,再用70%(v/v)甲醇水洗脱,每300毫升1份,分段收集70%(v/v)甲醇洗脱液,各收集组分中所含有的皂苷用反相硅胶薄层层析(TLC,甲醇/水,70:30,10%(v/v)硫酸105加热显色)检测,将显示紫红色斑点(TLC检测呈阳性)含有皂苷的组分合并,减压浓缩得到米氏海参总皂苷。
(2)米氏海参皂苷A的提取分离纯化
将米氏海参总皂苷溶于水中经反相硅胶(ODS)柱层析分离,先用30%(v/v)甲醇水洗脱,再用65%(v/v)甲醇水洗脱,每100毫升1份,分段收集65%(v/v)甲醇洗脱液,各收集组分中所含有的米氏海参皂苷A用反相硅胶薄层层析(TLC,甲醇/水,70:30,10%(v/v)硫酸105加热显色)检测,将显示紫红色斑点(TLC检测呈阳性)含有纯米氏海参皂苷A的相同组分合并,减压浓缩得到米氏海参皂苷A。
所述渗漉提取所用的溶媒为甲醇、或乙醇。所述大孔树脂柱层析中大孔树脂用量与样品量的比例是10-30毫升:1克。所述的反相硅胶柱层析ODS的用量与样品量的比例是30-60克:1克。
(3)米氏海参皂苷A的理化性质和结构鉴定
米氏海参皂苷A:为无色粉末,分子式C43H65NaO19S;溶于甲醇、乙醇、吡啶,不溶于氯仿、乙酸乙酯;Rf值为0.56(反相硅胶薄层层析,展开剂:甲醇/水,70:30)。根据米氏海参皂苷A的1H谱,13C谱,COSY谱,HMQC谱,HMBC谱和高分辨质谱,米氏海参皂苷A鉴定为一新的化合物。
本发明的再一个目的是提供米氏海参皂苷A在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。米氏海参皂苷A显著抑制大鼠脑胶质瘤C6、人脑胶质瘤U87-MG、U251和SHG-44多种细胞的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,降低肿瘤细胞特征代谢过程中多个关键酶的蛋白水平表达,具有独特的多靶点抗胶质瘤的作用特性。
本发明所述药物为米氏海参皂苷A活性物质单独或与其他药物或有效成分一起,与药学上可接受的赋形剂组成的药物。
所述药物的制剂包括液体制剂、固体制剂、胶囊制剂、缓释制剂。
本发明从海洋无脊椎动物米氏海参中发现了新的生物活性物质米氏海参皂苷A,提供了高纯度米氏海参皂苷A的制备方法,证明了米氏海参皂苷A显著抑制多种胶质瘤细胞增殖的作用,并揭示了米氏海参皂苷A诱导肿瘤细胞凋亡,作用于肿瘤代谢网络中数个关键酶的独特多靶点作用机制。因此,米氏海参皂苷A可用于制备抗胶质瘤药物。
附图说明
图1是米氏海参皂苷A的薄层层析图谱。
图2是米氏海参皂苷A的氢谱。
图3是米氏海参皂苷A的碳谱。
图4是米氏海参皂苷A的1H-1HCOSY谱。
图5是米氏海参皂苷A是的HMQC谱。
图6是米氏海参皂苷A的HMBC谱。
图7是米氏海参皂苷A的高分辨质谱。
图8是米氏海参皂苷A对胶质瘤细胞增殖的抑制作用。
图9是米氏海参皂苷A诱导胶质瘤U87-MG细胞凋亡和坏死(DAPI将凋亡细胞核染成亮蓝色;PI将坏死细胞染成红色)。
图10是米氏海参皂苷A诱导人胶质瘤U87MG细胞凋亡和坏死的定量分析(B1为坏死细胞,B2为晚凋亡细胞,B3为正常肿瘤细胞,B4为早凋亡细胞)。
图11是米氏海参皂苷A降低胶质瘤U87-MG细胞代谢酶的蛋白表达水平(1:对照组;2:2-去氧-D-葡萄糖(2DG,1.6mM)阳性对照组;3:米氏海参皂苷A(4.0)药物组;HK2:己糖激酶:PFKFB3:磷酸果糖激酶/果糖2,6-二磷酸酶;PKM2:丙酮酸激酶M2;GLS:谷氨酰胺酶;-actin:肌动蛋白,内部参照)。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述。但是,本发明不限于这些实施例。
实施例1米氏海参皂苷A的制备
(1)米氏海参皂苷A的提取分离纯化
将冷冻的米氏海参(五十只)切成小块,用甲醇渗漉提取五次(第一次用5000毫升甲醇,其它每次3000毫升甲醇),甲醇渗漉液合并后经减压浓缩得到浓缩的甲醇提取液。浓缩的甲醇提取液先后用环己烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取,合并正丁醇萃取液并经减压浓缩得到正丁醇萃取物浸膏(40.0克)。正丁醇萃取物浸膏溶于水中,水溶解物经大孔树脂(600毫升)柱层析分离,分别用10%(v/v)甲醇水(4000毫升)和80%(v/v)甲醇水(4000毫升)依次洗脱。合并80%(v/v)甲醇洗脱液并经减压浓缩得到粗总皂苷组分(9.5克)。将粗总皂苷溶于水中经反相硅胶(ODS,300克)柱层析分离,先用2000毫升30%(v/v)甲醇水洗脱,再用70%(v/v)甲醇水洗脱。每300毫升1份,分段收集70%(v/v)甲醇洗脱液,各收集组分中所含有的皂苷用反相硅胶薄层层析(TLC,甲醇/水,70:30,10%(v/v)硫酸105加热显色)检测,将显紫红色斑点(TLC检测呈阳性)含有皂苷的组分合并,减压浓缩得到米氏海参总皂苷(7.6克)。
米氏海参总皂苷(3.5克)溶于水中经反相硅胶(ODS,300克)柱层析分离,先用2000毫升30%(v/v)甲醇水洗脱,再用4000毫升65%(v/v)甲醇水洗脱。每200毫升1份,分段收集65%(v/v)甲醇洗脱液,各收集组分中所含有的米氏海参皂苷A用反相硅胶薄层层析(TLC,甲醇/水,70:30,10%(v/v)硫酸105加热显色)检测,将显紫红色斑点(TLC检测呈阳性)含有纯米氏海参皂苷A的相同组分(组分15-17)合并,减压浓缩得到米氏海参皂苷A(1,0.875克)。
(2)米氏海参皂苷A的理化性质和光谱数据
米氏海参皂苷A:无色粉末,分子式C43H65NaO19S;溶于甲醇、乙醇、吡啶,不溶于氯仿、乙酸乙酯;高分辨质谱m/z=917.3842(计算值C43H65O19S,917.3841)。Rf值为0.56(反相硅胶薄层层析,展开剂:甲醇/水,70:30,附图1)。米氏海参皂苷A的NMR数据见表1,NMR和高分辨质谱图谱见附图2到附图7。
。
实施例2米氏海参皂苷A抑制胶质瘤细胞增殖的作用
大鼠胶质瘤C6细胞和人胶质瘤U87-MG、U251和HSG-44细胞用DMEM和10%FBS培养基在37和5%二氧化碳的孵化箱中培养,经过三代培养的细胞用于本发明的实验研究。目前临床上治疗脑胶质瘤的一线药物替莫唑胺(TMZ)用作阳性对照。
用磺酰罗丹明B法(SRB)测定肿瘤细胞存活率。细胞接种于96孔板中,贴壁24h后加入不同浓度的测试药物。药物处理72h后用SRB染色,用酶标仪测定515nm处的吸收值,检测肿瘤细胞的存活率,计算IC50值。结果表明米氏海参皂苷A显著抑制胶质瘤C6、U87-MG、U251和HSG-44细胞的增殖,并成剂量依赖性(附图8),其IC50值为1.22到4.39(表2)。
实施例3米氏海参皂苷A诱导肿瘤细胞凋亡和坏死的作用
用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)和碘化丙啶(PI)双重染色测定米氏海参皂苷A诱导人胶质瘤U87-MG细胞凋亡和坏死的作用。肿瘤细胞和不同浓度的米氏海参皂苷A在37的孵化箱中培养72小时后用10/mL的DAPI和5/mL的PI在室温下染色20分钟。用PBS洗涤两次后,在40倍的荧光显微镜观察肿瘤细胞凋亡和坏死情况,凋亡细胞经DAPI染色后为亮蓝色,坏死细胞经碘化丙啶(PI)染色后为红色。实验结果证明:米氏海参皂苷A(4.0)显著诱导人胶质瘤U87-MG细胞凋亡和坏死(附图9)。
用AnnexinV-FITC/PI双染色分析方法对米氏海参皂苷A诱导人胶质瘤U87-MG细胞凋亡和坏死的作用进行了定量分析。将人胶质瘤U87-MG细胞用米氏海参皂苷A(2.0和4.0)处理72小时后,收集1106个细胞。细胞用冷的PBS缓冲液洗涤后重新分散在100含有5AnnexinV-FITC和1100μg/mLPI工作液的结合缓冲液中。细胞在室温下孵化15分钟后加入400结合缓冲液,用流式细胞仪检测其荧光(激发波长:488nm;发射波长:530nm和575nm)。实验结果表明:与对照组U87-MG细胞凋亡比较,2.0米氏海参皂苷A处理后72小时引起60.25%的凋亡细胞升高,而4.0的米氏海参皂苷A则诱导55.02%凋亡细胞和10.47%坏死细胞升高(附图10,表3)。
实施例4米氏海参皂苷A对肿瘤细胞代谢酶的作用
蛋白样品的制备:人胶质瘤U87-MG细胞用MEM和10%FBS培养基在37和5%二氧化碳的孵化箱中培养,经过三代培养的细胞用于本发明的实验研究。细胞(1.5107)接种于10厘米的培养皿中,贴壁24h后加入米氏海参皂苷A(2.0或4.0)共培养48小时后,先用冰冷的PBS缓冲液洗两次,后冰冷的裂解缓冲液(200)裂解15分钟。裂解液经4低温高速(11200rpm)离心,上清液为蛋白样品。
蛋白含量的测定:使用BCA试剂盒测定各个蛋白样品的蛋白含量。将试剂盒中试剂A和B以50:1比例配成工作试剂液,用牛血清白蛋白(BSA)将标准品BCA稀释配成不同浓度的BCA标准溶液。取10标准溶液或蛋白样品液和200工作试剂液混匀后在37°C孵化30分钟.孵化液用酶标仪在562nm波长测定吸收度。以BCA量为横坐标,吸收度为纵坐标绘制标准曲线,计算回归方程。从回归方程计算各蛋白样品液的蛋白含量。
:含等量蛋白(15μg)的各样品用10%十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离,将凝胶电泳蛋白图谱转到聚偏氟乙烯膜(PVDF)上,PVDF膜用还有5%去脂牛奶的0.1%TBST在室温下封闭2小时。封闭后的PVDF膜先与HK2,PFKFB3,PKM2和GLS酶的一抗在4°C孵育过夜,用TBST洗膜;后与HRP标记的二抗在室温孵育2小时。TBST洗膜三次后,用增强化学发光试剂检测免疫反应性,然后显影,水洗,定影,水洗,晾干,观察实验结果。2-去氧-D-葡萄糖(2DG)作为阳性对照,肌动蛋白(-actin)作为内参对照。
实验结果表明:与阴性对照组(没有药物处理的U87-MG细胞)比较,米氏海参皂苷A(4.0)和2DG(阳性对照)两者均显著降低肿瘤细胞代谢关键酶HK2,PFKFB3,PKM2和GLS的蛋白水平表达(附图11)。这个结果提示,米氏海参皂苷A具有独特的多靶点抗肿瘤特性。
综上所述,本发明证明米氏海参皂苷A显著抑制多种胶质瘤细胞的增殖,显著诱导肿瘤细胞的凋亡,显著降低肿瘤细胞特征代谢过程中多个关键酶的蛋白水平表达。所以,由米氏海参皂苷A制备的相关药物在治疗脑胶质瘤方面具有应用前景。
Claims (6)
1.一种米氏海参皂苷A,其特征在于,具有以下化学结构式:
。
2.根据权利要求1所述的米氏海参皂苷A的制备方法,其特征在于,通过以下步骤实现:
(1)米氏海参总皂苷提取
将冷冻的米氏海参切块,用甲醇渗漉提取,甲醇渗漉液合并后经减压浓缩得到浓缩的甲醇提取液,浓缩的甲醇提取液先后用环己烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取,合并正丁醇萃取液并经减压浓缩得到正丁醇萃取物浸膏,正丁醇萃取物浸膏溶于水中,水溶解物经大孔树脂柱层析分离,分别用10%甲醇水和80%甲醇水依次洗脱,合并80%甲醇洗脱液并经减压浓缩得到粗总皂苷组分,粗总皂苷溶于水中经反相硅胶柱层析分离,先用30%甲醇水洗脱,再用70%甲醇水洗脱,每300毫升1份,分段收集70%甲醇洗脱液,各收集组分中所含有的皂苷用反相硅胶薄层层析检测,甲醇/水,70:30,10%硫酸105°C加热显色,将显紫红色斑点的组分合并,减压浓缩得到米氏海参总皂苷;
(2)米氏海参皂苷A的提取分离纯化
米氏海参总皂苷溶于水中经反相硅胶柱层析分离,先用30%甲醇水洗脱,再用65%甲醇水洗脱,每100毫升1份,分段收集65%甲醇洗脱液,各收集组分中所含有的米氏海参皂苷A用反相硅胶薄层层析检测,甲醇/水,70:30,10%硫酸105°C加热显色,将显紫红色斑点的相同组分合并,减压浓缩得到米氏海参皂苷A;
(3)米氏海参皂苷A的理化性质和结构鉴定
根据米氏海参皂苷A的1H谱,13C谱,COSY谱,HMQC谱,HMBC谱和高分辨质谱鉴定,米氏海参皂苷A为无色粉末,分子式C43H65NaO19S,溶于甲醇、乙醇、吡啶,不溶于氯仿、乙酸乙酯,Rf值为0.56。
3.根据权利要求2所述的米氏海参皂苷A的制备方法,其特征在于,所述的渗漉提取用的溶媒为甲醇,所述大孔树脂柱层析大孔树脂用量与样品量的比例是10~30毫升:1克,所述反相硅胶柱层析用量与样品量的比例是30~60克:1克。
4.根据权利要求1所述的米氏海参皂苷A在制备治疗胶质瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药物为米氏海参皂苷A活性物质单独或与其他药物或有效成分一起,与药学上可接受的赋形剂制成。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述药物的制剂形式为液体制剂、固体制剂。
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