CN104023721A - 用于治疗糖尿病的β-内酰胺化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了用于治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病的包含氨苄青霉素或其盐和衍生物的组合物和方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗糖尿病的组合物和方法。具体地，本发明涉及β-内酰胺抗生素（beta-lactam antibiotic）氨苄青霉素或其盐和衍生物在糖尿病治疗中的应用。
发明背景
I型糖尿病（也被称为胰岛素依赖性糖尿病、青少年发病型糖尿病）是因胰腺的产生胰岛素的β-细胞的自身免疫破坏引起的糖尿病的一种形式。随后的胰岛素缺乏导致增加的血糖和尿糖。典型症状是多尿（尿频）、多饮（增加的口渴）、多食（增加的饥饿）和体重减轻。
目前没有用于I型糖尿病的恢复胰腺的正常功能的有效治疗法，并且I型糖尿病的治疗主要集中在维持血糖或葡萄糖的正常水平。I型糖尿病通常用胰岛素替代疗法来治疗，例如通过皮下注射，同时注意饮食管理并且用葡萄糖计仔细监测血糖水平。其他治疗选择方案包括胰岛细胞移植或全胰腺移植，其可恢复正常葡萄糖调节。然而，正如与任何器官移植那样，移植受体需要服用与许多不良效应相关的免疫抑制药物，并且因此这些选择方案没有被广泛使用。I型糖尿病的并发症可与低血糖和高血糖二者相关。低血糖可导致意识不清的发作或偶发并且需要急诊处理。高血糖可导致增加的疲劳并且长期还可导致器官损伤。
虽然I型糖尿病形成的确切机理尚未完全清楚，但是认为自身反应性CD4+和CD8+T淋巴细胞是β-细胞破坏的主要介体。其他免疫细胞，例如，T调节（Treg）细胞和T辅助（Th）细胞，也被认为在该病的形成和进展中发挥效应。还有证据暗示涉及树突状细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞。
针对β-细胞的自身免疫攻击被认为发生在糖尿病临床呈现之前几年（5年或更久）。然而，即使在糖尿病诊断后，仍存在显著的β-细胞功能，可通过免疫干预预防或阻止其进一步减少。
在I型糖尿病中推荐的免疫治疗干预包括抗原特异性与非抗原特异性疗法二者（综述于Masharani等人(2010)Expert Opin Biol Ther,10(3):459-65；和Bluestone等人(2010)Nature,464(7293):1293-300）。
抗原特异性疗法的目的是通过诱导抗原特异性耐受性来控制自身免疫进程。原理是产生诱导自身反应性效应T细胞的无反应性/缺失的抗原特异性调节T细胞。I型糖尿病中的挑战之一是在该病起始时鉴定致病表位。自身免疫损伤开始后，表位扩展使得难以鉴定特异性靶抗原。已被建议作为用于I型糖尿病的潜在耐受原的抗原包括胰岛素和谷氨酸脱羧酶（GAD）。迄今为止，这种方法并没有成功。
非抗原特异性疗法不是针对致病T细胞的特定群体。例如，使致病T细胞减少或失活的广谱免疫抑制剂，例如环孢菌素、氮杂硫代嘌呤、强的松以及抗胸腺细胞球蛋白，已被测试其对新诊断的I型糖尿病的效应。虽然这些药物可降低胰岛素需求，但效果一般，并且如上所述，此类药物与许多不利效应相关且因此不推荐用于长期使用。
抗-CD3抗体的应用也已被推荐为可阻止在新发病的I型糖尿病中β-细胞功能损失的非抗原特异性疗法。这些抗体特异于CD3复合物的ε链，所述CD3复合物是T细胞受体的主要信号转导元件。用例如人源化的抗-CD3的单克隆抗体teplizumab和otelixizumab的临床研究已提供在新诊断的I型糖尿病患者中存有胰岛素产生的证据，如由内源胰岛素产生的已知指示剂C-肽的持续水平所证明的。然而，效应的持续时间和长期疗效仍是未知的，并且抗-CD3抗体的使用可诱导不期望的副作用诸如激活潜伏性病毒感染（Keymeulen B等人,(2010)Blood,115(6):1145-55）。
抗-CD20抗体利妥昔单抗（rituximab）抑制B细胞，并且已被证明在I型糖尿病诊断后3个月引起C-肽应答。但是，与上述抗-CD3抗体类似，这种抗体的长期效应仍有待评估。
因此，存在对于I型糖尿病治疗的更有效的方法的医疗需求。
β-内酰胺化合物（beta-lactam compound）是一组含有β-内酰胺环，即包括三个碳原子和一个氮原子的环酰胺的化合物。β-内酰胺环为若干抗生素家族结构的部分，主要的家族为青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺，其因此被称为β-内酰胺抗生素。这些抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成，从而导致细菌细胞的削弱的细胞壁及渗透性溶解来工作。但是，细菌可变得耐受β-内酰胺抗生素，例如，通过产生水解β-内酰胺部分的酶并且致使该抗生素失活。这些酶通常被称为β-内酰胺酶。
因为哺乳动物细胞不产生细胞壁，于是最初认为β-内酰胺抗生素将不能直接影响哺乳动物细胞。然而，理论上，β-内酰胺化合物可结合真核细胞蛋白并影响其功能。事实上，在肌萎缩性侧索硬化症模型中各种化合物的筛选导致发现β-内酰胺抗生素可增加神经元谷氨酸转运体在培养的哺乳动物细胞中的表达。此外，头孢曲松（头孢菌素家族）被发现保护动物免受几种形式的谷氨酸诱导的毒性（Rothstein等人(2005)Nature433,73-77）。
以前的报道已提出青霉素结合至血浆蛋白的可能性，所述结合被怀疑为导致与该抗生素相关的不良超敏反应的系列事件中的最初步骤。例如，Christie等人(1987)Biochem Pharmacol,36,3379-3385，合成了白蛋白与苄青霉素（也被称为青霉素G）的缀合物，并且研究了其处置(disposition)和代谢。Bertucci等人(2001)Biochim Biophys Acta,1544,386-392，研究了用青霉素G修饰的白蛋白的结构及结合特性。
已提出抗生素的各种应用，包括用于细菌感染治疗之外的应用。
WO2007/099396公开治疗性药盒以提供安全和有效剂量的抗生剂(antibiotic agent)以及发泡组合物，该发泡组合物包含抗生剂、至少一种有机载体、表面活性剂、至少一种聚合物添加剂和水。WO2007/099396还公开一种治疗、缓解或预防皮肤、体腔或粘膜表面的疾患的方法，其中所述疾患涉及炎症作为其致病因素之一，所述方法包括对患有疾患的受试者局部施用泡沫组合物，所述泡沫组合物包含：抗生剂尤其是β-内酰胺抗生素、至少一种有机载体、表面活性剂、聚合物添加剂和水。
US6,627,625公开了用包含β-内酰胺抗生素和β-内酰胺抑制剂的β-内酰胺化合物的治疗方法。
不含β-内酰胺部分的抗生素以前已被报道影响T细胞的细胞凋亡和细胞因子的分泌。氟喹诺酮类抗生素莫西沙星被报道抑制T细胞的TNFα和IL-6的分泌（Choi等人(2003)Antimicrob Agents Chemother,47,3704-3707）。利福霉素组的抗生素药物利福平被发现抑制CD95-诱导的T细胞的细胞凋亡（Gollapudi等人(2003)J Clin Immunol,23,11-22），且大环内酯抗生素被报道诱导T细胞内的细胞凋亡（Ishimatsu等人(2004)Int JAntimicrob Agents,24,247-253；以及Kadota等人(2005)Int J AntimicrobAgents,25,216-220）。米诺环素被发现抑制TNFα和INFγ（Kloppenburg等人(1996)Antimicrob Agents Chemother,40,934-940），以及多西环素表现出抗炎效应（Krakauer等人(2003)Antimicrob Agents Chemother,47,3630-3633）。
关于抗生素对实验性自身免疫性疾病的效应的先前工作显示了米诺环素、梭链孢素（fucidin）和四环素可抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（Giuliani等人(2005)J Neuroimmunol,165,83-91；Brundula等人(2002)Brain,125,1297-1308；Di Marco等人(2001)Mult Scler,7,101-104；以及Popovic等人(2002)Ann Neurol,51,215-223）。不易被吸收的口服万古霉素被发现通过其对肠道菌群的效应抑制佐剂性关节炎（Nieuwenhuis等人(2000)Arthritis Rheum,43,2583-2589）。四环素在临床上用作患有天疱疮和大疱性类天疱疮患者中的免疫调节剂（Calebotta等人(1999)Int JDermatol,38,217-221；以及Kolbach等人(1995)Br J Dermatol,133,88-90）。
WO2003/061605公开了用于治疗患有慢性免疫疾病例如多发性硬化症或慢性疲劳综合征的宿主的方法。在实施主题方法中，有效量的弹性蛋白酶抑制剂例如含有β-内酰胺的化合物被施用至所述宿主。用于实施主题方法的组合物也被公开。
WO2011/047153公开了用于抑制由胃肠（GI）道共生细菌诱导的导致Th17分化的通路的方法，Th17的分化转而导致Th17细胞的局限性和系统性积聚，Th17细胞与炎症性疾病和自身免疫性疾病因果上相关，并且公开了用于鉴定对治疗非肠道自身免疫性疾患有用的剂的方法。WO2011/047153尤其公开了，一种用于治疗患有非肠道自身免疫性疾患的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的Th17细胞诱导性细菌种类的抑制剂。
没有任何地方公开或暗示某些β-内酰胺抗生素可直接且有效地下调T细胞的促炎表型。特别地，没有任何现有技术公开或暗示氨苄青霉素，甚至当以不产生抗菌效果的亚抗菌剂量施用时，可抑制I型糖尿病的形成。存在对于I型糖尿病治疗有用的组合物和方法的医疗需求。
发明概述
本发明提供用于治疗I型糖尿病有用的组合物和方法。在特定实施方案中，本发明的组合物和方法利用令人惊讶地被发现调节T细胞的β-内酰胺化合物氨苄青霉素来抑制I型糖尿病的形成。
本发明部分地基于以下意外的发现：向自发形成与人中的I型糖尿病相似的糖尿病的非肥胖糖尿病（NOD）小鼠施用氨苄青霉素导致这些小鼠中糖尿病的发生率与非治疗小鼠以及用不同β-内酰胺抗生素治疗的小鼠相比显著降低，如下文所示例的。令人惊讶地，使用氨苄青霉素的亚抗菌剂量方案观察到该效应。例如，以每周一次的间隔，而不是氨苄青霉素的正常抗菌治疗方案皮下注射治疗的小鼠。与氨苄青霉素孵育后的人T细胞的基因表达分析表明该抗生素诱导细胞内免疫相关基因的表达变化，其特征在于上调已知参与Th2和Treg通路的基因。
根据一个方面，本发明提供了用于在有此需要的受试者中治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病的方法，所述方法包含向所述受试者施用包含氨苄青霉素或其盐的药物组合物。
有利地，氨苄青霉素被发现当以亚抗菌剂量或亚抗菌治疗方案施用时诱导其效应，从而避免对共生菌的不良效应和选择耐药菌。
在一些实施方案中，所施用的药物组合物包含亚抗菌剂量的氨苄青霉素。根据这些实施方案，所述抗生素以比在受试者中产生有效抗菌活性所需的量低的量存在于组合物中。例如，所述组合物可包含约90%或更少、约80%或更少、约70%或更少、约60%或更少、约50%或更少、约40%或更少、约30%或更少、约20%或更少、约10%或更少、约5%或更少的抗菌剂量。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
在可选的或另外的实施方案中，包含氨苄青霉素的药物组合物以亚抗菌治疗方案被施用。根据这些实施方案，所述抗生素以不同于该抗生素的已知的典型抗菌治疗方案的治疗方案被施用，使得大体上没有提供抗菌效应。例如，在一些实施方案中，与抗菌治疗方案相比，所述抗生素以较少次数/天被施用。在一些示例性实施方案中，所述抗生素以低于每天一次的频率被施用。在另外的示例性实施方案中，所述抗生素以每两天一次或每三天一次或更少或每2-8天一次被施用。在又另外的示例性实施方案中，所述抗生素每周一次被施用。
在一些实施方案中，药物组合物包含氨苄青霉素衍生物。在一些实施方案中，所述氨苄青霉素衍生物大体上没有抗菌活性。在一些示例性实施方案中，使用缺少抗菌活性的氨苄青霉素的立体异构体。被本发明所包含的衍生物包括能够抑制I型糖尿病形成的那些。在一些实施方案中，被本发明所包含的衍生物包括能够诱导T细胞中免疫相关基因的表达变化的那些，如下文详述的。
在可选的或另外的实施方案中，所施用的组合物包含大体上没有抗菌活性的氨苄青霉素的复合物或缀合物。在一些实施方案中，所述抗生素被缀合至蛋白。在一些实施方案中，所述蛋白为白蛋白。与游离的抗生素相比，白蛋白与氨苄青霉素的缀合物可表现更长的半衰期，因此，此类缀合物的应用可提供延长的治疗效应。因此，本发明还提供了用白蛋白-氨苄青霉素缀合物来治疗I型糖尿病的组合物和方法。
在一些实施方案中，氨苄青霉素被缀合至白蛋白。根据这些实施方案，所述方法包含施用包含白蛋白与氨苄青霉素的缀合物作为活性成分的药物组合物。
在一些典型的实施方案中，所述白蛋白为人血清白蛋白。
如上所示，与白蛋白的缀合可延长抗生素的半衰期。因此，包含白蛋白-氨苄青霉素缀合物的组合物可被施用，例如，仅每周一次或更少，例如每10天一次或更少。在一些示例性实施方案中，每4-14天一次施用所述缀合物。每个子范围都在本发明的范围之内。
在一些实施方案中，白蛋白-抗生素缀合物大体上没有抗菌活性。
本发明的方法提供了I型糖尿病的治疗。在一些实施方案中，治疗包括减缓症状和/或延缓疾病进展。在一些示例性实施方案中，治疗包括在新诊断的I型糖尿病患者中抑制疾病进展。因此，在一些实施方案中，所述方法可被应用于被新诊断患有I型糖尿病的受试者。例如，所述方法可在从诊断起在18-24个月或更短、10-18个月或更短、3-12个月或更短、1-2个月或更短的时间内被应用。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。在一些实施方案中，治疗包括改善疾病状况使得外源胰岛素需求被降低。在一些实施方案中，本发明的方法的应用降低胰腺中产生胰岛素的细胞的损失。
在可选的或另外的实施方案中，治疗包括用于已知处于形成I型糖尿病风险中的受试者的预防性治疗。
本发明的方法和组合物以有效诱导这些效应的量利用氨苄青霉素。
在一些实施方案中，受试者为人。在其他实施方案中，受试者为非人哺乳动物。
在一些实施方案中，氨苄青霉素与另一治疗剂例如抗糖尿病剂组合施用。本发明的方法可与另外的一种治疗或多种治疗组合。
根据另一个方面，本发明提供了包含氨苄青霉素或其盐的药物组合物，以用于治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病。
在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂或载体。
如下文所示例的，氨苄青霉素被发现直接影响T细胞并且下调其促炎表型。因此，治疗被诊断患有I型糖尿病或处于形成I型糖尿病风险中的受试者的另一方法是将采集自所述受试者的T细胞与氨苄青霉素离体（ex-vivo）孵育，随后将处理过的细胞重输注至所述受试者。
根据另外的方面，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病的方法，所述方法包含（i）将从所述受试者采集的T细胞与氨苄青霉素孵育；以及（ii）将所述T细胞重输注至所述受试者。
在一些实施方案中，所述T细胞在重输注至受试者之前被有丝分裂原活化。适合的有丝分裂原的实例包含植物凝集素（PHA）或豆蔻酸佛波醇乙酸酯（phorbol myristate acetate，PMA）与离子霉素或抗-CD3抗体组合。所述T细胞的有丝分裂原刺激可在与抗生素孵育之前、同时或孵育之后并在施用之前进行。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。在一些实施方案中，T细胞被活化以上调或增强MHC II类的表达。
在一些实施方案中，T细胞在重输注至受试者之前经历抗原特异性活化。在一些实施方案中，从受试者分离T细胞，且响应I型糖尿病的相关靶抗原，例如胰岛素、胰岛素原、谷氨酸脱羧酶（GAD）或HSP60的T细胞被选取并用所选取的靶抗原通过体外培养扩增。
在一些实施方案中，与T细胞一起孵育的氨苄青霉素的浓度范围为约15-100μg/ml，例如，约20-75μg/ml、约20-65μg/ml、约25-55μg/ml、约35-55μg/ml。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
在一些实施方案中，在向受试者施用前，β-内酰胺化合物与T细胞的孵育时间范围为2-5天、1-4天。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。在一些特定实施方案中，孵育时间为3天。
在其他实施方案中，在向受试者施用前，β-内酰胺化合物与T细胞的孵育时间范围为约1-3小时、约1.5-2.5小时。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。在一些特定实施方案中，孵育时间为2小时。
在一些实施方案中，被重输注到患者中的T细胞数目的范围为约106-108个，例如，约107个细胞。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
本发明的这些和另外的方面和特征从下述附图、详细描述、实施例和权利要求将变得明显。
附图简述
图1.β-内酰胺抗生素对实验性自身性免疫性疾病的效应。A)口服头孢呋辛增加主动诱导的EAE的严重程度。星号表示在头孢呋辛与对照组之间的显著（p<0.05）变化。B)通过头孢呋辛的处理加重佐剂性关节炎。C)头孢呋辛增强BP10系的致病性。D)通过氨苄青霉素的处理抑制NOD小鼠中的I型糖尿病。
图2.A)放射性标记的青霉素结合人T-细胞裂解产物中的67kDa条带。左图：CD4T细胞，右图CD4与CD8T细胞。Lys.表示总裂解产物；Pel.总裂解产物的沉淀；Cyt.细胞质；以及Nuc.细胞核级分。B)关于67kDa条带的质谱分析报告的结果。
图3.A)通过抗人血清白蛋白抗体的67kDa条带分子的免疫沉淀。B)T细胞表达可由青霉素修饰的白蛋白。Pen9-标记的67kDa条带仅存在于青霉素处理的T细胞中。缩写：Pen-青霉素，Amp-氨苄青霉素，Zin-西力欣-头孢呋辛，Chlor-氯霉素，Vanc-万古霉素。
图4.A)体内青霉素标记的蛋白的检测。67kD条带存在于所有组织中并且在血清样品中最为丰富。B)用青霉素处理的不同细胞系的蛋白质印迹分析显示在大多数样品中占优势的67kD条带。
图5.通过RT-PCR的不同组织中的白蛋白mRNA的相对表达。
图6.A)用青霉素修饰的白蛋白孵育的人CD4T细胞的蛋白质印迹。B)青霉素修饰的白蛋白增强BP10系的致病性。
发明详述
本发明涉及某些β-内酰胺化合物在治疗I型糖尿病中的用途。特别地，本发明涉及氨苄青霉素、其盐和/或其衍生物在治疗I型糖尿病中的用途。
本发明部分地基于在I型糖尿病（DM）小鼠模型中氨苄青霉素可显著抑制糖尿病形成的意外发现。甚至对于亚抗菌剂量的氨苄青霉素也观察到该效应。
本发明还基于具有重要临床含义和基础含义的如下发现：
1.某些β-内酰胺抗生素可作为T-细胞行为的调节剂；
2.某些β-内酰胺抗生素，诸如氨苄青霉素，可下调促炎性T-细胞表型；以及
3.该免疫调节显示由β-内酰胺分子与T细胞产生的白蛋白的相互作用来介导。
以前认为β-内酰胺抗生素可抑制某些自身免疫性疾病，例如通过抑制认为参与此类疾病例如关节炎形成的细菌抑制此类疾病。然而，如下文所示例的，令人惊讶地发现氨苄青霉素以亚抗菌剂量方案可抑制I型糖尿病的形成。此外，发现一些β-内酰胺抗生素事实上增加了自身免疫性疾病的严重程度。如下文所示例的，氨苄青霉素对其他实验性自身免疫性疾病诸如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的严重程度没有效应，与本文测试的被发现增加了所述模型疾病的严重程度的其他β-内酰胺抗生素相反。
白蛋白被广泛所知为由肝脏产生并在维持血管系统中的渗透压以及作为用于各种体分子和药物的载体起作用的血液蛋白。然而，如下文所示例的，白蛋白的表达在数个组织和细胞例如间充质干细胞、树突状细胞、Jurkat、MOLT4、FAO和CEM细胞系中被检测到。以前描述了在愈合的骨、皮肤、粒层细胞（granulosa cell）、肾及胰腺和乳腺中的“异位”白蛋白表达。此外，白蛋白被描述影响多种生物学进程：肾小管细胞的TGFβ1分泌以及在成神经瘤细胞、神经元细胞和CLL淋巴细胞中预防细胞凋亡。在上皮细胞中，发现白蛋白激活TGFβ受体II并且影响SMAD蛋白的磷酸化和核转位。其他研究发现白蛋白与DNA、转移RNA和肿瘤相关肽及蛋白相互作用。白蛋白的许多药理学研究已经鉴定具有特异性内源和外源配体结合特定位点的分子的两个主要结合袋。此前有报道称青霉素共价结合至白蛋白，并且此结合影响白蛋白的性质。然而，没有预期白蛋白由免疫细胞产生或在与β-内酰胺相互作用后获得免疫功能。
如下文进一步示例的，由β-内酰胺抗生素修饰的白蛋白被T细胞摄取，并且修饰的白蛋白影响T-细胞基因表达和行为表型。由n-乙酰葡萄糖胺化学修饰的牛血清白蛋白以前被描述为用于核转位的信号。事实上，蛋白质组学已经在细胞核内鉴定了白蛋白。有趣的是，人CD4T细胞中由β-内酰胺处理修饰的基因中的六个位于TGFβ通路（下文表1）中，类似于所证明的白蛋白对上皮细胞的效应。因为目前的工作暗示在T细胞分化为Th17效应细胞与Treg细胞二者的关键点的TGFβ信号传导，所以TGFβ相关基因的修饰可能是重要的。如与游离青霉素的42分钟的半衰期相比，青霉素修饰的白蛋白的半衰期被延长至7天，修饰的白蛋白的生物学效应可能被延长。
包含T细胞、B细胞和树突状细胞的许多细胞系统的体外培养依赖于添加血清（诸如自体血清或胎牛血清）或由其衍生的组分。间充质干细胞和PC12嗜铬细胞瘤细胞系在培养中也依赖于血清用于生长，并且BSA被发现影响人胚胎干细胞中的基因表达和心肌细胞的分化。无血清的人T细胞生长培养基（AIM-V,Invitrogen）含有人白蛋白；类似地，无血清时人胚胎干细胞的生长必须具有白蛋白。因此，可推断在许多细胞系统中血清组分且特别是白蛋白的存在对于细胞存活和增殖是重要的。
因此，本文中呈现的数据证明β-内酰胺抗生素对T细胞功能的新颖性和显著性效应。不希望受到任何特定理论或作用机理的约束，所述效应可包括白蛋白的化学修饰，所述修饰导致造成T细胞行为变化的细胞基因的广泛变化。
根据一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗I型糖尿病的方法。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗被新诊断患有I型糖尿病的受试者的方法。在一些实施方案中，提供一种用于在处于I型糖尿病的发病风险的受试者中延缓I型糖尿病的发病的方法。
在一些实施方案中，所述方法包含向受试者施用包含氨苄青霉素的药物组合物。在可选的或另外的实施方案中，所述方法包含施用包含氨苄青霉素的盐的药物组合物。
I型糖尿病的体征和症状通常包括增加的口渴及尿频、极度饥饿、体重减轻、疲劳和/或视力模糊。I型糖尿病测试和诊断可基于下述中的至少一个：
-糖化血红蛋白（A1C）测试，其中基于测量附着到血红蛋白的血糖百分比评估在测试之前2-3个月的平均血糖水平。两个独立测试的6.5%或更高的A1C水平通常指示糖尿病。在5.7%与6.4%之间的结果被认为是糖尿病前期并指示形成糖尿病的高风险。
-随机血糖测试。血糖值通常被表示为毫克/分升（mg/dL）或毫摩尔/升（mmol/L）。不管测试前由测试个体消耗的食物类型，200mg/dL（11.1mmol/L）或更高的随机血糖水平，尤其当再加上如上所示的糖尿病的任何体征和症状时，暗示糖尿病。在140mg/dL（7.8mmol/L）与199mg/dL（11.0mmol/L）之间的水平被认为是糖尿病前期，并且指示形成糖尿病的高风险。
-空腹血糖测试。禁食过夜后，采集血液样品。空腹血糖水平低于100mg/dL（5.6mmol/L）被认为正常。空腹血糖水平从100至125mg/dL（5.6至6.9mmol/L）被认为是糖尿病前期。两个独立测试的126mg/dL（7mmol/L）或更高的空腹血糖水平通常指示糖尿病。
用于测试I型糖尿病的另外的测试包括确定I型糖尿病中常见的自身抗体在受试者的血液中的存在，以及在尿液中酮的存在。
可被使用的另一个测试为血清C-肽的水平，C-肽是胰岛素产生和幸存β-细胞的已知标志物。禁食后正常C-肽水平通常被认为是在0.5纳克（ng）/毫升（ml）与3ng/ml之间。血液中显著较低量的C-肽暗示I型糖尿病。
根据其他方面，本发明提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗糖尿病的方法，所述方法包含：将从所述受试者获得并与氨苄青霉素离体孵育的T细胞输注至所述受试者。
在一些实施方案中，所述方法包含：（i）从受试者采集T细胞；（ii）用氨苄青霉素孵育所述T细胞；（iii）将所述T细胞重输注至所述受试者。
在一些实施方案中，从受试者采集T细胞包含从所述受试者采集外周血样品，并且从该血液样品纯化T细胞。用于纯化T细胞的方法为本领域已知的，示例性过程在下面的实施例部分描述。T细胞也可通过如本领域已知的淋巴去除术采集。在一些实施方案中，所采集的T细胞经受进一步的分离过程，例如，以分离CD4+T细胞。
在一些实施方案中，在重输注到受试者前，T细胞被有丝分裂原活化。适合的有丝分裂原的实例包括植物凝集素（PHA）、佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯（PMA）加离子霉素以及抗-CD3抗体。用于活化T细胞的示例性过程在下面实施例部分描述。在一些实施方案中，在重输注到受试者前，T细胞经历抗原特异性活化。在一些实施方案中，从受试者分离T细胞，并且那些对与I型糖尿病相关的靶抗原，例如胰岛素、胰岛素原、谷氨酸脱羧酶（GAD）或HSP60有响应的T细胞被选取并与所选取的靶抗原一起通过体外培养扩增。
T细胞的刺激可在与抗生素孵育前、同时或孵育后并且在施用前进行。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。在一些实施方案中，T细胞被活化以上调或提高MHC II类的表达，如本领域已知的。
与T细胞孵育的氨苄青霉素的浓度范围可为约15-60μg/ml，例如，约20-55μg/ml、约25-50μg/ml、约40-55μg/ml。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
如本文中所用的，当是涉及可测量值例如量、持续时间等时，术语“约”意指包括与指定值的.+-.10%、更优选.+-.5%、甚至更优选.+-.1%、以及仍然更优选.+-.0.1%的变差，因为此类变差适于进行本公开的方法。
在向受试者施用前，β-内酰胺化合物与T细胞的孵育时间范围可为约2-5天、约3-6天、约1-4天。例如，孵育时间可为约3天。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
可选地，在向受试者施用前，β-内酰胺化合物与T细胞的孵育的时间范围可为约1-3小时、约1.5-2.5小时。例如，孵育时间可为约2小时。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
被重输注到患者的T细胞数目范围可为约106-108个，例如，约107个细胞。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
根据另一个方面，本发明提供了包含氨苄青霉素或其盐的药物组合物，以用于治疗I型糖尿病。
在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂或载体。
在一些实施方案中，治疗包括疾病状况的改善使得外源胰岛素需求被降低。在一些实施方案中，疾病状况的改善通过以上所示的指数诸如A1C测试和血糖测试的改善来反映。在一些实施方案中，治疗包括维持C-肽的持续产生。在一些实施方案中，根据本发明实施方案的氨苄青霉素、其盐和/或其衍生物的应用降低或甚至阻止胰腺中产生胰岛素的细胞的损失。
在一些实施方案中，治疗包含在被新诊断为I型糖尿病患者中抑制疾病进展。在一些实施方案中，将所述方法应用于最近例如从诊断起的18-24个月或更短、10-18个月或更短、3-12个月或更短、1-2个月或更短的时间内被诊断患有I型糖尿病的受试者。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
在一些实施方案中，服从本发明的方法治疗的受试者是被新诊断为I型糖尿病的患者，所述患者在其血液中显示C-肽的可检测水平。
疾病进展的抑制可包括抑制胰腺中产生胰岛素的细胞的损失，如可通过例如，C-肽的持续产生、血糖的平衡水平和/或降低的外源性胰岛素需求来反映。
在一些实施方案中，受试者为人。在其他实施方案中，受试者为非人哺乳动物。
在可选的或另外的实施方案中，治疗包括用于已知处于形成I型糖尿病的风险中的受试者的预防性治疗。可通过例如抗胰岛素、抗-GAD和/或抗胰岛细胞的抗体的存在来鉴定处于风险中的受试者。处于风险中的受试者还包括具有针对胰岛素、GAD和胰岛细胞抗原的阳性抗体的患者的一级亲属。
因此，根据另一个方面，本发明提供了一种用于在受试者中延缓I型糖尿病的发病的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含氨苄青霉素或其盐的药物组合物。
如本文所用的，“延缓发病”包括抑制或甚至防止I型糖尿病的临床症状的出现。
在一些实施方案中，所述方法应用于处于形成I型糖尿病的风险中的受试者，所述受试者可根据上文详述的参数来鉴定。
所述方法通常应用于未出现I型糖尿病的临床症状的受试者。例如，
在一些实施方案中，受试者未显示不平衡的血糖水平。在可选的或另外的实施方案中，受试者未显示胰腺中β-细胞破坏的征兆。
根据本发明的实施方案所用的β-内酰胺抗生素或其盐是通过商购可得的，并且也可使用本领域已知的方法来合成。氨苄青霉素可通过CAS登记号69-53-4来鉴定。有关β-内酰胺化合物的化学和合成的信息可见于例如Bruggink(编著)Synthesis ofβ-lactam antibiotics:chemistry,biocatalysis&process integration,2001,Springer；以及Page(编著)The Chemistry of[beta]-lactams,1992,Blackie Academic&Professional中。
在一些实施方案中，药学上可接受的氨苄青霉素的盐被使用。适合的盐的非限制性实施例包含钠盐和钾盐。根据本发明的实施方案所用的药学上可接受的盐为大体上没有促成所述化合物的毒性的盐。此类盐可由熟知方法来形成。
在一些实施方案中，氨苄青霉素被缀合至白蛋白或与白蛋白络合。根据这些实施方案，本发明的方法包括施用包含白蛋白与氨苄青霉素的缀合物作为活性成分的药物组合物。
在一些典型的实施方案中，白蛋白为人血清白蛋白。
有利地，与白蛋白的缀合可延长β-内酰胺化合物的半衰期。因此，具有包含白蛋白-β-内酰胺缀合物的组合物的治疗方案与无β-内酰胺抗生素的治疗方案相比，可包含每个给定时间段的更少的施用。
在一些实施方案中，白蛋白-抗生素缀合物大体上没有抗菌活性。
如本文所用的，“大体上没有抗菌活性”是指没有或仅有可忽略不计的无临床意义的活性。
包含人血清白蛋白在内的白蛋白为商购可得的，并且也可用例如，本领域已知的重组方法来合成。为了制备白蛋白-β-内酰胺缀合物，可混合并孵育这两种组分。例如，这两种组分可在促成β-内酰胺化合物与该蛋白的赖氨酸残基中的氨基基团之间的反应的碱性pH下被混合。
令人惊讶地发现，根据本发明实施方案的β-内酰胺抗生素，即使当以比产生临床有效抗菌活性所需要的量低的量，即，亚抗菌剂量被施用时，也针对T细胞发挥其活性。因此，在一些实施方案中，抗生素以不显著获得抗菌效应的方式被施用。
在一些实施方案中，施用亚抗菌剂量的抗生素。根据这些实施方案，所述抗生素以比在受试者中产生有效抗菌活性所需要的量低的量存在于组合物中。例如，所述组合物可包含约90%或更少、约70%或更少、约50%或更少、约30%或更少、约10%或更少的抗菌剂量。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。例如，用于人口服施用的氨苄青霉素尤其是作为含有250mg的抗生素的胶囊是可得的。在一些示例性实施方案中，用于口服施用的药物组合物可包含约225mg或更少、约175mg或更少、约125mg或更少、约75mg或更少、约25mg或更少的氨苄青霉素。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。
在可选的或另外的实施方案中，抗生素以不同于该抗生素的已知的典型抗菌治疗方案的治疗方案被施用，使得大体上不提供抗菌效应。例如，与抗菌治疗方案相比，可每天较少次数地施用所述抗生素。在一些实施方案中，以低于每天一次的频率施用所述抗生素。在一些示例性实施方案中，以每两天一次或每三天一次或更少或每2-8天一次施用所述抗生素。每种可能性都代表本发明的单独实施方案。在另外的示例性实施方案中，每周一次施用所述抗生素。
在一些实施方案中，氨苄青霉素的衍生物被使用。在一些实施方案中，大体上不抗菌的氨苄青霉素衍生物被使用。在一些示例性实施方案中，氨苄青霉素的立体异构体被使用。
由本发明所包含的化合物和衍生物包括能够抑制I型糖尿病的形成的那些。在一些实施方案中，由本发明所包含的衍生物包括能够在T细胞中诱导免疫相关基因的表达变化的那些，如下文详述的。
根据本发明的实施方案，化合物调节T细胞活性的能力可用测试给定化合物对免疫相关基因在T细胞中的表达的效应的体外测定法，例如用下文实施例部分描述的基因阵列来确定。为了测试化合物，纯化的T细胞在所述化合物的存在下被刺激并且然后被测定对基因表达的效应。示例性的方法由下文描述。上调在下文表1中所列出的基因的表达的化合物或其有效部分（significant portion），可适合于根据本发明的实施方案使用。可选地，上调以下基因的表达的化合物也可以是适合的：CCR4、ACVR2、JAK1、STAT4、TLR2和NFKBIE。
根据本发明的实施方案，化合物调节T细胞活性的能力还可使用例如，测试给定化合物对NOD小鼠中的自身免疫性糖尿病的形成的效应的体内测定法来确定。为了测试化合物，NOD小鼠被施用所述化合物并且在给定时间段内监测小鼠中糖尿病的形成。示例性的方法由下文的实施例部分描述。其向小鼠的施用导致与未处理的小鼠相比较低的糖尿病发生率的化合物可适合于根据本发明的实施方案使用。
在一些实施方案中，大体上没有抗菌活性的β-内酰胺抗生素的复合物或缀合物被使用。在一些实施方案中，所述抗生素被缀合至蛋白或与蛋白络合，所述蛋白为例如白蛋白。
本领域已知用于测试给定化合物的抗菌活性的各种测定法，例如抑制区筛选测试或纸片琼脂扩散法。此类测定可被应用于根据本发明的实施方案的衍生物和/或缀合物以确定它们的抗菌活性，如果它们有的话。
氨苄青霉素、其盐和/或其衍生物被本文所使用以治疗I型糖尿病。
在一些实施方案中，氨苄青霉素与另一治疗剂例如抗糖尿病剂组合施用。如本文所用的，“组合”包括不同活性剂的连续和同时施用二者。本发明的方法可与另外的一种治疗或多种治疗组合。
本发明的药物组合物是一种或多种活性成分与其他化学组分诸如生理学上可接受的载体和赋形剂的制品。药物组合物的目的是促进化合物向生物体的施用。
如本文所用的，短语“生理学上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”，其可被互换使用，是指不会对生物体引起显著刺激并且不会消除所施用的活性剂的生物活性和特性的载体或稀释剂。
如本文所用的，术语“赋形剂”是指加入到药物组合物以进一步促进活性成分施用的惰性物质。赋形剂的非限制性实例包含碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。用于药物制剂和施用的技术可见于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Co.,Easton,PA,(Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Gennaro,A.,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,第20版,2000)。本发明的药物组合物可由本领域熟知的方法，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、囊封、包埋或冻干的方法制得。因此，用于根据本发明使用的药物组合物可以以用包含促进活性成分加工成药学上可使用的制品的赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载体以常规的方式被配制。适当的制剂取决于所选择的施用途径。
本发明的药物组合物特别适合于全身施用。全身施用包括所有的肠内和胃肠外途径。适合的施用途径的非限制性实例包含口服、直肠、经粘膜诸如经鼻和含服、静脉内、肌内、经皮、皮下、真皮内、囊内和吸入途径。通常，本发明的药物组合物通过口服或静脉内途径来施用。在一些实施方案中，适当的施用途径和制剂可根据活性成分的特性被确定。例如，当活性成分是β-内酰胺化合物与蛋白的缀合物例如β-内酰胺-白蛋白缀合物时，适当的制剂可用于胃肠外施用，例如注射。
对于注射，所述药物组合物的活性成分可在水溶液优选在生理相容的缓冲液例如Hank’s氏溶液、林格氏溶液（Ringer’s solution）或生理盐水缓冲液中被配制。用于潜在施用的药物组合物包含水溶性形式的活性制品的水溶液。另外，活性成分的悬浮液可被制备成适当的油基或水基注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油或合成的脂肪酸酯诸如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘稠度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有适合的稳定剂或增加活性成分溶解度的剂以允许用于制备高浓缩溶液。可选地，活性成分可呈在使用前用适当媒介物例如无菌、无热原的水基溶液构成的粉末形式。
对于口服施用，药物组合物可通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合容易被配制。此类载体使药物组合物能够被配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮液等，用于由患者口服摄取。用于口服使用的药物制品可使用固体赋形剂制得，任选研磨所得的混合物，并在添加适合的如所期望的助剂后将混合物加工成颗粒以获得片剂或糖衣丸芯来制得。适合的赋形剂是，特别地，填充剂诸如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品诸如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物例如聚乙烯吡咯酮（PVP）。如果需要，可添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。可以被口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂例如淀粉、润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解于或悬浮于适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该是在适合于所选择的施用途径的剂量内。
对于含服施用，组合物可采取以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
可选的实施方案包含在受试者中提供活性成分的活性的持续释放或延长持续时间的贮存药剂，如本领域熟知的。
适合于在本发明的上下文中使用的药物组合物包含其中活性成分以实现预期目的的有效量被包含的组合物。治疗有效量的确定，尤其是根据本文提供的详细的公开内容，在本领域技术人员的良好的能力范围内。
本发明还提供了药盒。在一些实施方案中，药盒被提供用于治疗在受试者中的I型糖尿病。在一些实施方案中，药盒包括包含氨苄青霉素、其盐或其衍生物的组合物，并且还可包含用于向有此需要的受试者施用所述组合物的说明。此说明可包括，例如，给药方案。在一些实施方案中，药盒包含用于施用一种组合物或多种组合物的工具。例如，对于注射施用，药盒可包含注射器。
在一些实施方案中，提供了用于T的体外/离体治疗的药盒。在一些实施方案中，药盒包含氨苄青霉素、其盐或衍生物。此药盒还可包含以下的至少一种：用于从受试者采集血液样品的工具、用于从血液样品分离T细胞的工具，以及用于向受试者重输注处理的T细胞的工具。例如，药盒可包含注射器、管、输液袋、采集袋。药盒还可包含用于进行离体方法的说明。
提供下述实施例以更充分地阐述本发明的某些实施方案。然而，它们不应以任何方式被解释为对本发明的宽广范围的限制。本领域技术人员可容易设计出本文所公开的原理的许多变化和修改而不脱离本发明的范围。
实施例
材料和方法
动物：同系繁殖的雌性Lewis大鼠和NOD（非肥胖糖尿病）小鼠由Weizmann Institute of Science,Israel的动物养殖中心来提供，由HarlanLaboratories管理且在2-3个月鼠龄时被使用。实验由Institutional AnimalCare and Use Committee批准。来自健康供体的人外周血淋巴细胞从ShebaMedical Center,Tel Hashomer,Israel的血库获得。
试剂、抗原和抗体：结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）H37Ra购自Difco（Detroit,MI）。豚鼠髓鞘碱性蛋白和伴刀豆球蛋白A（ConA）购自Sigma（Rehovot,Israel）。抗生素购自当地药房。以PBS中2μg/ml的抗人CD3（OKT3,eBioscience,San Diego,CA）被用于涂布24孔板。兔多克隆抗人血清白蛋白购自SIGMA（Rehovot,Israel,产品编号A0433）。小鼠单克隆抗青霉素（Pen9）来自于AbD-Serotec(Oxford UK)。凯普亲和素（Captavidin）来自Invitrogen,(Carlsbad,CA.USA)以及Sulfo-NHS-LC生物素来自Pierce(Rockford,IL,USA)。
用于大鼠白蛋白的实时PCR引物为：正向引物：CCCGATTACTCCGTGT(SEQ ID NO.:1)；反向引物：TGGCGTTTTGGAATCCATA(SEQ IN NO.:2)。用于人白蛋白的引物为：正向ATGCGCTATTAGTTCGTTAC(SEQ ID NO.:3)；反向引物CATGGTCGCCTGTTCA(SEQ ID NO.:4)。
放射性3[H]苄青霉素购自Amersham(Buckinghamshire,UK;250μCi,1mCi/ml)。人白蛋白购自Calbiochem(Merck Darmstadt,Germany)。
T-细胞系：抗原特异性T-细胞系建立自在刺激培养基中用髓鞘碱性蛋白（MBP;10μg/ml）刺激3天的淋巴结细胞，如以下描述的。刺激后，T-细胞胚细胞在Lympho-prep（Nycomed Pharma,Oslo,Norway）上被分离并且被接种在增殖培养基上。增殖培养基与无自体血清的刺激培养基相同，但补充有10%的胎牛血清和10%的来自Con A刺激的脾细胞的上清中的T-细胞生长因子（Mor等人(1990)J Clin Invest,85,1594-1598）。动物被腹膜内注射107个MBP-刺激的T细胞，随后体外刺激6-8个周期。在体外刺激6或更多周期后，MBP-反应系经历致病性的降低是已知的。在一些实验中，BP10系在没有抗原递呈细胞下在刺激培养基中用豆蔻酸佛波醇乙酸酯（PMA；50ng/ml）和离子霉素（500ng/ml）刺激3天。
EAE的诱导：主动性EAE通过皮下注射25μg的完全弗氏佐剂（Freund’s adjuvant）（CFA）中的豚鼠MBP（GpMBP）来诱导。CFA通过添加4mg/ml的结核分枝杆菌H37Ra（Difco,MI）至不完全弗氏佐剂（IFA）制备。继承性的EAE通过腹膜内注射豚鼠MBP-活化的BP10系的细胞来转移，如在Mor等人(1993)J Clin Invest,92,2199-2206中描述的。在T细胞系施用后4-6天，及GpMBP/CFA注射后11-12天，观察临床EAE。临床评分为：+1，尾巴瘫痪；+1.5，后爪轻度瘫痪和共济失调；+2，截瘫；+3，瘫痪延伸到胸椎；+4，垂死状态。
AA诱导和评估：热灭活结核分枝杆菌（Mt）菌株H37Ra（Difco）用研棒和研钵精细地研磨，并被悬浮至IFA中10mg/ml的终浓度。测试大鼠在尾的根部被注射共计100μl的Mt悬液。AA诱导的日期被指定为第0天。疾病严重程度通过对每只动物的全部四肢的直接观察来评价。在0与4之间的相对评分基于关节炎、红肿和畸形的程度被分配到每个肢体；因此，个体动物的最高可能评分为16。结果被表示为总评分的平均值±SE。
放射性青霉素结合测定：氚标记的苄青霉素从Amersham(Buckinghamshire,UK;250μCi,1mCi/ml)获得。在10或20μCi标记的青霉素存在下，人CD4或CD8T细胞在24孔板中，5X106个细胞/ml，用PMA和离子霉素刺激72小时。刺激后，细胞被采集、裂解并通过SDS PAGE来分离。凝胶被固定，用1M水杨酸钠处理，并干燥。用增感屏（BioMaxTranScreen,Eastman Kodak Co.,New Haven CT,USA）将干燥的凝胶暴露于的x-射线胶片（BioMax MS film）14天，并显影。
人T细胞：T细胞纯化自健康人供体的外周血（Blood Bank，ShebaMedical center）。将全血与RosetteSepTM人T细胞富集混合液(StemCellTechnologies,Vancouver,Canada)孵育（20min，22℃）。然后将剩余的未沉淀的细胞上样到淋巴细胞分离介质（ICN Biomedicals,Irvine,CA），通过密度离心分离，并用PBS洗涤。纯化的细胞为95%CD3+T细胞。在第二轮纯化中，CD3+T细胞被抗CD4的磁偶合mAb（Miltenyi Biotec,Auburn,CA）标记用于选择。获得的纯化细胞（通常97%的CD4+T细胞）在含有10%热灭活的FCS的RPMI1640培养基中培养。
蛋白质印迹：大鼠组织在裂解缓冲液中用组织研磨机研磨。将匀浆物在4℃下14000g离心15min，并将上清用于蛋白质印迹法。蛋白浓度用Bio-Rad Dc蛋白测定法（Bio-Rad laboratories,Hercules,CA）来测定。在微型凝胶装置（Bio-Rad）中的SDS凝胶中电泳后，将凝胶电转移至硝酸纤维素膜（Schleicher and schuell,Dassel,Germany）。将硝酸纤维素膜用蒸馏水洗涤5min，并且然后用包括2%牛血清白蛋白（Fraction V,Sigma,St.Louis MO）、2.5％奶粉（Bio-Rad）、pH7.5的10mM的Tris(Sigma)、150mM的NaCl和0.02%硫柳汞(Sigma)的封闭溶液封闭60min。在PBS/吐温20（PBS/T;0.02%,Sigma）中洗涤3X10min后，将一抗（1/1000）与膜在PBS/吐温中持续孵育60min。在PBS/T中的另一系列洗涤（3X10min）后，将膜与1/2500稀释的二抗（与抗兔或抗小鼠缀合的过氧化物酶，IgG JacksonImmunoResearch,West Grove,CA.）在含有2%牛奶的PBS溶液中孵育60min。另一组3X10min洗涤后，将膜与ECL试剂（持续60秒）孵育，并暴露于X-射线胶片。
免疫沉淀：对于免疫沉淀实验，将T细胞与青霉素（50μg/ml）孵育指定的时间并且然后在裂解缓冲液中裂解。将裂解产物与针对人血清白蛋白的兔多克隆抗体（Sigma,1小时室温（RT））孵育。然后，我们将混合物与蛋白A琼脂糖孵育1小时，并且在PBS中洗涤3次后，结合的蛋白用样品缓冲液洗脱，加热到95℃持续5min，并在SDS凝胶中电泳。67kD条带被切出、用胰蛋白酶消化，并进行质谱分析，如在Mor等人的(2005)JImmunol,175,3439-3445中描述的。
基因阵列实验：人CD4T细胞如前所述被分离，并且在24孔板（Nunc）中，以4X106个细胞/ml与2μg/ml平板结合的抗人CD3（OKT3）孵育。在补充有0.1%BSA的RPMI培养基中进行刺激。在具有或不具有头孢呋辛（50μg/ml）或氨苄青霉素（50μg/ml）的情况下的2小时的刺激后，细胞被采集、洗涤并悬浮于TRI试剂(Molecular research center,Cincinnati,OH)。从样品中提取RNA并用于根据制造商的说明（SuperArray Bioscience,Frederick,MD）制备用于基因阵列的探针。在杂交前，测试了适当标记的探针。在用头孢呋辛的刺激中测试了三个健康供体。膜用Image DataAcquisition and Expression Analysis（SuperArray Bioscience）被在线分析。
实时PCR分析：为了验证基因阵列的结果，我们合成了实时PCR引物（用LightCycler探针设计软件(Roche)来设计）。用LightCycler（Roche,Basel,Switzerland）来进行6个选择的基因的实时PCR。将来自1μg总RNA的RNA逆转录成cDNA，然后基本上根据制造商的说明，使cDNA经受定量RT-PCR。在3mM MgCl2存在下，特异性引物对被用于扩增特异性基因。以三个重复在含有引物和5μl的cDNA的总体积20μl的LightCyclerHotStart DNA SYBR Green I mix(Roche)中进行PCR。PCR扩增前在95℃孵育混合物10min，并且扩增步骤由45个循环的变性、退火及延伸组成。在95℃时持续15s进行变性，在60℃时进行退火，并且在72℃时持续20s进行延伸，每个循环后在72℃用荧光检测。最后一个循环后，所有样品的熔点分析在62-95℃的范围内用连续荧光检测来进行。产生来自每次运行中一个样品的标准曲线。β2-微球蛋白（B2M）的表达水平被用于样品标准化（β2-肌动蛋白水平受头孢呋辛处理影响）。引物序列为：
B2M有义TAGCTCTAGGAGGGCTG(SEQ ID NO.:5)反义ACCACAACCATGCCTTA(SEQ ID NO.:6)；ACVR2有义ATCTCCGCGTAAGGAA(SEQ ID NO.:7)，反义TGGGACTAACAATCGTG(SEQ ID NO.:8)；CCR4有义TCCTAGAGACCCTGGTG(SEQ ID NO.:9)，反义GGACTGCGTGTAAGATG(SEQ ID NO.:10)；JAK1有义AGGAGTATTACACCGTCAAG(SEQ ID NO.:11)，反义GGGTTGGGCCTATCAT(SEQ ID NO.:12)；STAT4有义ACATCCTGCGAGACTAC(SEQ ID NO.:13)，反义CACCGCATACACACTT(SEQ ID NO.:14)；TLR2有义CTTCTGGAGCCCATTG(SEQ ID NO.:15)，反义ACGGTACATCCACGTAG(SEQ ID NO.:16)；NFKBIE有义GACTTTGTGGTAGAGGCA(SEQ ID NO.:17)，反义AAAACGTGGAGTCAGC(SEQ ID NO.:18)。
每个基因的结果被表示为与B2M相比的相对表达水平。根据制造商的说明标准化后，进行膜之间的比较。
统计分析：动物疾病评分用曼-惠特尼（Mann-Whitney）测试来比较。
实施例1-不同的β-内酰胺抗生素对EAE和AA的严重程度的效应
数个β-内酰胺抗生素被测试其对活跃的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、继承性EAE和/或佐剂性关节炎（AA）的效应。
所测试的第一种抗生素为头孢呋辛。为了测试体内抗生素的效应，主动性EAE如上所述的在大鼠中诱导，并且所注射的大鼠（4只/组）从诱导后的第7天起，用在饮水中的口服头孢呋辛AxetilTM来处理（“口服T头孢呋辛（Oral T Cefurox.）”）。一个500mg的片剂被溶解在500ml的饮水中。每日剂量为50mg/kg，在治疗儿科人剂量（therapeutic pediatric human dose）的范围内。作为对照，口服施用不被吸收到循环中的静脉头孢呋辛钠制品（“口服注射头孢呋辛（Oral inj.Cefurox.）”）。第二对照组被给予没有抗生素的水（“对照”）。如图1A中可见的，接受口服头孢呋辛的大鼠比两个对照组形成显著更严重的EAE。为了将结果扩展到另一实验性自身免疫性疾病，佐剂性关节炎（AA），用CFA注射每组8只大鼠的两组。在注射后的第12天时，大鼠被分成具有类似疾病评分的两组。在图2B中呈现的图中指示的日期，一组用5mg（25mg/kg）的头孢呋辛IP注射，且第二组未被注射并用作对照。为了将免疫调节效应与抗菌效应区分开，选择的处理方案，每2或3天一次，不同于抗菌给药方案（每日注射3次）。如图1B中可见的，与对照组相比，已用头孢呋辛注射的大鼠表现显著更严重的关节炎评分。因此，头孢呋辛的增强效应在两种实验性自身免疫性疾病中被证明。
用头孢呋辛在体内的处理可影响参与EAE或AA以及影响大鼠菌群的许多不同的宿主因素（host agent）。为了测试所述抗生素是否可直接改变效应T细胞的行为，在头孢呋辛存在或不存在下体外刺激致脑炎的T-细胞系。使用了弱的致脑炎的BP10系，并在头孢呋辛（50μg/ml）的存在或不存，用MBP刺激3天。然后洗涤活化的T细胞以除去抗生素，T细胞被腹膜内注射至初次接受实验的受体大鼠（naive recipient rat）（107个细胞/大鼠），并进行EAE评分。使用了稍后刺激的当其致病潜力减小时的BP10系，允许检测疾病的抑制与增强。如图1C中可见的，在T-细胞活化期间，头孢呋辛的存在明显增强了受体大鼠中的EAE的症状。剂量响应实验显示，头孢呋辛在5μg/ml下是无效的，但是25μg/ml具有类似于50μg/ml的增强效应。将BP10系与用50μg/ml的另一种β-内酰胺抗生素青霉素孵育后，观察到类似的增强效应。为了排除抗原递呈细胞（APC）作为β-内酰胺抗生素的靶，在无APC的情况下使用PMA（50ng/ml）和离子霉素（500ng/ml）在头孢呋辛存在或不存在下刺激致脑炎的BP10系。由在头孢呋辛存在下刺激的T细胞介导的EAE显著更严重，表明该抗生素直接影响致脑炎的T细胞。
另外的β-内酰胺抗生素被测试其对EAE的继承性转移的效应。将BP10系与头孢曲松或氨苄青霉素（50μg/ml）一起孵育。如头孢呋辛，头孢曲松也增加EAE的严重程度，但氨苄青霉素处理并没有增加EAE的严重程度。
实施例2-氨苄青霉素保护NOD小鼠免患糖尿病
NOD小鼠自发形成类似于人中I型糖尿病的糖尿病。由于头孢曲松增强EAE，但氨苄青霉素没有，测试了这两种β-内酰胺抗生素对NOD小鼠中自身免疫糖尿病的形成的效应。10只小鼠的组未处理或以每周一次的间隔（代替每天3次静脉注射的已知抗菌治疗方案）被皮下注射头孢曲松（675μg/小鼠）或氨苄青霉素（以1300μg/小鼠的剂量）。跟踪小鼠的糖尿病形成，标志为两次测量中血糖超过300mg/dl。用氨苄青霉素处理的小鼠在5.7个月时形成糖尿病的发病率为30%；而对照和头孢曲松注射的小鼠显示糖尿病的60%的发病率（图1D；P=0.05对照对比氨苄青霉素，且p=0.017头孢曲松对比氨苄青霉素）。因此，一些β-内酰胺抗生素在啮齿类动物中可具有对不同的T-细胞介导的自身免疫性疾病的相反效应：氨苄青霉素下调NOD小鼠糖尿病，但不调节大鼠EAE，而头孢曲松上调大鼠EAE，但不调节小鼠糖尿病。
实施例3-头孢呋辛和氨苄青霉素显示对人T细胞系中免疫相关基因表达
的相反效应
人自身免疫和炎症应答基因阵列（SuperArray Bioscience corporation,Frederick,MD,USA）被用于分析由T细胞表达的基因。此阵列含有367个基因，所述基因包括细胞因子类、趋化因子类及其受体类、转录因子和信号蛋白。纯化来自健康人供体的CD4+T细胞，在存在或不存在50μg/ml的头孢呋辛或50μg/ml的氨苄青霉素下用促有丝分裂的板结合的抗CD3抗体刺激120min，并分析对基因表达的效应。结果的分析用GEArray分析程序（www.SuperArray.com）来进行。结果显示在下文的表1中。发现了57个基因被头孢呋辛（“Cef”）下调；但这些基因的大多数（该57个中的56个）被氨苄青霉素（“Amp”）上调。有趣地，这些基因中的8个被报道在以色列多发性硬化症患者的外周血淋巴细胞中被下调（Achiron等人(2004)Ann Neurol,55,410-417），并且这些基因中的15个在日本多发性硬化症患者的T细胞中被下调（Satoh等人(2006)J Neuroimmunol,174,108-118）。这些基因的产物包含细胞因子类、趋化因子类及其受体类、信号分子和转录因子（表1）。许多被头孢呋辛下调而被氨苄青霉素上调的基因被报道参与Th2和Treg通路，且仅少数牵涉Th1通路。应指出的是，
认为是促炎的细胞因子基因TNFα被发现在敲除小鼠中具有抗炎效应（Liu等人(1998)Nat Med,4,78-83）。Th2/Treg通路中的分子被头孢呋辛的下调与其增加EAE（Garren等人(2001)Immunity,15,15-22）和AA（Mimran等人(2004)J Clin Invest,113,924-932）相一致；与此相反，这些基因被氨苄青霉素的上调与其下调NOD糖尿病相一致（Elias等人(1997)Diabetes,46,758-764）。为了验证由基因阵列研究检测的结果，6个基因的组被设计并被实时PCR测试：CCR4、ACVR2、JAK1、STAT4、TLR2和NFKBIE。所用的cDNA制备自用于基因阵列实验的同样的RNA。实时PCR显示在基因阵列实验中被头孢呋辛处理下调的6个基因的每个在该RT-PCR实验中被头孢呋辛所抑制。
表1-头孢呋辛和氨苄青霉素对由CD4
+
人T细胞表达的基因的效应
1.头孢呋辛处理的人CD4T细胞相对于对照的下降百分比±标准差
2.在数据库中发现基因的细胞功能
3.根据文章将建议的基因与Th1、Th2或Treg通路关联。关于一些基因的数据支持将该基因与一个以上的通路（例如：CCR4、CXCL10）关联的证据。“未知”表示在Th1/2极化中的未知功能。
实施例4-67kDa的人T-细胞蛋白特异性共价结合青霉素
已显示青霉素和其他β-内酰胺抗生素通过共价结合至特异性青霉素结合蛋白来抑制细菌细胞壁的合成并且因此干扰其酶活性。为了测试β-内酰胺抗生素是否也可通过共价结合关键T-细胞蛋白来影响T-细胞行为，在用PMA和离子霉素刺激期间，纯化的人T细胞CD4或CD8与10和20μCi的氚标记的内酰胺苄青霉素（Amersham,Buckinghamshire,UK）孵育3天。经刺激的T细胞被采集、洗涤、裂解并将其蛋白进行SDS-PAGE分离。在增感屏中在-80℃下将干凝胶持续2周暴露于X射线胶片。如图2A中可见的，在T细胞的CD4与CD8二者的裂解产物中，单一主要的青霉素-蛋白的放射性条带在67kD处被检测到。该条带的强度在20μCi青霉素浓度下更强。
实施例5-鉴定67kD的青霉素结合条带为白蛋白
67kD的内酰胺结合条带通过在生物素化的氨苄青霉素或生物素化的头孢曲松的存在下活化人T细胞被分离。该细胞被裂解并且裂解产物通过结合至凯普亲和素柱（Invitrogen,Carlsbad,CA.USA）来纯化。结合β-内酰胺抗生素的级分通过应用碳酸盐-重碳酸盐缓冲液或通过游离生物素来洗脱。分离的蛋白条带经受酶消化并且所得的肽通过质谱法来鉴定。来自人CD4T细胞的67kD的蛋白被鉴定为人血清白蛋白。由此，白蛋白似乎为人T细胞中的内酰胺结合蛋白。
由于白蛋白为在测序研究中的已知污染物，用与抗人血清白蛋白（抗-HAS，αALB）的免疫沉淀（IP）来重复67kD条带从青霉素处理的细胞的分离。用青霉素处理的人CD4T细胞的细胞质或核裂解产物与兔多克隆抗人白蛋白（Sigma）一起孵育，用蛋白A琼脂糖沉淀并且在SDS凝胶中电泳。运行不含蛋白A结合复合物的裂解产物（免疫沉淀后采集的）作为对照。然后用特异结合至青霉素结合蛋白的抗体-pen9来进行蛋白质印迹（de Haan等人(1985)Int Arch Allergy Appl Immunol,76,42-46）。图3A显示此实验的结果。该67kD条带出现在细胞质级分的IP中（“IPhCD4-cytopl”）和细胞核级分（“IP hCD4-Nuc”）的IP中；该条带不存在于免疫沉淀后采集的细胞质级分的裂解产物（“CytoplLys-ProteinA”，泳道5）中。换言之，与抗-HSA抗体的IP导致来自细胞质裂解产物的青霉素蛋白条带的消失，表明除了白蛋白，没有具有相似分子量的被青霉素修饰的其他蛋白。
实施例6-通过抗-青霉噻唑酰-白蛋白抗体的T细胞β-内酰胺结合的分析
抗-青霉噻唑酰-白蛋白的单克隆抗体被用于进一步证实由人T细胞产生的β-内酰胺结合分子为白蛋白。当青霉素共价结合至蛋白时，β-内酰胺环结合至赖氨酸残基。称为Pen9的单克隆抗体特异于与白蛋白结合的青霉素的噻唑环（de Haan等人(1985),如上）。为了测试本系统中Pen9的反应性，纯化的人T细胞在β-内酰胺抗生素青霉素和氨苄青霉素存在下或用培养中具有其他抗生素家族的情况下通过促有丝分裂处理被活化，并且用Pen9的蛋白质印迹来测试裂解产物。图3B显示Pen9与青霉素处理的T细胞的主要蛋白特异性反应，而不与人CD3T细胞中的任何其他抗生素反应。应注意的是，Pen9没有结合至氨苄青霉素处理的T细胞；显然由氨苄青霉素修饰的白蛋白分子不递呈由青霉素白蛋白分子所递呈的特异性表位。
实施例7-Pen9单克隆抗体体内检测青霉素-白蛋白
为了了解青霉素在体内是否结合白蛋白，Lewis大鼠被腹膜内注射青霉素G（50mg/大鼠）并且2小时后在蛋白质印迹中测试各种组织裂解产物与pen9抗体的反应性。结果示于图4A。表示青霉噻唑酰化的白蛋白的67kD条带出现在检查的所有组织中，并且在血清中是最丰富的。体外培养的各种细胞系的裂解产物也被测试。图4B显示青霉素修饰的白蛋白条带可在间充质干细胞、树突状细胞、Jurkat、MOLT4、FAO及CEM细胞系中被检测到。白蛋白不存在于FAO大鼠肝瘤细胞系中，已知FAO大鼠肝瘤细胞系已脱分化并失去了其白蛋白的表达（Cairo等人Exp Cell Res,206,255-260）。
实施例8-T细胞表达白蛋白mRNA
为测试T细胞是否确实可产生白蛋白，通过RT-PCR分析了与其他组织相比，大鼠T细胞中白蛋白mRNA的表达。从各种组织中提取总RNA且制备cDNA。进行RT-PCR并描绘相对于肝的量。图5显示白蛋白mRNA可在大鼠T细胞及脾、肾、心和胰腺中被检测到。在人CD4T细胞中检测到表达的相似水平。
实施例9-T细胞摄取青霉素修饰的白蛋白
为了测试青霉素修饰的白蛋白是否可进入T细胞，将人血清白蛋白与青霉素孵育，并且然后被广泛透析。将产生的青霉素修饰的白蛋白与纯化的人CD4T细胞孵育3小时，并且细胞被裂解并用Pen9单克隆抗体通过蛋白质印迹测试。1、2或3小时后收获T细胞。在SDS上电泳的细胞质（“Cyto”）和细胞核（“Nucl”）的级分被转移至硝酸纤维素膜并且用Pen9抗体测试。图6A显示结果。通过Pen9检测的青霉素-修饰的白蛋白（“hAlb”）进入细胞并且在1小时内在细胞核中是可检测的。细胞质和细胞核的青霉素-标记的-白蛋白在1小时后被观察到，并且在3小时时达到峰值。在另外的实验中发现，在T细胞用PMA和离子霉素持续活化1小时后，青霉素-修饰的白蛋白向细胞核的进入被增强。因此，T细胞在静息态和激活态下均可摄取青霉素-修饰的白蛋白并且将其转运至细胞核。
实施例10-青霉素-修饰的白蛋白增强BP10系的致病性
为了测试青霉素-修饰的白蛋白部分自身是否可增强T-细胞系的效应功能，在刺激培养基中用青霉素-修饰的白蛋白（以5mg/ml）持续3天刺激致脑炎BP10系并且体内测试该系介导EAE的能力（将人白蛋白与或不与青霉素孵育（100mg/ml在37℃持续2小时），针对PBS透析，并且然后以5mg/ml被加入到BP10系的刺激培养基中）。对照组被注射未处理的系。图6B显示与单独青霉素类似，青霉素-修饰的白蛋白增强T细胞的致病性。青霉素-修饰的大鼠白蛋白（“Alb-Pen”）还可增强BP10系的脑脊髓炎。在另外的实验中，单独的未修饰的人白蛋白对所述系介导的EAE的严重程度没有显著效应。
特定实施方案的上述说明将非常充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可通过应用现有知识，容易地修改和/或调整此类具体实施方案用于各种应用而无需过度实验且不偏离一般概念，并因此，此类调整和修改应该并意图被包含在所公开的实施方案的等同物的含义和范围内。被理解的是，本文所采用的措辞或术语是用于描述性目的而非限制性目的。用于实施各种公开的功能的方法、材料和步骤可采取多种替代性形式而不偏离本发明。
Claims (26)
1.一种用于在有此需要的受试者中治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病的方法，所述方法包括对所述受试者施用包含氨苄青霉素或其盐的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中施用的药物组合物包括亚抗菌剂量的氨苄青霉素。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述包含氨苄青霉素的药物组合物以亚抗菌治疗方案施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含氨苄青霉素衍生物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述氨苄青霉素衍生物大体上没有抗菌活性。
6.如权利要求1所述的方法，其中施用的组合物包含大体上没有抗菌活性的氨苄青霉素缀合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中氨苄青霉素被缀合至白蛋白。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述白蛋白为人血清白蛋白。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者为人。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者为非人哺乳动物。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者被新诊断患有I型糖尿病。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于形成I型糖尿病的风险中。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含氨苄青霉素或其盐，用于治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病。
14.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂或载体。
15.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包含亚抗菌剂量的氨苄青霉素。
16.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包含氨苄青霉素衍生物。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述氨苄青霉素衍生物大体上没有抗菌活性。
18.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包含大体上没有抗菌活性的氨苄青霉素的缀合物。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中氨苄青霉素被缀合至白蛋白。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述白蛋白为人血清白蛋白。
21.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另一种治疗剂。
22.一种用于在有此需要的受试者中治疗I型糖尿病或延缓I型糖尿病的发病的方法，所述方法包含：（i）将从所述受试者采集的T细胞与氨苄青霉素孵育；以及（ii）将所述T细胞重输注到所述受试者。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述T细胞在重输注到所述受试者之前被有丝分裂原活化。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述T细胞在重输注到所述受试者之前经历抗原特异性活化。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述受试者是人。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述受试者是非人哺乳动物。
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