CN1040215C - 制备糖丙酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备糖丙酮化合物，比如1，2：5，6-二-氧-异亚丙基-α-D-呋喃型葡萄糖的新方法。该方法通过使相应的糖，例如D-(+)-葡萄糖与丙酮在具有通式为(其中X代表离去基团，其可被羟基取代)的羧酸衍生物及路易斯酸存在下进行反应。
Description
本发明涉及一种制备糖丙酮化合物的改进方法，比如制备1，2-5，6-二丙酮-D-葡萄糖(1，2：5，6-二-氧-异亚丙基-α-D呋喃型葡萄糖)。
从相应的糖(该例中为D-葡萄糖)和丙酮出发，在下式化合物的存在下：
其中X表示离去基团，它可以是羟基取代的，最好是，
Cl，Br or O(CH3)C＝CH2R1和R2可分别独立地代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(分枝或不分枝的)、戊基(分枝或不分枝的)和己基(分枝或不分枝的)。该发明中使用的起始原料主要是单糖，如D-半乳糖、D-葡萄糖、L-和D-阿拉伯糖、果糖、D-甘露糖、山梨糖、D-木糖、D-核糖、D-甘露醇或L-抗坏血酸，或寡糖或合适的多糖，只要它们满足具有两个处于顺式空间相邻羟基的要求。糖的二异亚丙基衍生物，如1，2-5，6-二丙酮-D-葡萄糖，是特别的中间产物，可用于许多其它糖衍生物或葡萄糖衍生物的制备，这些衍生物在药物制剂及其它方面具有重要用途。2-脱氧-D-核糖缩苯胺或氨普立糖(amiprilose)可通过举例的方式提到。
此外，1，2-5，6-二丙酮-D-葡萄糖可用作络合物中的手性配体，该络合物允许对映选择性的反应[F.D.Klingler and M.Psiorz，Chimicaoggi 1992，47]。
1，2-5，6-二丙酮-D-葡萄糖的中心作用导致这种中间产物的年需求量已上升到许多吨。从现有技术可知道，在硫酸、氯化锌或氧化磷(五价)的存在下，具有两个处于顺式空间相邻羟基的单糖可与醛或酮反应，得到相应的缩醛(E.Fisher 1895)。
这样，如1，2：5，6-二-氧-异亚丙基-α-D-呋喃型葡萄糖(二丙酮-α-D-葡萄糖)可通过D-葡萄糖与丙酮在硫酸存在下反应得到。为了实现高转化率，从缩酮化产生的水必须结合掉或从反应混合物中除去。
从现有技术中得知，可在酸性反应催化剂存在下制备二丙酮葡萄糖，比如Lewis酸，如三氟化硼的配位化合物，卤化铝，例如三氯化铝或三溴化铝、锡盐或稀土元素的卤化物。
现有技术中所用的其它催化剂包括碘、石膏或分子筛。但是迄今为止除在工业规模反应中以外一直被认为是适当的催化剂的使用，却存在着如下所述的严重缺陷：
当使用无机酸或五氧化二磷时，必需使用大量的这类试剂，这样一方面只能获得少的生产量，且另一方面还涉及一些严重的问题，即随后需进行的中和反应中产生的盐类的处理；
当使用碘时，必需使用大量的溶剂，这也只能获得少的生产量；
当使用能与水形成共沸物的附加溶剂时，反应容器的体积需要进一步加大且共沸剂，比如戊烷的使用会导致沸点的降低，从而限制了反应的温度并随之延长了反应时间；
使用固体催化剂也存在着一些问题，因为有可能发生焦糖化反应，并且离子交换剂的回收及再生需要很高的费用；
另外，许多反应存在发生副反应的缺陷，比如丙酮的自身缩合反应，反应程度依赖于特定的反应条件，在某些情况下产生柏油状副产物，其一方面影响催化剂的效能，另一方面使反应产物受到污染，有时只能通过层析纯化除去该副产物。
因此，本发明的目的是提供一种制备糖丙酮化合物的方法，该方法不具有现有技术所存在的缺点，并能使理想的二异亚丙基衍生物比如1，2-5，6-二丙酮-D-葡萄糖或二丙酮-D-甘露糖有较高的收率。
根据本发明，使糖和丙酮反应或在丙酮中反应，反应在路易斯酸存在下，优选在三氟化硼乙醚合物和具下列通式的羧酸衍生物存在下进行：其中X代表离去基团，其可被羟基取代且优选是
Cl、Br或O-(CH3)C＝CH2，R1和R2分别代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(分枝的或不分枝的)、戊基(分枝的或不分枝的)和己基(分枝的或不分枝的)。
根据本发明的制备方法优于现有技术的方法，它不产生任何难于处理的废产物。而且根据本发明的方法所使用的溶剂的体积相对较小。
为了实施本方法，将(无水的)糖置于反应容器中，悬浮于丙酮中，并与羧酸衍生物及路易斯酸混合，合适的路易斯酸可从现有技术中得知，它们包括，例如三氟化硼的配位化合物、卤化铝、锡盐或稀土元素的卤化物，优选将三氟化硼乙醚合物用作路易斯酸，然后将反应溶液在4至8小时内，优选在6小时内加热至40到58℃温度范围内的一个温度，优选加热至回流温度(当使用乙酸酐时，回流温度约58℃)，形成无色的反应溶液。反应完全后，将混合物冷却，加入碱金属或碱土金属的碱性反应化合物的稀水溶液，例如碱金属或碱土金属氢氧化物优选氢氧化钠的稀水溶液，同时搅拌并冷却。
然后优选在减压条件下，将未反应的丙酮蒸馏除去，将蒸馏残留物与萃取剂结合，该萃取剂在所需的反应条件下应是惰性的，例如脂肪族或芳香族烃类，优选甲苯。
将水相充分萃取，任选加入沉淀试剂，优选环己烷，在升高的温度下，温度范围从50至60℃，例如，优选50至55℃范围内，然后任选进行冷却使所形成的二丙酮糖从合并的萃取液中沉淀出来。将沉淀的晶体分离出来，任选用合适的溶剂优选冷却的环己烷进行洗涤，然后在升高的温度下优选在40℃于循环空气干燥器中干燥直至恒重。
可通过下述实施例中描述的方法达到上述的目的。通过阅读本说明书，对本领域的普通技术人员来讲，该方法的其它具体方案是很明显的，但是应该明确指出下述实施例及相关说明只是用来描述本发明，不应该认为对本发明有任何限制。特别应该指出的是实施例中描述的用于制备1，2-5，6-二-氧-异亚丙基-α-D-呋喃型葡萄糖和二丙酮-D-甘露糖的合成步骤也可用于制备其它的异亚丙基糖类。可以用作实施例的起始物质的化合物包括下列附加的单糖：D-半乳糖、L-和D-阿拉伯糖、果糖、山梨糖、D-木糖、D-核糖、D-山梨醇或L-抗坏血酸。
实施例1
在惰性气氛下，将3.78kg(20.98mol)无水D-(+)-葡萄糖放入一干燥的反应器中，悬浮于74升丙酮中。然后加4.28kg(41.92mol)乙酸酐和31ml三氟化硼乙醚合物。在6小时内，将反应混合物加热至回流温度58℃，然后将澄清无色的反应混合物冷却至室温(大约20℃)。将用该方法处理过的反应混合物加至3.36Kg氢氧化钠在16.8升软化水中的溶液中，反应混合物的温度通过冷却保持在35℃以下。反应混合物中的丙酮或挥发性成分在弱真空和浴温约45℃下从混合物中蒸馏掉。
蒸馏之后，蒸馏残留物用甲苯彻底萃取。
结合的有机萃取液(约24升)在真空下挥发至约9升，加入14.5升环己烷，在温度50～55℃之间将混合物搅拌15分钟，在这段时间内，形成了一种澄清的黄色溶液。
然后在约40℃将溶液搅拌1小时，于是出现结晶。将晶体悬浮液冷却到10℃左右，然后在2～4℃区间内搅拌1.5小时。
产生的晶体浆通过具有填料室的过滤器过滤，洗涤滤饼三次，每次用400ml冷却的环己烷。剩下的残渣在一个循环空气干燥器中于40℃下干燥。用这种方法，能获得2.956kg(理论值的53％)的1，2-5，6-二丙酮-D-葡萄糖。
实施例2
将3.00kg的无水D-(+)-甘露糖在惰性气体条件下，置于干燥的反应容器中，悬浮于42升的丙酮中。然后加入28g的三氟化硼乙醚合物，反应混合物加热至回流温度58℃，然后在1小时内加入2.5kg的乙酸酐。在5小时内将反应混合物加热至回流温度，使约半数的开始时加入的丙酮蒸馏掉。将澄明、无色的反应混合物冷却至10℃，然后加入12.3升25％的氢氧化钠溶液，在加入氢氧化钠溶液后，反应混合物的pH值应至少为8。将反应混合物中的丙酮或挥发性成分在弱真空条件下从反应混合物中蒸馏掉。
蒸馏完全后，将蒸馏残余物在65℃与甲苯混合，分出有机相并用甲苯萃取。
将结合的有机萃取液通过真空蒸发进行浓缩，并在约70℃用加热的压力过滤器过滤，滤渣用0.5升的甲苯洗两次，然后进行冷却，在约50℃开始结晶，在冷却至5至7℃时，晶体浆形成，将晶体浆进行吸滤，然后，将过滤所得的物质真空干燥，或在40至45℃的温度范围内进行循环空气干燥。
用该方法，得到了4.40kg(理论值的67.7％，基于甘露糖的投入量)的二丙酮-D-甘露糖。
Claims (4)
1、一种制备单糖丙酮化合物的方法，该方法在路易斯酸存在下，用相应的单糖和丙酮制备，其特征在于该反应是在乙酸酐的存在下进行的，反应温度约为58℃，反应完全后，将反应混合物冷却，与碱金属或碱土金属的碱性稀水溶液相混合，所得混合物用甲苯或二氯甲烷进行萃取，将合并的萃取液加热到50-60℃的范围，任选过滤并结晶或与环己烷或异丙醇相结合，异亚丙基糖沉淀出来，分离沉淀的结晶，用冷却的环己烷或冷却的异丙醇任选洗涤，除去所有可溶的残留物。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于具有两个处于顺式的空间相邻羟基的单糖被用作该反应的糖。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于所使用的单糖是D-甘露糖。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于所说的单糖为D-葡萄糖，所述的单糖丙酮化合物为1，2：5，6-二-氧-异亚丙基-α-D-呋喃型葡萄糖。
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