CN104042635B - 一种蟑螂药用片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种蟑螂药用片剂，其它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：蟑螂粉60～70份、粘合剂0～40份、稀释剂0～30份、崩解剂0.5～3份、0～2润滑剂；其中，粘合剂和稀释剂不同时为0。本发明还提供了片剂的制备方法。本发明片剂，可以有效降低蟑螂药粉的异味，改善产品安全性，为临床用药或保健品提供了新的选择。

Description

一种蟑螂药用片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种蟑螂药用片剂及其制备方法。

背景技术

蟑螂性寒味咸，有毒，有辛辣味，具有散瘀、消积、解毒、利水、消肿等功效，可用于咽喉痛，扁桃体炎，小儿疳疾，肝硬化腹水，小便不利；痈疮肿毒，脚气，水肿，气喘，小便淋浊；外用治蛇虫咬伤等。近年来对蟑螂的药理作用研究结果表明，其还具有抗肿瘤，改善微循环，促进组织修复，争强免疫，抗氧化，保护肝脏等作用。随着这些药理作用的发现，蟑螂的药用价值也随之得到显著提升。

在含有蟑螂的成方制剂中，都是以蟑螂的提取物而存在的，典型代表就是康复新液。而以蟑螂药材直接入药的制剂未见报道，只有一个名为“蟑螂精粉”的保健品，就是将蟑螂粉末采用口服的方式服用，然而由于蟑螂本身携带多种致病菌，且制备工艺过于简单，不能有效杀灭微生物，又由于蟑螂粉末具有腥味，直接口服患者难以接受。

蟑螂作为传统中药，临床疗效显著，且随着研究的深入，不断有新的药理作用的发现，其药用价值也随之显著提升，临床使用范围进一步扩大，受益人群不断增多，但这种急速发展导致另一问题也变得不容忽视——蟑螂自身携带的致病菌。

据相关报道，现已从蟑螂分离出寄生虫卵、病毒、肠道致病菌等威胁人体健康的微生物，臧继荣等[臧继荣，黄立业，王露梅，等.徐州市蟑螂体表带菌状况调查研究[J].中华卫生杀虫药械，2011，17(3):198-200.]对徐州市蟑螂体表带菌状况调查研究表明不同生境蟑螂带菌率为100%，大肠杆菌、霉菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌携带率分别为60%、100%、40%、20%、20%;林少杰等[林少杰，杨倬.医院中蟑螂致病菌携带状况调查[J].现代预防医学，2006，33(4):597-598.]通过对蟑螂体表及体内媒介细菌、霉菌及寄生虫进行检验，发现医院中蟑螂其媒介率分别为细菌99.1%，霉菌66.3%;居家中蟑螂其媒介率分别为细菌99.5%，霉菌51.9%；韩承平等[韩承平，徐承龙，胡修元.蟑螂带染霉菌的情况及人工感染研究[J].医学动物防治，2002，18(10):565-567.]通过对蟑螂体表和消化道进行霉菌分离、鉴定、计数及黄曲霉素产毒能力的测定，并用产毒的黄曲霉菌对蟑螂进行人工感染实验发现，蟑螂带染的霉菌以曲霉为主，体表霉菌计数可高达330万/只，消化道计数最高达890万/只。对194份蟑螂样品分离出黄曲霉菌97株，经产毒测定，其中8株为产毒株，最高产毒力可达20万μg/kg。对122只蟑螂用注射法人工感染产毒黄曲霉，其粪粒中排菌最长达89天，消化道中存活4个月以上，且存活在其中的黄曲霉菌产毒能力有3.3倍的提高，最高可达4万μg/kg。蟑螂可带染多种霉菌，其中的黄曲霉菌产毒能力可能大大提高。

黄曲霉，半知菌类，一种常见腐生真菌，可代谢产生黄曲霉素，主要有B1、B2、G1、G2、M1和M2等类型，其毒性远远高于氰化物、砷化物和有机农药的毒性，其中以B1毒性最大。当人摄入量大时，可发生急性中毒，出现急性肝炎、出血性坏死、肝细胞脂肪变性和胆管增生。当微量持续摄入，可造成慢性中毒，生长障碍，引起纤维性病变，致使纤维组织增生。AFT的致癌力也居首位，是目前已知最强致癌物之一。

黄曲霉菌具有耐热性，裂解温度为280℃，在水中溶解度较低，溶于油及一些有机溶剂，如氯仿和甲醇、乙醇中，因此，沸水烫死蟑螂的同时并不能杀灭其所携带的黄曲霉菌。

综上所述，蟑螂体表携带对人体健康存在威胁的数种微生物，尤其是产毒黄曲霉菌，在使用时应引起足够的重视。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全性更高的蟑螂粉末经口服给药的片剂。

本发明提供了一种蟑螂药用片剂，其它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60～70份、粘合剂0～40份、稀释剂0～30份、崩解剂0.5～3份、0～2润滑剂；其中，粘合剂和稀释剂不同时为0。

本发明所述的蟑螂粉，即为蟑螂干燥后制成的粉末，“蟑螂”是指蜚蠊目的昆虫，包括澳洲大蠊、德州小蠊、美洲大蠊、东方蜚蠊、日本小蠊等。

进一步地，它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60～70份、粘合剂5～20份、稀释剂20～35份、崩解剂0.5～3份、0.1～1润滑剂。

进一步地，它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60份、稀释剂40份、崩解剂0.5～3份、0.1～1润滑剂；

或，蟑螂粉70份、粘合剂30份、崩解剂0.5～3份、0.1～1润滑剂。

其中，所述粘合剂为乳糖、微晶纤维素、聚维酮或羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合；

所述稀释剂为淀粉、糊精中的一种或两种的组合；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种的组合；

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或两种的组合。

进一步优选地，它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60份、糊精20份、乳糖20份、硬脂酸镁0.3份、羧甲基淀粉钠1份；

或，蟑螂粉60份、糊精20份、乳糖20份、滑石粉0.5份、羧甲基淀粉钠1份；

或，蟑螂粉60份、淀粉20份、乳糖20份、滑石粉0.5份、低取代羟丙基纤维素0.6份。

本发明还提供了上述片剂的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）按配比称取原辅料；

（2）取原辅料，混匀后，制粒，再压片，即得片剂。

其中，制粒方法为干法制粒。崩解剂采用内加、外加或者内外联合使用均可。

本发明中所述“药用”，是指符合药品使用标准。

本发明片剂，可以有效降低蟑螂药粉的异味，改善产品安全性，为临床用药或保健品提供了新的选择。

另外，众所周知，在药剂学的辅料中，有众多辅料制备的片剂也能改善异味和产品安全性，但本发明使用特定的辅料种类和用量，最终提供了一种科学、合理、经济的处方及制备工艺。

具体实施方式

实施例1片剂的制备

取蟑螂粉（澳洲大蠊）60g、糊精20g、乳糖20g、硬脂酸镁0.3g、羧甲基淀粉钠1g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例2片剂的制备

取蟑螂粉（澳洲大蠊）70g、糊精10g、乳糖30g、硬脂酸镁0.1g、羧甲基淀粉钠2g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例3片剂的制备

取蟑螂粉（澳洲大蠊）70g、糊精40g、硬脂酸镁0.5g、羧甲基淀粉钠3g，崩解剂采用外加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例4片剂的制备

取蟑螂粉（澳洲大蠊）60g、糊精5g、乳糖20g、硬脂酸镁1g、羧甲基淀粉钠1g，崩解剂采用内外加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例5片剂的制备

取蟑螂粉（澳洲大蠊）70g、糊精30g、乳糖5g、硬脂酸镁0.1g、低取代羟丙基纤维素2g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例6片剂的制备

取蟑螂粉（澳洲大蠊）60g、乳糖40g、硬脂酸镁0.1g、低取代羟丙基纤维素2g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例7片剂的制备

取蟑螂粉（德州小蠊）60g、糊精20g、乳糖20g、硬脂酸镁0.3g、羧甲基淀粉钠1g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例8片剂的制备

取蟑螂粉（美洲大蠊）60g、糊精20g、乳糖20g、硬脂酸镁0.3g、羧甲基淀粉钠1g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例9片剂的制备

取蟑螂粉（东方蜚蠊）60g、糊精20g、乳糖20g、硬脂酸镁0.3g、羧甲基淀粉钠1g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例10片剂的制备

取蟑螂粉（日本小蠊）60g、糊精20g、乳糖20g、硬脂酸镁0.3g、羧甲基淀粉钠1g，崩解剂采用内加法，混匀后，制粒，压片，即得片剂。

实施例11制备工艺研究

1.1剂型选择

蟑螂粉末味咸，气腥，并伴有辛辣味，直接以粉末入药，患者难以接受。由于其是动物药，含有大量脂肪及脂肪酸类，该类物质久放易发生“酸败”现象，产生酸、醛、酮类以及各种氧化物等，不但会改变蟑螂粉末的外观性状，且对人体产生不良影响。因此，本研究目的在于将蟑螂粉末制备成片剂，即可防止酸败的发生又可掩盖不良气味。此处蟑螂粉末系美洲大蠊制备而得。

1.2片剂制备工艺研究

1.2.1制剂工艺

由于蟑螂粉末含有的脂肪及脂肪酸类，粉碎后具有一定的粘性，流动性、可压性都比较差，不适合直接压片，加入一定量的辅料虽可以改善这种状态，但是流动性仍难以达到要求，故考虑将其制备成颗粒后压片。考虑到其已经是粉末状态，故选择干法制粒。即，将蟑螂药材烘干，粉碎，过筛，与辅料混合均匀，干法制粒，整粒，压片，包糖衣，即得。

1.2.2辅料对制粒的影响

1.2.2.1休止角的测定

休止角是反应粉体流动性的重要参数，而物料的流动性对片剂的制备具有重要意义，本研究采用粉体综合性能测定仪进行休止角的测定。

1.2.2.2临界相对湿度（CRH）的测定

将底部盛有醋酸钠过饱和溶液、碳酸钾过饱和溶液、硝酸锂过饱和溶液、溴化钠过饱和溶液、氯化钠过饱和溶液、氯化钾过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱中25℃恒温24h，此时干燥器内的相对湿度(RH)分别为22.5％，42.8％，47.1％，57.7％，75.3％，82.3％。在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约3mm已干燥恒重的板蓝根浸膏粉，准确称重后置于上述过饱和溶液的干燥器中(将称量瓶盖揭开)，于恒温培养箱中25℃保存，定时称量，直至吸湿平衡为止，计算吸湿率，以吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图。在曲线两处作切线，两切线交点的横坐标即为相对临界湿度(CRH)。

1.2.2.3优选辅料

分别以干法制粒设备采用如下处方，用相同的工艺，制备颗粒，测定其流动性、CRH，并通过目测、口尝、鼻闻记录其外观性状，综合选定辅料，结果见表1。

表1辅料对制粒的影响试验结果

在上述辅料筛选的研究过程中发现，乳糖加入10%的时候就可以使物料具有理想的流动性，但是并不能改善物料的气味和CRH，因此很有必要加入一定量的稀释剂。

上述研究结果表明，处方2、5、6、7、9均能制备出理想的颗粒。上述处方中，有淀粉或者糊精作为稀释剂，有乳糖、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠作为黏合剂使用。其中处方2制备的颗粒硬度较大，同时研究本着经济实用，降低成本的原则，研究确定处方5、6为较优处方，进行下一步研究。

1.2.3辅料对压片的影响

长期实践经验表明，在片剂的制备过程中易出现松片、裂片、崩解时限超时等一系列问题，在压片设备运转良好的前提下，处方因素就显得尤为重要。因此，调节处方中崩解剂、润滑剂等辅料的用量，使片剂符合药典要求就显得尤为重要。本研究的目的是在前期研究的基础上，以压片难易程度、崩解时限，片剂外观为评价指标，优选片剂的崩解剂和润滑剂，试验结果见

表2

表2辅料对压片的影响试验结果

上述研究结果表明，结果筛选的处方11、12、13均能制备出符合要求的片剂。所制备的片剂为淡黄色至棕色的片，味微咸、气微腥。

众所周知，在药剂学的辅料中，有众多辅料还能达到上述目的，本研究的目的是在于提供一种科学、合理、经济的处方及工艺。

2.1稳定性研究

稳定性研究的目的，是考察前期研究所得出的处方及工艺的科学合理性，并与原料的稳定性做对比，提示剂型选择的合理性。

参照“1.2.1”项下的方法，分别按照处方11、12、13制备片剂各10000粒。将胶囊剂装入铝箔包装中，并另取蟑螂药材粉末放入同样包装材料的袋中，置于40℃±2℃，相对湿度75%±5%的环境中进行加速试验，以粉末外观性状，胶囊内容物性状为其主要评价手段，观察6个月后各自稳定性，结果见表3.

表3稳定性研究结果

结果表明，蟑螂粉末制备成片剂以后，可增强其稳定性。

22安全性研究

为进一步说明蟑螂制备成片剂的科学性，研究将对加速6个月以后的蟑螂粉末及片剂进行急性毒性实验。

2.2.1研究方法

取美洲大蠊制备成的蟑螂粉末、处方11、12、13片剂适量，采用蒸馏水作为溶剂将药物溶解分散。取KM种小鼠，每组10只，雌雄各半，禁食24h后，灌胃给予药物，连续两次，间隔4h；给药完成后，饲养7天，观察小鼠情况。

2.2.2实验结果

表4小鼠急性毒性实验结果

实验结果见表4，蟑螂粉末贮存6个月后就会出现毒性反应，而将其制备成片剂后可避免这种现象的发生，这进一步说明蟑螂粉末制备成胶囊剂的科学合理性。

3.2黄曲霉素含量测定

由于蟑螂粉碎后比表面积增大，与氧气充分接触，蟑螂携带的微生物可快速繁殖，尤其是黄曲霉菌，增殖速度极快，且代谢产生的黄曲霉素对人体危害极大，片剂隔开空气，使片剂内部形成极低氧甚至是无氧环境，可有效避免蟑螂携带的黄曲霉菌的增殖及代谢活动，极大程度减少黄曲霉素的含量，本实验拟通过高效液相色谱法测定黄曲霉素的含量，以考察片剂对黄曲霉素的影响。

3.2.1研究方法

3.2.1.1实验材料和仪器

（1）试剂黄曲霉素标准品，乙腈和甲醇色谱纯，其他试剂均为分析纯。

（2）仪器美国Agilent1100高效液相色谱仪，荧光检测器，色谱柱DDS-C18(4.6×250mm，5μm)，食品搅拌机、电动振荡器、漩涡混合器、恒温箱。

3.2.1.2实验方法

（1）取样

分别取0月、6月的蟑螂精粉、处方11、12、13片剂，各200g，待测。

（2）样品的提取

称取25g磨细的样品，5g NaCl置于搅拌杯中。加入125ml甲醇/水(60：40)溶液。盖上搅拌杯的盖子，高速搅拌1min。取下盖子，将提取物倒入槽纹滤纸上，滤液收集于干净的容器中。

（3）提取物的稀释

移取20ml上述的溶液，置于干净的容器中。用20mL纯水将滤液稀释，混匀。用玻璃微纤维过滤器过滤，滤液收集于玻璃注射器筒中。

（4）分离柱色谱操作

将上述滤液10ml以1-2d/s的流速全部通过免疫亲和柱。直至空气进入到亲和柱中；将10ml纯水以2d/s的流速通过亲和柱。然后再将10ml纯水以2d/s的流速通过亲和柱直至空气进入到亲和柱中。用1ml色谱级的甲醇以1-2d/s的流速淋洗亲和柱，将所有样品淋洗液收集于玻璃测试管中。

（5）黄曲霉的测定

黄曲霉素对照品溶液的配制：精密称取黄曲霉素对照品适量，加色谱甲醇配制成浓度为260ng/ml的溶液，即得。

将上述淋洗液，以乙腈-甲醇-水(1：1：2)为流动相，在流速1.0ml/min，激发波长360nm；发射波长450nm，柱温30℃的条件下，注入高效液相色谱中，进样量为10μl，进行测定。

（6）实验结果

表5黄曲霉素含量测定结果

由上表可知，蟑螂粉末在放置6个月后，黄曲霉素含量升高20～50倍，严重超过国家20ppb的限度规定，而片剂中黄曲霉素含量未见明显提高，且符合国家相关规定，可能是由于片剂中极低氧含量的环境影响黄曲霉菌代谢活动而引起，具体机理有待进一步探讨。

Claims (6)

1.一种蟑螂药用片剂，其特征在于：它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60～70份、粘合剂5～20份、稀释剂20～35份、崩解剂0.5～3份、0.1～1份润滑剂；所述粘合剂为乳糖、微晶纤维素、聚维酮或羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合；

所述稀释剂为淀粉、糊精中的一种或两种的组合；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种的组合；

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉的一种或两种的组合。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60份、稀释剂40份、崩解剂0.5～3份、0.1～1份润滑剂；或，蟑螂粉70份、粘合剂30份、崩解剂0.5～3份、0.1～1份润滑剂。

3.根据权利要求1或2所述的片剂，其特征在于：它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

蟑螂粉60份、糊精20份、乳糖20份、硬脂酸镁0.3份、羧甲基淀粉钠1份；或，蟑螂粉60份、糊精20份、乳糖20份、滑石粉0.5份、羧甲基淀粉钠1份；或，蟑螂粉60份、淀粉20份、乳糖20份、滑石粉0.5份、低取代羟丙基纤维素0.6份。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的片剂，其特征在于：所述蟑螂粉为澳洲大蠊、美洲大蠊、德州小蠊、东方蜚蠊或日本小蠊的药用干燥粉末。

5.权利要求1-4任意一项所述片剂的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原辅料；

(2)取原辅料，混匀后，制粒，再压片，即得片剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：制粒方法为干法制粒。