CN104027303A - 盐酸吉西他滨水溶液注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸吉西他滨注射液及其制备方法。具体而言，每毫升盐酸吉西他滨注射液中含有0.4～50mg的盐酸吉西他滨，适量具有缓冲作用的pH调节剂。本发明所提供的盐酸吉西他滨注射液的稳定性更好，制备简单且使用方便，减少了药品污染途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物的注射制剂及其制备方法，尤其涉及盐酸吉西他滨注射液及其制备方法。
背景技术
吉西他滨，英文名称为为Gemcitabine，化学名为2’-脱氧-2’，2’-双氟腺苷(β-异构体)，分子式为C9H11F2N3O4，分子量为263.1。其常用形式为盐酸吉西他滨，分子式为C9H11F2N3O4·HCl，分子量为299.66。盐酸吉西他滨是一种白色至灰白色固体，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇和极性有机溶剂。结构式如下：
吉西他滨是美国Lilly公司生产的一种抗肿瘤药物，1996年经美国FDA批准作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。目前市场上的盐酸吉西他滨均为冻干粉针剂，例如中国专利CN101564381、CN101606947、CN102144981和CN103083260，注射用冻干制剂为CN102697740和CN102641248，其原因是盐酸吉西他滨注射液稳定性较差，长期存放易降解。但与溶液制剂相比，冻干粉针具有工艺复杂，生产中染菌概率高，生产成本高，需要注射前复溶，使用不方便，增加了药物使用过程中的污染途径等不利因素。
已授权专利申请00133414.x还提供了盐酸吉西他滨的注射液，其使用水、乙醇、丙二醇或甘露醇的水溶液作为溶剂，但该申请制得得盐酸吉西他滨稳定性差，不易保存。
已经授权的中国专利CN201110183366也提供了注射液，其需使用等渗剂，pH调节为6-7，而本发明不需使用等渗剂，pH为5.5-6.0，与此发明不同。
已经授权的中国专利CN201210438346也提供了注射液，每毫升注射液中含有30-70mg的盐酸吉西他滨、1-5mg的NaCl、10-50mg的羟丙基-β-环糊精和1-10mg的pH调节剂。pH调节为约6。本发明不需氯化钠，羟丙基-β-环糊精，方法更简便。
CN201210088549还公开了吉西他滨纳米乳液注射液，其含有吉西他滨，注射用油，表面活性剂和水，调pH为5。该发明比本发明复杂且并不比本发明更优越。
因此，市场上需开发一种稳定性好，制备工艺简单，使用方便的盐酸吉西他滨注射液。
发有内容
本发明旨在解决上述技术问题，提供一种稳定性更好，制备简单且使用方便的盐酸吉西他滨注射液，每毫升注射液中含有0.4mg～50mg的盐酸吉西他滨，含pH调节剂2.72mg～60mg的醋酸钠和适量氢氧化钠。任选的，本发明的注射液还可以包含注射液常用的具有缓冲作用的p H调节剂辅料磷酸、氢氧化钠、氨水、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾及组合缓冲对。
优选的，每毫升注射液中含有0.4mg～50mg的盐酸吉西他滨，2.72mg～60mg醋酸钠和适量的氢氧化钠。
优选的，所述注射液中含醋酸钠与氢氧化钠用量
优选的，所述pH调节剂选自醋酸钠和氢氧化钠；
本发明的目的还在于提供一种制备所述盐酸吉西他滨注射液的方法，包括如下步骤：
-将盐酸吉西他滨用注射用水溶解性；
-加入pH调节剂醋酸钠，搅拌溶解；
-加入氢氧化钠调节pH到5.5～6.0；
-用注射用水定容，过滤，装瓶。
其中，所述制备方法中溶解盐酸吉西他滨的注射用溶剂为注射用水。
经过研究，我们发现，使用本发明的制剂处方可以使盐酸吉西他滨注射液保持非常好的稳定性。相对于使用复杂、污染途径多的注射用盐酸吉西他滨冻干粉针和其它处方组成更具有临床应用意义。在影响因素试验高温(60℃)和光照(4500lx)考察10天；湿度为75％±5％，环境温度40℃的条件下，本发明的样品能至少存放6个月以上。相对于冻干粉针在配制后需在24小时之内使用的缺陷有了不小的改进，相对于患者体质差异扩大适用人群，而且方便了医护人员的使用。同时，由于本发明的制剂为注射液，无菌保障水平有了很大的提高，减少了药品在生产过程中被污染的途径。
具体实验施方式：
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明，但这并不代表本发明只限于具体实施例的表述范围之内。
实施例1(500瓶)
按处方量，将盐酸吉西他滨和醋酸钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例2：(500瓶)
按处方量，将盐酸吉西他滨和醋酸钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例3：
按处方量，将盐酸吉西他滨和醋酸钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例4：
按处方量，将盐酸吉西他滨和醋酸钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氨水溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例5：
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例6：
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钾加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钾溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例7：
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钾加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例8：
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钾溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例9：(500瓶)
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例10：(500瓶)
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到5.5～6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例11：(500瓶)
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到6.0～6.5，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例12：(500瓶)
按处方量，将盐酸吉西他滨和磷酸二氢钠加入到8L温度不高于40度的注射用水中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到4.5～5.5，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例13：
按处方量，将盐酸吉西他滨加入到1000ml的注射用水中，溶解并搅拌均匀，再加入氯化钠与羟丙基-β-环糊精，加热溶解，加入磷酸二氢钠将pH调节至6，用注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶6ml的装量灌装入20ml的西林瓶中，塞上丁基橡胶塞。
实施例14：(500瓶)
盐酸吉西他
滨 113.85g
丙三醇 加至10L
按处方量称取盐酸吉西他滨，加入到8L温度不高于40度的丙三醇，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到7.0，用室温丙三醇定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例15：(500瓶)
盐酸吉西他
滨 113.85g
丙二醇 加至10L
按处方量称取盐酸吉西他滨，加入到8L温度不高于40度的丙二醇，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到7.0，用室温丙三醇定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
实施例16：(500瓶)
盐酸吉西他
滨 113.85g
注射用水 加至10L
按处方量称取盐酸吉西他滨，加入到8L温度不高于40度的注射用水，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调pH到6.0，用室温注射用水定容。将溶液送至无菌室中，经0.22um微孔滤膜过滤至澄清，按每瓶20ml的装量灌装入20ml的安瓶或西林瓶中。
为了进一步证明本发明的效果，本发明人进行了药品稳定性实验，测定了不同条件下各实施例样品中盐酸吉西他滨的性状、pH、含量和有关物质
含量检测方法：
测定方法：高效液相色谱法
实验仪器：Agelent液相色谱仪，C8色谱柱
测定波长：275nm
流动相：
A相-22.2g磷酸二氢钠溶液，用磷酸调节pH至2.5±0.1
B相-甲醇
梯度：
流速：1.2ml/min
有关物质方法：同含量检测
稳定研究检测结果：
结论：从上实施例检测结果可以看出，各实施例中性状无明显变化；pH值在高温条件下有所变化，光照变化相对高温涨幅小；本品对光的稳定性高于热；本发明实施例1～10各pH组合制备的样品含量和有关物质均比对照实施例11～16好。
Claims (4)
1.一种盐酸吉西他滨注射液，其组成为：盐酸吉西他滨，有效成份即吉西他滨碱，溶解盐酸吉西他滨的注射用水及制备水溶液制剂可用的药用辅料 。
2.一种权利要求1所述的盐酸吉西他滨注射液，其特征在于，每毫升注射液中含有0.4mg～50mg的盐酸吉西他滨，pH调节剂2.72mg～60mg醋酸钠和适量的氢氧化钠的pH调节剂，所述pH调节剂为醋酸钠和氢氧化钠，所述注射液在定容前用pH调节剂调节至5.5～6.0，所述注射液在制备时需将盐酸吉西他滨加入到40℃以下的注射用水中溶液。
3.一种如权利要求1和2所述的盐酸吉西他滨注射液，其特征在于，每毫升注射液中含有的0.4mg～50mg盐酸吉西他滨，pH调节剂2.72mg～60mg醋酸钠和适量的氢氧化钠。
4.一种制备权利要求1-3中任意一项所述的盐酸吉西他滨注射液的方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸吉西他滨用不高于40℃的注射用水搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂醋酸钠，搅拌溶解；
(3)加入氢氧化钠，调节至5.5～6.0；
(4)用注射用水定容，过滤，装瓶。
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