CN104043110B - 干扰素温敏水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了干扰素温敏水凝胶及其制备方法和应用。本发明的干扰素温敏水凝胶在制备治血管瘤药物中的应用，所述干扰素温敏水凝胶是：自然提取的干扰素、基因重组表达干扰素、聚乙二醇修饰的干扰素、糖基化修饰的干扰素或人血清蛋白融合的干扰素中的一种与多糖制备成干扰素多糖颗粒，所述干扰素多糖颗粒再与温敏水凝胶材料制备成干扰素温敏水凝胶。与现有技术相比，本发明发掘了干扰素温敏水凝胶的新医疗用途，开拓了一个新的应用领域；该干扰素温敏水凝胶作为药物治疗血管瘤具有长效缓释、无毒副作用、顺应性好、减轻病人痛苦、价格低等优点，易于被患者接受；干扰素温敏水凝胶制备工艺简单，对环境友好，在治疗血管瘤方面有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及干扰素，具体地说，是涉及干扰素温敏水凝胶及其制备方法和在制备治血管瘤药物中的用途。
背景技术
血管瘤是小孩常见的一种疾病，新生婴儿发病率为2%～3%，0～1岁发病率为10%左右，早产或偏轻的新生儿发病率约为20%～30%。目前有手术治疗、激光治疗等，但是这些方法均有不同程度的毒副作用。2008年《新英格兰医学》杂志报道了口服普萘洛尔（心得安）能起到很好的疗效，但是口服普萘洛尔存在潜在的心脏毒副作用。科学家们开始寻找新的药物治疗血管瘤。
干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，其并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制，其类型分为三类，α-（白细胞）型、β-（成纤维细胞）型和γ-（淋巴细胞）型；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。关于干扰素与多糖、水凝胶材料制备的水凝胶用来治疗血管瘤的应用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种干扰素温敏水凝胶在制备治血管瘤药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种干扰素温敏水凝胶。
本发明的再一目的是提供上述的干扰素温敏水凝胶的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
干扰素温敏水凝胶在制备治血管瘤药物中的应用，所述干扰素温敏水凝胶是：自然提取的干扰素、基因重组表达干扰素、聚乙二醇修饰的干扰素、糖基化修饰的干扰素或人血清蛋白融合的干扰素中的一种与多糖制备成干扰素多糖颗粒，所述干扰素多糖颗粒再与温敏水凝胶材料制备成干扰素温敏水凝胶。
优选地，所述干扰素多糖颗粒是指干扰素与多糖在聚乙二醇溶液中通过冷冻干燥或喷雾干燥制备得到，所述多糖选自葡聚糖或海藻酸钠中的一种或两种。
优选地，所述干扰素为干扰素-α、干扰素-β或干扰素-γ。
优选地，所述温敏水凝胶的原料选自PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL或PEG-壳聚糖的其中一种或几种。
优选地，所述干扰素水凝胶是通过皮下注射、肌肉注射、腹腔内注射、血管瘤局部注射或血管瘤瘤内注射。
优选地，所述干扰素水凝胶的注射剂量为3×102单位/平方米～1.8×1012单位/平方米，所述平方米是指肿瘤的面积。
优选地，所述干扰素水凝胶的注射频率为3天～60天一次。
一种干扰素温敏水凝胶，包括水凝胶和干扰素多糖颗粒，所述水凝胶为60-90%重量，所述干扰素多糖颗粒为10-40%重量，所述干扰素多糖颗粒包括干扰素和葡聚糖或海藻酸钠，所述干扰素为20-50%重量。
上述的干扰素温敏水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将5-18重量份聚合物加入42-85重量份水中，在冰浴条件下振摇至澄清透明，然后使聚合物的水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入10-40重量份干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，然后继续混合至形成水凝胶。
优选地，所述聚合物选自PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL或PEG-壳聚糖的其中一种或几种。
与现有技术相比，本发明有以下有益效果：
1、本发明发掘了干扰素温敏水凝胶的新医疗用途，开拓了一个新的应用领域；
2、本发明的干扰素温敏水凝胶作为药物治疗血管瘤具有长效缓释、无毒副作用、顺应性好、减轻病人痛苦、价格低等优点，易于被患者接受；
3、干扰素温敏水凝胶的制备工艺简单，对环境友好，在治疗血管瘤方面有良好的应用前景。
附图说明
附图1为本发明的干扰素温敏水凝胶在临床治疗血管瘤的效果对照图；其中，B是治疗I组，D是治疗II组，A和C是不治疗组。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作详细说明。
实施例1水相水相乳化法制备干扰素多糖颗粒
处方：
自然提取的干扰素-α：25mg
20%(w/w)葡聚糖溶液：250μL
乳化剂：2.5mL的含10%PEG和1%海藻酸钠的水溶液
制备方法为：
干扰素25mg，溶解于250μL的20%葡聚糖溶液，混合均匀后再加入2.5mL的含10%的PEG和1%海藻酸钠的溶液，涡旋振荡均匀后，形成乳液，静置，待乳液表面气泡基本消失后，冷冻干燥。冻干的粉末经二氯甲烷洗涤，干燥得干扰素多糖颗粒。
实施例2低温冷冻相分离制备干扰素多糖颗粒
处方：
重组干扰素-β：50mg
10%(w/w)葡聚糖溶液：1ml
10%PEG溶液10ml
制备方法为：
干扰素50mg，加入到重量百分比浓度为10%W/W葡聚糖（Dex）溶液1mL中，混合均匀后再加入10mL的10%W/W的PEG溶液，涡旋振荡均匀后，形成乳液，静置，待乳液表面气泡基本消失后，冷冻干燥。冻干的粉末经二氯甲烷洗涤，干燥得干扰素多糖颗粒。
实施例3制备干扰素温敏水凝胶
温敏水凝胶处方：
PLGA-PEG-PLGA水溶液：100mg
制备方法为：
将30mgPLGA-PEG-PLGA加入85mg超纯水中，在冰浴条件下置于脱色摇床上振摇2-3天至澄清透明，然后使水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入由实施例1制备的20mg干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，然后继续混合至形成水凝胶。
实施例4制备干扰素温敏水凝胶
温敏水凝胶处方：
PEG-PLGA-PEG水溶液：45mg
制备方法为：
将10mgPEG-PLGA-PEG加入43mg超纯水中，在冰浴条件下置于脱色摇床上振摇2-3天至澄清透明，然后使水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入由实施例1制备的15mg干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，
然后继续混合至形成水凝胶。
实施例5制备干扰素温敏水凝胶
温敏水凝胶处方：
PLA-PEG-PLA水溶液：45mg
制备方法为：
将10mgPLA-PEG-PLA加入43mg超纯水中，在冰浴条件下置于脱色摇床上振摇2-3天至澄清透明，然后使水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入由实施例2制备的30mg干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，然后继续混合至形成水凝胶。
实施例6自然提取的干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
1.自然提取的干扰素-α水凝胶治疗血管瘤的临床实验
血管瘤的幼儿患者分为不接受治疗组和治疗组，治疗组分为I组和II组，治疗组根据血管瘤的面积大小注射水凝胶，I组的注射剂量为3×104单位/平方米/3天（治疗4个月），II组的注射剂量为1.8×1012单位/平方米/60天（治疗4个月）。
2.自然提取的干扰素-α水凝胶治疗血管瘤的临床实验结果
实验结果如图1所示（其中，B是治疗I组，D是治疗II组，A和C是不治疗组）。结果显示：相对于不接受治疗组，I组、II组的血管瘤明显变小或消失了，说明本发明的干扰素水凝胶完全可以治愈血管瘤。
实施例7重组干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤临床试验
1.重组干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤临床试验
血管瘤的幼儿患者分为不接受治疗组和治疗组，治疗组分为I组和II组，治疗组根据血管瘤的面积大小注射水凝胶，I组的注射剂量为7×104单位/平方米/7天（治疗4个月），II组的注射剂量为7×1011单位/平方米/60天（治疗4个月）。
2.重组干扰素-α水凝胶治疗血管瘤的临床实验结果
实验结果显示：相对于不接受治疗组，I组、II组的血管瘤明显变小或消失了，说明本发明的干扰素水凝胶完全可以治愈血管瘤。
实施例8聚乙二醇修饰的干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
1.聚乙二醇修饰的干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
血管瘤的幼儿患者分为不接受治疗组和治疗组，治疗组分为I组和II组，治疗组根据血管瘤的面积大小注射水凝胶，I组的注射剂量为7×104单位/平方米/7天（治疗4个月），II组的注射剂量为6×1011单位/平方米/60天（治疗4个月）。
2.聚乙二醇修饰的干扰素-α水凝胶治疗血管瘤的临床实验结果
实验结果显示：相对于不接受治疗组，I组、II组的血管瘤明显变小或消失了，说明本发明的干扰素水凝胶完全可以治愈血管瘤。
实施例9人血清蛋白融合干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
1.人血清蛋白融合干扰素-α制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
血管瘤的幼儿患者分为不接受治疗组和治疗组，治疗组分为I组和II组，治疗组根据血管瘤的面积大小注射水凝胶，I组的注射剂量为7×104单位/平方米/7天（治疗4个月），II组的注射剂量为5×1011单位/平方米/60天（治疗4个月）。
2.人血清蛋白融合干扰素-α水凝胶治疗血管瘤的临床实验结果
实验结果显示：相对于不接受治疗组，I组、II组的血管瘤明显变小或消失了，说明本发明的干扰素水凝胶完全可以治愈血管瘤。
实施例10重组干扰素-β制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
1.重组干扰素-β制备的水凝胶治疗血管瘤临床试验
血管瘤的幼儿患者分为不接受治疗组和治疗组，治疗组分为I组和II组，治疗组根据血管瘤的面积大小注射实施例5制备的水凝胶，I组的注射剂量为7×104单位/平方米/7天（治疗4个月），II组的注射剂量为8×1011单位/平方米/60天（治疗4个月）。
2.重组干扰素-β水凝胶治疗血管瘤的临床实验结果
实验结果显示：相对于不接受治疗组，I组、II组的血管瘤明显变小或消失了，说明本发明的干扰素水凝胶完全可以治愈血管瘤。
实施例11人血清蛋白干扰素-γ制备的水凝胶治疗血管瘤的临床试验
1.人血清蛋白干扰素-γ水凝胶治疗血管瘤的临床实验
血管瘤的幼儿患者分为不接受治疗组和治疗组，治疗组分为I组和II组，治疗组根据血管瘤的面积大小注射实施例5制备的水凝胶，I组的注射剂量为7×104单位/平方米/7天（治疗4个月），II组的注射剂量为4×1011单位/平方米/60天（治疗4个月）。
2.人血清蛋白干扰素-γ水凝胶治疗血管瘤的临床实验结果
实验结果显示：相对于不接受治疗组，I组、II组的血管瘤明显变小或消失了，说明本发明的干扰素水凝胶完全可以治愈血管瘤。
本发明发掘了干扰素水凝胶的新医疗用途，开拓了一个新的应用领域。本发明的干扰素水凝胶作为药物治疗血管瘤具有长效缓释、无毒副作用、顺应性好、减轻病人痛苦、价格低等优点，易于被患者接受。且干扰素水凝胶的制备工艺简单，对环境友好，在治疗血管瘤方面有良好的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.干扰素温敏水凝胶在制备治血管瘤药物中的应用，其特征在于，所述干扰素温敏水凝胶是：自然提取的干扰素、基因重组表达干扰素、聚乙二醇修饰的干扰素、糖基化修饰的干扰素或人血清蛋白融合的干扰素中的一种与多糖制备成干扰素多糖颗粒，所述干扰素多糖颗粒再与温敏水凝胶材料制备成干扰素温敏水凝胶；
所述干扰素多糖颗粒是指干扰素与多糖在聚乙二醇溶液中通过冷冻干燥或喷雾干燥制备得到，所述多糖选自葡聚糖或海藻酸钠中的一种或两种；
所述干扰素温敏水凝胶包括水凝胶和干扰素多糖颗粒，所述水凝胶为60-90％重量，所述干扰素多糖颗粒为10-40％重量；所述干扰素多糖颗粒包括干扰素和葡聚糖或海藻酸钠，在所述干扰素多糖颗粒中所述干扰素为20-50％重量；
所述干扰素温敏水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将5-18重量份聚合物加入42-85重量份水中，在冰浴条件下振摇至澄清透明，然后使聚合物的水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入10-40重量份干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，然后继续混合至形成水凝胶；所述聚合物选自PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL或PEG-壳聚糖的其中一种或几种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述干扰素为干扰素-α、干扰素-β或干扰素-γ。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述温敏水凝胶的原料选自PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL或PEG-壳聚糖的其中一种或几种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述干扰素水凝胶是通过皮下注射、肌肉注射、腹腔内注射、血管瘤局部注射或血管瘤瘤内注射。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述干扰素水凝胶的注射剂量为3×102单位/平方米～1.8×1012单位/平方米，所述平方米是指肿瘤的面积。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述干扰素水凝胶的注射频率为3天～60天一次。
7.一种干扰素温敏水凝胶，其特征在于，包括水凝胶和干扰素多糖颗粒，所述水凝胶为60-90％重量，所述干扰素多糖颗粒为10-40％重量；所述干扰素多糖颗粒包括干扰素和葡聚糖或海藻酸钠，在所述干扰素多糖颗粒中所述干扰素为20-50％重量；
所述干扰素多糖颗粒是指干扰素与多糖在聚乙二醇溶液中通过冷冻干燥或喷雾干燥制备得到，所述多糖选自葡聚糖或海藻酸钠中的一种或两种；
所述干扰素温敏水凝胶的制备方法包括以下步骤：
将5-18重量份聚合物加入42-85重量份水中，在冰浴条件下振摇至澄清透明，然后使聚合物的水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入10-40重量份干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，然后继续混合至形成水凝胶；所述聚合物选自PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL或PEG-壳聚糖的其中一种或几种。
8.一种如权利要求7所述的干扰素温敏水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将5-18重量份聚合物加入42-85重量份水中，在冰浴条件下振摇至澄清透明，然后使聚合物的水溶液缓慢升温至室温，在水溶液变稠，但还没成凝胶时，加入10-40重量份干扰素多糖颗粒，经涡旋混合均匀，然后继续混合至形成水凝胶；所述聚合物选自PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PCL-PEG-PCL或PEG-壳聚糖的其中一种或几种；
所述干扰素多糖颗粒是指干扰素与多糖在聚乙二醇溶液中通过冷冻干燥或喷雾干燥制备得到，所述多糖选自葡聚糖或海藻酸钠中的一种或两种。
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