CN104010619A - 用于个人护理产品的抗微生物防腐剂组合物 - Google Patents

用于个人护理产品的抗微生物防腐剂组合物 Download PDF

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Abstract

提供了用于保存局部个人护理制剂的个人产品抗微生物防腐剂组合物，包含[A]一种或多种式(I)所述的十一碳烯酸衍生物，[B]一种或多种式(II)所述的辛酸衍生物，

Description

用于个人护理产品的抗微生物防腐剂组合物
技术领域
本发明涉及用三种类型的提供广谱抗微生物活性的成分(即，式(I)的十一碳烯酸衍生物、式(II)的辛酸组分和液体醇醚，2-苯氧基乙醇或2-乙基己基甘油醚或两者的共混物)的协同共混物来保存个人护理制剂。进一步，本发明涉及三种类型的化妆品成分的组合的用途。
背景技术
保存个人护理产品免受微生物污染已变为一项困难的任务，因为可用的批准抗微生物剂非常少，并且具有良好的抗微生物活性的抗微生物剂毒性相当大。消费者想要用作防腐剂且意在用于局部施用、不含有毒抗微生物剂的产品。这种情况通过利用不同抗微生物剂之间的协同作用而部分解决。它使得不仅实现广谱的抗多种微生物的活性，而且实现了高水平的抗微生物效力，尽管降低了单个抗微生物剂的浓度。商业上，当抗真菌化学物质与抗细菌化学物质组合时，可获得此类协同共混物。
目前，许多共混物可用于保存个人护理产品，其中利用抗微生物剂之间的协同作用以降低单个成分的浓度，并且另一个大优点是所述微生物如果受抗微生物剂组合的攻击，则不能非常容易地产生耐药性。
以下是提供协同共混物以解决个人护理产品的保存的抗微生物剂的领先制造商。BASF/Cognis(德国)、Thor(英格兰)、Schulkeand Mayr(德国)、International Specialty Products(ISP、USA)、Rohmand Haas(USA)、Lonza(德国/瑞士)、Arch Personal Care Products(USA)、Nalco(USA)Rhodia-McIntyre(法国-USA)、Clariant(德国)、Induchem(瑞士)、和Symrise(USA)、Sharon Laboratories(以色列)和Galaxy Surfactants Ltd(印度)。
用于生成局部个人护理产品的这些组合的最有效的抗微生物剂可分为四大类。这四类为1)酚类抗微生物剂，2)释放甲醛的化合物，3)季铵化合物和4)卤化抗微生物剂。酚类化合物的实例为对羟基苯甲酸酯，酚类卤化化合物的实例为三氯生和氯二甲苯酚。氯二甲苯酚对哺乳动物明显有毒，是皮肤刺激剂，具有相当的过敏性。非酚类卤化化合物的实例是2-溴-2-硝基-1,3丙二醇和氯异噻唑啉酮。释放甲醛的化合物的实例是DMDM乙内酰脲、二咪唑烷基脲，季铵化合物的实例是苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶。
对羟基苯甲酸酯：对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸的酯。一些对羟基苯甲酸酯具有抗细菌活性，一些显示抗真菌活性。通常它们以至少两种或在大多数情况下4至5种的组合使用。事实上，所有五种(甲基、乙基、丙基、丁基和异丁基)对羟基苯甲酸酯经常与其他抗微生物剂组合以寻求较低剂量和在抗微生物功效中的协同作用。例如，Clariant的‘Phenonip’是六种抗微生物剂(其中五种是对羟基苯甲酸酯)的共混物。同一家公司提供了作为‘Nipastat’和‘Nipasept’的仅对羟基苯甲酸酯的共混物。Cognis的Elestab FL15、Elestab48、Elestab50J、Elestab305、Elestab388、Elestab3344、Elestab4112、Elestab4121、Elestab4150Lipo都是抗微生物剂的共混物，它们中含有至少一种对羟基苯甲酸酯。Induchem的UniphenP23、ISP的Germaben和LiquaPar共混物系列含有几种对羟基苯甲酸酯。Galaxy Surfactants提供Galguard NK1和Galguard NK2共混物，其基于四种和五种对羟基苯甲酸酯分别与苯氧基乙醇的共混物。McIntyre/Rhodia的来自其‘Paragon’系列的五种共混物具有几种对羟基苯甲酸酯。Rohm and Haas的Neolone MXP具有对羟基苯甲酸酯与甲基异噻唑啉酮。来自Symrise的共混物的Neo-Dragocide系列具有对羟基苯甲酸酯。Schulke and Mayr的Euxyl K300具有五种对羟基苯甲酸酯。Thor的Microcare PM4和Microcare PM5分别具有四种和五种对羟基苯甲酸酯。所显示的是对羟基苯甲酸酯在作为良好防腐剂方面表现非常好。
所有酚类抗微生物剂具有酚'羟基'基团，其是反应性非常高的有机官能团，具有pKa为10的非常酸性氢。对羟基苯甲酸酯是苯酚衍生物，上述其他化合物被广泛使用。然而，在1998年至2004年期间，几份科学出版物涉及在各种测试方法中对羟基苯甲酸酯的干扰内分泌的雌激素活性和对生殖系统的一些其他有害影响。[(Pedersen,K.L.等人,The preservatives ethyl-,propyl-andbutylparaben are estrogenic in an in-vivo fish assay,Pharmacology &Toxicology(Vol.86(3),pp110-13,March2000)；Routledge,E.J.,等人,Some alkyl hydroxy benzoate preservatives(parabens)areestrogenic,Toxicology and Applied Pharmacology(Vol.153(1),pp.12-19(Nov.1998)；以及Kang,K.S.等人,Decreased sperm numberand motile activity on the F1offspring maternally exposed to butyl p-hydroxybenzoic acid(butyl paraben),Journal of Veterinary MedicalScience(Vol.64(3),pp.227-35(March2002)；以及Philippa Darbre和Philip Harvey,Endocrine disrupters and human health:couldestrogenic chemicals in body care cosmetics adversely affect breastcancer incidence in women,Journal of Applied Toxicology,24(3):167-176,(2004)]。
鉴于这些科学出版物，在2005年，欧盟的化妆品管理机构(Cosmetic Directive of EU)重新审查了严重性，并固定了对羟基苯甲酸酯用于局部施用的最大使用水平。然而，该清理措施(clean chit)似乎并不足以减轻关于对羟基苯甲酸酯用作防腐剂的严重担忧。对羟基苯甲酸酯的瑕疵继续，并且个人护理工业要求不含对羟基苯甲酸酯的防腐剂。
释放甲醛的抗微生物剂：甲醛被分类为第3类CMR(致癌、致突变和生殖毒性)。然而，有趣的是，注意到一些缓慢释放甲醛的抗微生物剂仍然被使用且被商业化制造。由于有效和广为接受的抗微生物剂的缺乏，业界被迫继续使用甲醛供体如DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲和双咪唑烷基脲。由这些物质释放的甲醛能够经由其反应性非常高的醛式羰基官能团与几种化妆品成分反应。例如，唯一可用且全球批准的UV-A吸收剂阿伏苯宗(Avobenzone)与甲醛衍生物释放的甲醛反应。这是防晒制剂的一大缺点。防腐剂共混物，Clariant的Niapaguard PDU和Cognis的Elestab305，ISP的Germaben II、Germaben H-E，采用对羟基苯甲酸酯与双咪唑烷基脲的组合。ISP的Germall Plus和Lonza的Glydant Plus具有双咪唑烷基脲连同它们中的碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)。McIntyre的Paragon系列具有DMDM乙内酰脲和其他抗微生物剂如对羟基苯甲酸酯、苯氧基乙醇和IPBC。Symrise的Neo-Dragocide和Thor的Microcare IMP利用对羟基苯甲酸酯和咪唑烷基脲之间的协同作用。
季铵抗微生物剂：第三类季铵化合物(实例是氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、苯扎氯铵、聚氨基丙基双胍)已经被限制用于个人护理工业，这是由于与其他化妆品成分的特定不相容性。
Lonza的防腐剂共混物的Geogard系列在它们的新产品(Geogard233S、Geogard233S、Geogard233S、Geogard361)中避免使用对羟基苯甲酸酯，然而，这些抗微生物组合物基于阳离子苄索氯铵，所述阳离子苄索氯铵被许多形成局部个人护理制剂的重要部分的阴离子成分失活。
卤化抗微生物剂：Nalco的Merguard系列(四种共混物)依赖卤化分子，甲基二溴戊二腈和2-溴-2-硝基-1,3-二醇。来自Schulke andMayr的Euxyl系列的几种共混物基于氯噻唑啉酮、甲基二溴戊二腈、2-溴-2-硝基-1,3-二醇和双咪唑烷基脲。来自Thor的Microcare系列采用对羟基苯甲酸酯、2-溴-2-硝基-1,3-二醇、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)、咪唑烷基脲和双咪唑烷基脲。
卤化抗微生物剂的其他实例为氯苯甘醚和氯己定。众所周知，像酚类化合物，卤化有机分子表现出显著水平的毒性作用。例如，IPBC由于其碘含量而具有甲状腺激素失调的风险。其在日本没有被允许，在欧盟，在免洗型产品中仅允许最高达0.02％。同样，欧盟允许使用仅最高达0.1％的甲基二溴戊二腈，而且只有在洗去型产品(rinse-off products)中如此。溴硝醇,2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇在与一些含氮化妆品成分相互作用后涉及生成致癌的亚硝胺。甲基氯异噻唑啉酮是如此强大的抗微生物剂，以致于其在洗去型产品中仅允许15ppm的浓度。氯甲基异噻唑啉酮确实具有非常广泛的抗微生物活性谱。但是，此类强大的抗微生物剂的毒性极高，因此化妆品配制者在人皮肤上保持长时间的化妆品中不优先使用这种类型的强大的抗微生物剂。合理预期的是，任何在低浓度下(ppm水平)是强烈杀菌剂的物质对于活生物体的任何其他细胞(包括人细胞)可能同样致命。这是为何在日本如果产品将与粘膜接触则不允许氯甲基异噻唑啉酮用于保存的确切原因。
尽管存在这些与用作防腐剂的四大类抗微生物剂相关的严重担忧，但是化妆品配制者别无选择，只能继续使用任何可用物质。制造商已销售2-5种抗微生物剂的共混物，以便通过协同作用增加功效。然而，几乎所有世界领先制造商提供的有效抗微生物共混物都含有对羟基苯甲酸酯或含有甲醛供体或卤化分子(‘Preservatives for Cosmetics’by David Steinberg,Allured PublishingCorporation,2nd Ed,2006)。
消费者担忧对羟基苯甲酸酯和释放甲醛的抗微生物剂，业界持续寻求新的安全抗微生物剂以及新的共混物和组合以满足当前需求已经被很好地涵盖在Tom Branna的‘Preservative Update’,Household and Personal Products Industry(HAPPI),May issue(2006)中。到目前为止，对新的安全理想的分子的寻找很少成功，并且用于化妆品的抗微生物防腐剂的所有主要制造商继续制造和销售与对羟基苯甲酸酯或与甲醛供体的防腐剂共混物。如前述对共混物的讨论中提到的，Clariant的商品名为‘Phenonip’的商业协同共混物只不过是对羟基苯甲酸酯与苯氧基乙醇。类似地，ISP的‘Germaben II’是双咪唑烷基脲与对羟基苯甲酸酯的商业共混物，Lonza’的‘Glydant Plus’具有DMDM乙内酰脲。McIntyre的Paragon PPM具有所有五种对羟基苯甲酸酯和苯氧基乙醇，Thor的Microcare PM-5也是如此。Schulke and Mayr的Euxyl K300、来自Galaxy Surfactants的Galguard NK1 & 2以及来自Rohm and Haas的Neolone MXP也具有对羟基苯甲酸酯和苯氧基乙醇。
保存个人护理产品免于微生物降解是相当具有挑战性的。霜剂、洗剂、凝胶、洗发剂、沐浴液、洗面奶形式的最局部化妆品和皮肤病学产品在它们中含有为微生物生长提供非常友好环境的大量的水。除了水之外，其他化妆品成分也可以是微生物的良好营养来源。此处估计的另一个相关点是，与药品或食品相比，个人护理产品的保存期和消费者打开容器后的期间相当长。不像药物，化妆品产品既不灭菌也不在密封条件下包装。因此，对于个人护理产品的保存的要求确实相当具有挑战性。抗微生物剂的有限选择使之进一步复杂化。目前可用于保存个人护理产品的大多数抗微生物剂不是理想的抗微生物剂。消费者的意识非常高，并且期望个人护理产品中的防腐剂不仅有效而且对人非常温和，因为人们一生长期使用个人护理产品。近年来，一系列非政府组织(NGO)已经针对对羟基苯甲酸酯和其它包括甲醛供体、卤化有机分子和酚类化合物的防腐剂系统。对羟基苯甲酸酯的坏压力(可疑的内分泌干扰活性)迫使抗微生物剂制造商和化妆品工业寻找对羟基苯甲酸酯的替代品。
防腐剂的制造商和个人护理行业在寻找更好更安全的替代品。尽管发现新的强大且毒性上安全的广谱抗微生物剂是可能的，但发现新材料、使之被化妆品管理机构批准且被全球市场所接受是漫长且昂贵的过程。根据行业专家，‘理想的防腐剂’像“圣杯”，且业界已经停止寻找‘理想’的防腐剂。(Donald Orth，‘Insights into cosmeticmicrobiology’,Allured Publications,2010)。
因此，面临着消费者对某些类别的防腐剂的背叛，目前业界的许多努力已涉及发现现有防腐剂的混合物之间的协同作用，和涉及发现可能具有一致的抗菌活性的个人护理成分(John Woodruff,Soap Perfumery and Cosmetics,September,2006)。
最近，Arch Personal Care,USA发明了分别基于氯苯甘醚和氯二甲苯酚的MicroKill COS和MicroKill PCC。应当注意，这些防腐剂不含对羟苯甲酸酯，并且不含甲醛释放剂，但它们是卤化分子。Lonza最近的商业介绍商品是Geogard2333、Geogard2355和Geogard361，其基于苄索氯铵，一种季铵化合物。ISP的最新发明是Liquagard，其只不过是碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)，也是卤化分子。Vertellus Specialities，意大利，推出ZeStat，这也是季铵表面活性剂，氯化十六烷基吡啶。
为了去除甲醛供体和卤化分子，International SpecialtyProducts，美国，想出了‘Octiphen’，这是苯氧基乙醇与辛乙二醇的组合。Schulke and Mayr，德国，推出了防腐剂共混物Euxyl K600、K700和K702，其不含甲醛供体、对羟基苯甲酸酯和卤化化合物。这些基于有机酸如脱氢乙酸、苯甲酸和甲酸的组合。
来自ISP的Octiphen BSB-N是苯甲酸、山梨酸和苯甲醇的组合。类似地，Sharon MX705是山梨酸、苯甲醇、苯甲酸和脱氢乙酸的共混物。
总之，抗微生物剂制造商似乎没有指望发明‘理想’的抗微生物剂，而是指望发明抗微生物剂的协同组合以避免对羟基苯甲酸酯或甲醛供体。然而，在大多数情况下，可以看到季铵化合物或卤化分子形成抗微生物剂共混物的重要成分，其中已经省略对羟基苯甲酸酯和甲醛供体。在其他情况下，使用有机酸的组合。低分子量有机酸的限制在于，它们的酸形式是有效的，因此仅在低pH下显示作为抗微生物防腐剂的功效。例如，如果苯甲酸仍然是苯甲酸，则它是有效的，并且在其‘苯甲酸盐’形式失去其功效。
已经报道了一些生成协同共混物以避免对羟基苯甲酸酯和甲醛供体的尝试。例如，在2008年，Ellen Rozsa等人报道了具有油混溶的乙二醇和酶组合物的协同防腐系统(US226568,2008)。该专利申请的协同防腐系统证实了增强的抗真菌、抗细菌和抗微生物功效，并且不含甲醛供体、对羟基苯甲酸酯和异噻唑啉酮。但是，同样，使用酶组合物作为用于个人护理产品的防腐剂可能不会在全球被接受，因为所用酶是葡萄糖氧化酶和乳酸过氧化物酶。
尽管已报道了几种十一碳烯酸衍生物具有一些抗真菌活性，但这些都没有被商业利用用于保存个人护理制剂。例如，报道了十一碳烯酰基甘氨酸当与其他成分如葡萄糖酸锌、辛酰基甘氨酸、来自rathania、茶叶、肉桂、杨柳或金缕梅的植物提取物一起使用时具有抗痤疮活性(CAS号54301-26-7,EINECS号427-430-5)(EP0983055131)。然而，使用脂化氨基酸如十一碳烯酰基甘氨酸的明显限制在于，它们只有当以羧酸形式存在时才显示出效果。当pH大于7，然后它的一部分成为盐形式(羧酸盐形式)时，则它失去了其功效。这是严重的限制，即化妆品制剂的pH必须在酸性侧(WO99/27902/EP0983055B1)。
有趣的是，在2004年，D.Misner报道了使用山葵提取物连同十一碳烯酰基甘氨酸(脂化氨基酸)的组合作为用于保护个人护理制剂的共防腐剂(US2004096528A1)。这是现有技术提出使用十一碳烯酰基衍生物与其他成分的协同组合用于保存目的的唯一实例。
本发明通过生成具有抗微生物十一碳烯酰基衍生物(其在宽的pH范围内保持活性)的防腐剂系统克服了该限制。
总之，个人护理工业对于终端消费者接受的可以安全用于保存制剂的抗微生物剂的选择有限。个人护理工业正在寻找可以被全世界消费者接受的绝对无毒、安全且广谱的抗微生物剂。其他重要且必要的标准在于由单一抗微生物物质或共混物构成的防腐剂系统应当与常用的化妆品成分完全相容。这些要求不容易通过设计新的抗微生物分子来解决，因为在产生全球接受的分子之前需要至少十年。
鉴于缺乏‘理想’的抗微生物剂和目前无法获得安全、有效且无争议的防腐系统，因此迫切需要满足来自确定的个人护理成分的‘协同’组合的要求，其‘非常安全且温和’且可以提供宽范围的保护(抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、酵母和霉菌有效)，且不含甲醛供体、不含卤化分子和酚类分子和季铵化合物，并且将是全球社区可接受的。因此，尽管担忧越来越多，但是个人护理工业被迫使用对羟基苯甲酸酯、甲醛供体和卤化化合物。这是简单的，因为没有可用来取代它们的有效且生效的替代防腐系统。防腐剂工业在该方向的努力成功很少或根本没有成功。
因此，需要提供包含用于个人护理制剂的防腐剂的协同组合的有效防腐系统。
因此，本发明提供了由非常‘安全且无毒’的个人护理成分构成的防腐剂组合，且其不含对羟基苯甲酸酯、甲醛供体、酚类化合物、卤化分子和季铵分子。
发明目的
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点。
本发明的另一个目的是提供用于个人护理制剂的抗微生物防腐组合物的三组分协同防腐剂共混物。
本发明的又另一个目的是提供经济且成本有效的防腐系统。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了用于个人护理制剂的防腐组合物，其包含[A]一种或多种式(I)所述的十一碳烯酸衍生物，其中，M＝NH-CH2-OH NH-CH2CH2-OH、N-(CH2CH2-OH)2、NHCH2CH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2CH2N(CH3)2→O、
NHCH2CH2CH2N+(CH3)3CH3SO4 -NHCH2CH2CH2N(CH3)2CH2-CH2N+(CH3)2-CH2COO-NH-CH2CH2-CH2N+(CH3)2-CH2(OH)CH2CH2SO2O-、OCOR’(R’＝具有C1至C18的烷基)、O-CH2CH2-OH、O-CH(OH)CH2-OH、O-聚-醇O-CH2CH2-OR’(R’＝十一碳烯酰基)、O-C(CH3)2-OH、蛋白(动物或植物来源的)水解物(通过氮端)、NH-CH2CH2-O-(O-CH2CH2)n-CO(CH)-COONa)-CH2-(SO3Na),n＝0至3，
[B]一种或多种式(II)所述的辛酸衍生物，其中，M＝NH-CH2-OH、NH-CH2CH2-OH、N-(CH2CH2-OH)2、或NH-CH2COOH和[C]2-苯氧基乙醇或2-乙基己基甘油醚或这两种‘液体醇醚’的混合物，其中，所述两种组分[A]和[B]中的每一种以5-20重量％的范围存在，并且[A]和[B]一起构成10-30重量％，且组分[C]‘液体醇醚’以总组合物的70-90重量％存在。
根据本发明的另一个实施方案，提供了由协同防腐剂系统保护免于微生物污染的用于局部施用的个人护理产品，其选自乳剂、凝胶、精华液、溶液、爽肤水(toner)、洗剂、霜剂、喷雾、凝胶、粉末、棒和清洁剂。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于保存个人护理产品的具有广谱抗微生物活性的‘三组分’组合物，其包含十一碳烯酰基衍生物、N-辛酰基衍生物和‘液体醇醚’。
发明详述
本发明提供了包含a)非酚类、b)非卤化和c)非甲醛释放剂的化妆品成分的协同组合以保存个人护理制剂。所述组合的所有成分是被个人护理工业广泛使用的安全且完全可生物降解的物质。
本发明的发明人已经发现，防腐系统的组合在抗微生物效果方面显示出协同作用，甚至在与单个物质相比较低的浓度下。
本发明提供了具有作为疏水物的十一碳烯链的表面活性剂(式I)和具有作为疏水物的辛酰基链的表面活性剂(式II)连同‘液体醇醚’如2-苯氧基乙醇或2-乙基己基甘油醚的新颖组合。疏水部分由辛酰基(C8)或十一碳烯酰基(C10)链提供，且亲水部分由羟基/羧基或离子基团如磺酸根、磺基琥珀酸根或季铵基团提供。
如本文中使用的‘液体醇醚’如2-乙基己基甘油醚也是表面活性剂，其中疏水物由辛基提供，亲水部分由甘油部分的两个羟基和醚键提供。据报道HLB值为7.5且其显示了良好的表面活性，并且在25℃在0.1％水溶液将水的表面张力从72达因/cm降低至32达因/cm。该表面活性行为与N-辛酰基单乙醇酰胺表现出的行为非常相似，所述N-辛酰基单乙醇酰胺在0.05％的水平也将水的表面张力降低至38达因/cm。
本发明的‘三组分’防腐剂系统的合适浓度可以根据取决于制剂中的水量而进行保存的个人护理产品制剂而变化。其可为总局部制剂的0.5重量％-2.5重量％。‘三组分’共混物抗各种微生物的MIC(最低抑菌浓度)低于单个成分。其防腐剂共混物的抗微生物功效通过各种制剂抗各种微生物进行‘攻击测试’以测定共混物的功效。
本发明教导了一种或多种十一碳烯酸衍生物(式I)即组分[A]作为防腐剂系统的三种组分之一的用途。存在一些从可商购的十一碳烯酸衍生的化妆品成分。通常，十一碳烯酰基衍生物被用作化妆品杀生物剂、泡沫促进剂、粘度促进剂、调理剂、去屑剂，并且用于爽足粉和腋下除臭棒的抗真菌应用中。
基于国际化妆品成分目录和手册(第13版，2010)中列出的十一碳烯酸的个人护理成分是十一碳烯酰胺MEA和十一碳烯酰胺DEA、十一碳烯酰基MEA磺基琥珀酸酯、十一碳烯酰基酰胺丙基甜菜碱、葡萄糖基十一碳烯酸酯、十一碳烯酰基PEG-5对羟基苯甲酸酯(抗微生物剂)、十一碳烯酰基苯丙氨酸(皮肤调理剂)、十一碳烯酰基丝氨酸/丝氨基酸甲酯(头发皮肤和指甲调理剂)、十一碳烯酰基小麦氨基酸(表面活性剂)、十一碳烯酰基胶原蛋白氨基酸、十一碳烯酰胺丙基三甲基铵甲硫酸盐(抗静电头发调理剂)、十一碳烯酰胺丙基胺氧化物(清洁剂、泡沫促进剂)、十一碳烯酰胺丙基甜菜碱(泡沫促进剂、粘度促进剂、皮肤和头发调理剂)、十一碳烯酰胺丙基PEG-2二铵十一碳烯酸酯(去屑剂)、十一碳烯酰基水解胶原蛋白、十一碳烯酰基葡萄籽提取物、十一碳烯酰基黄原胶(头发调理剂)和与各种一元醇和多元醇如一元小至中链、支链或无支链醇的酯。
本发明提供了未受pH变化影响的基于十一碳烯酰基衍生物的防腐剂系统。此类十一碳烯衍生物的实例是十一碳烯酸的烷醇酰胺。十一碳烯酸的烷醇酰胺是具有消毒特性的非离子型表面活性剂(HU9800933A2)。十一碳烯酰基单乙醇酰胺(CAS20545-92-0)用于几种处理皮肤真菌感染的局部应用中(Cosmetologic de Harry，J.B.Wilkinson,R.J.Moore,Marta Rodriguez Navarro)。商业上，它可从Dragacco通过商品名Fungicid UMA获得。十一碳烯酰基二乙醇酰胺(CAS No60239-68-1)可从Evonik-Goldschmidt作为Rewocid DU185SE商购(Handbook of preservatives，Michael Ash和Irene Ash,2004)。除了十一碳烯酸的烷醇酰胺，阴离子表面活性剂十一碳烯酰胺MEA磺基琥珀酸二钠也显示非凡的抗微生物活性。美国专利号3,385,755报道了这种十一碳烯酸的磺基琥珀酸盐表面活性剂连同其它表面活性剂的显著的抗真菌活性，特别是抗须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)和卵形糠秕孢子菌(Pityrosporumovale)。它可从Evonik-Goldschmidt作为Rewocid SBU获得。类似地，可作为Rewocid UTM185商购的季铵表面活性剂十一碳烯酰胺丙基三甲基铵甲硫酸盐具有强大的抗真菌活性。
式(I)的十一碳烯组分(组分[A])选自十一碳烯单乙醇酰胺、十一碳烯二乙醇酰胺、十一碳烯酰胺丙基甜菜碱、十一碳烯酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、十一碳烯酰胺丙基胺氧化物、十一碳烯酰胺丙基三甲基铵甲硫酸盐、十一碳烯酰胺丙基PEG-2-二甲基铵十一碳烯酸盐、十一碳烯单乙醇酰胺磺基琥珀酸盐、N–十一碳烯蛋白水解物、乙二醇单和二-十一碳烯酯，并且通常，由多元醇与十一碳烯酸制成的任何酯。可用于十一碳烯酸的酯化的多元醇可选自甘油、新戊二醇和季戊四醇。
本发明的这些‘三组分’防腐剂系统中的第二组分[B]是式II的N-辛酰基衍生物。它们主要是两种类型的非离子表面活性剂N-辛酰基烷醇酰胺和N-辛酰基甘氨酸。
例如，N-辛酰基MEA酰胺(CAS No7112-02-9,N-(2-羟基乙基)辛酸酰胺)非常多地是椰子单乙醇酰胺(CAS681-40-001,EINECSNo268-770-2)和椰子二乙醇酰胺(CAS No68603-42-9,EINECS No271-657-0)部分，其被个人工业以巨大规模用于建立粘度或用作流变改性剂。这些烷醇酰胺是衍生自椰子或棕榈仁脂肪酸的具有C8至C18的疏水烷基链的烷醇酰胺的混合物。通常，可商购的基于椰子脂肪酸的烷醇酰胺中基于C8和C10的烷醇酰胺范围为4％至12％。这是这些天然存在于椰子油或棕榈仁油中的百分比范围。个别地，N-辛酰基MEA酰胺是一种表面活性剂，并且在0.1％浓度下将水的表面张力降低至30达因/cm。D'Alelio,G.F.；Reid和E.Emmet在Journal of the American Chemical Society(1937)中首先报道了其合成。
N-辛酰基甘氨酸(CAS No14246-53-8)也是广为接受且众所周知的皮肤净化剂/保护剂。商业上，其可从SEPPIC，法国作为Lipacide C8G获得。其有效对抗人皮肤上常驻的大多数的天然常驻微生物群，并且用于抗粉刺剂、止汗剂和除臭剂制剂中。(表I)。
然后将这两种组分([A]十一碳烯酸衍生物和[B]N-辛酰基衍生物)在室温下溶解于组分[C]‘液体醇醚’如其他2-苯氧基乙醇或2-乙基己基甘油醚或两者的组合或略微升温至40℃，以提供用于个人护理产品的化妆品可接受的协同防腐剂系统。
在本专利申请中提出的共混物中，这两种组分[A]和[B]中每一种以总组合物的5-20重量％，优选以10-20重量％的范围存在。第三组分[C]液体醇醚可选自苯氧基乙醇、2-乙基己基甘油。‘液体醚醇’可以单独使用或者是连同N-辛酰基组分[B]和十一碳烯酸组分[C]两者的共混物使用。第三组分[C]以总防腐剂组合物的70-90％、优选70-80％存在。醇醚是具有非常好的溶剂特性的无色不挥发的液体。它们本身不是强烈的抗微生物剂，当然不提供广谱的抗微生物活性，并且如果单独使用时通常以高浓度使用。这是为什么它们通常与其他抗微生物剂组合以提供广谱活性的确切原因。这些‘液体醇醚’，尽管弱，但已经良好确立，并且由于其通过醚氧和羟基官能团与水结合的能力而提供额外益处如皮肤保湿。2-乙基己基甘油是良好的保湿剂和中等铺展的润肤剂。事实上，它被描述为多功能化妆品成分。它有助于改进化妆品制剂的感官特性。其有效对抗引起难闻气味的革兰氏阳性细菌(CAS No70445-33-99,EINECSNo408-080-2)。它是一种化妆品成分，用于除臭剂制剂中以增加其他抗微生物剂的活性，并且可从Schulke and Mayr以商品名SensivaSC50商购。2-乙基己基甘油醚不具有显著的抗微生物活性；然而，据报道，其增加其他物质的抗微生物活性(EP0747047A,1976和US5736574,1998)。
用于本申请的防腐剂共混物中的组分[C]的其它‘液体醇醚’是2-苯氧基乙醇。它在自然界(中国绿茶)中存在，并且已经被人类消耗了几个世纪。2-苯氧基乙醇(CAS No122-9-6,EC No:204-589-7)在第二次世界大战中被用作抗微生物剂以治疗士兵的开放性伤口。它是温和的抗微生物剂，并且在保存含有非常不稳定的蛋白的疫苗中是优先的。2-苯氧基乙醇有效对抗革兰氏阴性细菌(Cosmetic andDrug Preservation,Principles and Practice,第I卷,编者Jon Kabara,Marcel Dekker)，然而，它显示了针对革兰氏阳性细菌的非常弱的活性，并且针对真菌几乎没有活性。然而，在本发明的协同制剂中，可以通过将上述三种组分以正确比例混合而容易地实现广泛的保护。
总之，本专利申请的‘三组分’共混物基于协同促进彼此功效的广为接受、安全的化妆品成分。这些组分被设计为经济的，其提供广谱活性，并且容易并入，它们的抗微生物功效已经由通过引入微生物新鲜接种物而在多种个人护理制剂上进行的MIC、时间杀伤研究(Time Kill Study)和攻击试验所确立。
根据本发明的另一个实施方案，由协同三组分系统保护免于微生物污染的个人护理产品可以是任何用于局部施用的类型，诸如乳剂、凝胶、精华液、溶液、爽肤水、洗剂、霜剂、喷雾、凝胶、粉末、棒和清洁剂。
根据本发明的局部制剂可以额外含有其它成分或添加剂，诸如溶剂、表面活性剂、乳化剂、流变改性剂、调理剂、润肤剂、皮肤护理成分、其他防腐剂、增稠剂、润滑剂、填充剂、抗氧化剂、其他防腐剂、活性成分、特别是皮肤病学活性成分、香料等以及其混合物。
本发明的‘三组分’系统的合适浓度可以根据取决于制剂中所使用的成分和水量而进行保存的个人护理产品制剂而变化。其为总局部制剂的0.5重量％至2.5重量％。
本发明的‘三组分’组合的优势
1)说明书中所述的选择用于保护局部产品的‘三组分’协同防腐剂共混物不仅是非甲醛供体、非卤化、非酚类化合物，而且是非对羟基苯甲酸酯。
2)本发明的防腐剂系统不包含任何'释放甲醛'的物质。
3)‘三组分’防腐剂系统不含卤化(氯化、溴化、碘化和氟化)抗微生物分子。
4)本专利申请的‘三组分’系统基于个人护理成分，所述个人护理成分是化妆品上广泛接受的，具有经证实的益处(表面活性剂、流变改性剂、保湿作用、润肤剂、跨表皮水分流失减少、真皮净化作用(dermopurifier effect)、抗痤疮且去屑)，是完全可生物降解的。
5)在生成这些‘三组分’系统中使用的所有组分在皮肤上极温和，并由‘皮肤深层化妆品安全数据库(Skin Deep Cosmetic SafetyData Base)’报道对于皮肤是‘安全的’。
6)‘三组分’系统表现出协同抗微生物活性。这些共混物在相当低的浓度下提供宽范围的抗微生物活性。该共混物针对所有类型的微生物的最低抑菌浓度范围为0.2至0.4％。
7)‘三组分’系统是基于针对微生物的协同作用，但这些单个地是对人皮肤极温和的物质。
8)设计组合物以获得宽范围的抗微生物活性。本专利申请共混物的防腐剂组合物有效对抗革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、酵母和霉菌。
9)本专利申请的‘三组分’防腐剂系统在非常低的浓度下抑制一些耐药性最强的革兰氏阳性细菌如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)的生长。
10)在这些共混物被用作防腐剂的水平，预期在‘免洗型’产品的情况下真皮-净化的额外益处。本发明共混物的抗微生物活性不仅涵盖个人护理制剂中通常发现的微生物，而且涵盖作为人皮肤/机体的常驻微生物。例如，痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)，人皮肤上普遍存在的生物体，被本专利申请的防腐剂共混物在0.3％水平杀死。在75至98％的健康人的皮肤上发现的另一种引起头皮屑的微生物糠秕马拉色菌(Melassezia furfur)在0.4％浓度被完全杀死。本专利申请的‘三组分’共混物在0.3％至0.4％水平有效对抗这种在人皮肤上常驻的正常菌群。因此，这些组合物不仅提供个人护理产品的优异保存，而且它们如保持皮肤的良好健康的真皮净化剂一样起作用。
11)‘三组分’防腐剂共混物与所有化妆品成分相容，对任何氧化剂或还原剂且对个人护理制剂的标准pH范围(4.5至8.0)是稳定的。
12)本专利申请的防腐剂共混物由个人护理成分制成。组分[C]，液体醇醚是最大组分，范围为总共混物组合物的70到90％。组分[C]由2-苯氧基乙醇和2-乙基己基甘油醚构成。苯氧基乙醇在全世界以数千公吨的水平生产，是最便宜的成分之一。乙基己基甘油也以大规模由辛醇和甘油制成。组分[B]和[C]中使用的其他表面活性剂基于辛酸和十一碳烯酸，使用直接确立的合成法容易制造，而不使用任何复杂的非环境友好的化学品。这使得这些‘三组分’防腐剂系统非常经济。该组合物也设计为以最低成本给出最广谱的性能。
所述组合物的工作通过以下非限制性的说明性实施例来说明。
实施例1：
苯氧基乙醇从Galaxy Surfactants Ltd,Mumbai,India获得。2-乙基己基甘油(3-(2-乙基己基)氧基1,2-丙二醇，商品名SensivaSC-50)购自Schulke and Mayr，德国。十一碳烯酸与辛酸购自VVFLtd，印度。所有其他化学品购自Aldrich。
表面活性剂的合成：根据下面给出的程序合成N-十一碳烯酰基单乙醇酰胺、N-辛酰基甘氨酸和N-辛酰基单乙醇酰胺。
N-十一碳烯酰基单乙醇酰胺(十一碳烯酸的MEA酰胺)的制 备：
将十一碳烯酸(500g,2.71mol)和单乙醇胺(166g,2.71mol)的混合物在压力容器中在氮气层下在140℃下搅拌4小时，然后将温度升高至165℃，再持续一小时。在该阶段，通常发现酸值为约10℃或更低。将反应物冷却至60℃，并将熔融物通过将其倾倒至玻璃板上而转化为灰白色片状物(610g,99％)。(熔点56-58℃,酸值,小于10,IR(KBr):1640cm-1羰基酰胺,1556cm-1,2919cm-1,3289cm-1(酰胺的NH)。
N-辛酰基单乙醇酰胺(辛酸的MEA酰胺)的制备：
将辛酸(114g,0.1mol)、BHT(0.3g)和单乙醇胺(61g,0.1mol)的混合物在压力容器中在氮气层下在140℃下搅拌4小时，然后将温度升高至165℃，再持续一小时。在该阶段，通常发现酸值为约5或更低。然后将反应在温和真空下冷却至60℃，并将熔融物通过将其倾倒至玻璃板上而转化为灰白色片状物(148g,95％)。(熔点62-64℃,酸值5,IR(KBr):1640cm-1(酰胺的羰基),1556cm-1,2919cm-1,3289cm-1(酰胺的NH)降低是水的表面张力:0.05％溶液,38.5达因/cm,0.1％溶液30.5达因/cm。
N-辛酰基甘氨酸的制备：
在氮气下，向冷却(15℃)且搅拌的甘氨酸(152g,2.0mol)和水(1255g)的混合物中缓慢且同时添加N-辛酰氯(300g,1.84mol)和氢氧化钠(319gm,3.88mole)，同时将反应的pH保持在约10.0至10.5，温度保持在约室温。添加完成后，将反应物再搅拌一小时。然后用盐酸将其酸化并冷却至20℃。N-辛酰基甘氨酸分离为白色固体，将其过滤，并用大量水洗涤，以使其不含无机酸酸度。(M.P.102-104℃IR(KBr):1697cm-1COOH的羰基,1641cm-1酰胺的羰基,3310,3060cm-1,2963,2922cm-1)
实施例2：
防腐剂共混物的制备：
用于制备防腐剂共混物的通用程序：在氮气层下在40℃将组分[A]、[B]和[C]的混合物以所需重量％比例搅拌，直至获得澄清溶液。然后将其冷却至室温。
防腐剂共混物1号:
[A]N-癸烯酸MEA酰胺:10％
[B]N-辛酰基甘氨酸:10％
[C]2-苯氧基乙醇:80％
防腐剂共混物2号:
[A]N-癸烯酸MEA酰胺:10％
[B]N-辛酰基单乙醇酰胺:10％
[C]2-苯氧基乙醇:80％
防腐剂共混物3号:
[A]N-癸烯酸MEA酰胺:15％
[B]N-辛酰基甘氨酸:15％
[C]2-苯氧基乙醇:70％
防腐剂共混物4号:
[A]N-十一碳烯酸MEA酰胺:4％
[B]N-辛酰基单乙醇酰胺:4％
[C]2-苯氧基乙醇:92％
防腐剂共混物5号:
[A]N-十一碳烯酸MEA酰胺:25％
[B]N-辛酰基单乙醇酰胺:25％
[C]2-苯氧基乙醇:50％
防腐剂共混物6号:
[A]各自N-癸烯酰胺丙基甜菜碱10％和十一碳烯酸MEA酰胺10％
[B]N-辛酰基甘氨酸10％
[C]2-乙基己基甘油醚70％
凝胶水解物的制备：
在氮气下在50℃下将凝胶(262g)、枯草杆菌蛋白酶(蛋白酶(来自Novozymes的Alcalase2.4L，15g)和水(487g)的混合物搅拌8小时。通过在整个反应过程中添加氢氧化钠溶液而使pH保持在7.00至7.5。6小时结束时，将反应物冷却，并使用盐酸将pH调节至4，并再继续1小时。最后，将pH调节至7.0，以得到作为浅黄色略粘稠溶液的蛋白水解物，其中固体含量为20％。用1.0％的防腐剂共混物1号保存由此获得的凝胶水解物，然后进行‘攻击测试’。
实施例3：
单个化妆品成分针对不同微生物的最低抑菌浓度显示在表1中。
表I
表面活性剂十一碳烯酰基MEA酰胺(式I，其中M＝NH-CH2CH2-OH)，即组分[A]据报道具有抗真菌活性(Istvan Laczko,HU9800933A2)，但活性太弱以至于不能用作如表I所示的防腐剂，更不用说广谱活性。没有报道所述化合物具有任何针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性。该化合物没有表现出高达1.0％浓度的任何抗微生物活性(无论针对细菌还是针对酵母和霉菌)。
对于另一种非离子表面活性剂N-辛酰基MEA，组分(式II，M＝NH-CH2CH2-OH)[B]同样是这种情况，其没有表现高达1％浓度的任何抗微生物活性。针对八种微生物的MIC数在表I中给出。
具有辛基链的另一种硫辛酰胺，非离子表面活性剂，N-辛酰基甘氨酸(式II，M＝NH-CH2COOH)据报道具有抗微生物特性(EP0747047B和US5736574)。当在中性pH测试时，发现其在3000至4000ppm浓度范围内针对宽范围的微生物具有温和活性。‘液体醇醚’，组分[C]，2-苯氧基乙醇是个人护理工业中最温和的抗微生物剂之一，其针对细菌、尤其针对革兰氏阳性细菌显示弱活性，并且针对酵母和霉菌事实上没有活性，如表II中显示。
表II
如防腐剂共混物1号(实验部分)中给出的重量比为10:10:80([A]:[B]:[C]::10:10:80)的组分[A]十一碳烯酰基MEA酰胺和组分[B]N-辛酰基甘氨酸和组分[C]苯氧基乙醇的组合显示出针对所有类型的微生物(包括引起头皮屑的马拉色菌和引起痤疮的痤疮丙酸杆菌)的非常宽范围的活性。苯氧基乙醇本身针对曲霉菌和念珠菌事实上没有活性，但与防腐剂共混物1号的组分[A]和[B]组合时，在约0.25％就足以杀死两种生物体。十一碳烯酰基MEA酰胺本身在高达10000ppm浓度不显示活性，然而，在协同防腐剂共混物1号中，其在200至300ppm有效覆盖宽范围的微生物。对于其他表面活性剂辛酰基甘氨酸也同样如此。为了本身抑制微生物的生长有活性，N-辛酰基甘氨酸需要以3000至4000ppm浓度存在以表现出相当好水平的抗微生物活性，但在组合时，仅仅200至300ppm浓度，需要几乎单个成分的浓度的十分之一是有效的，如表III中表示。
表III
从表III中观察到，当防腐剂共混物1号的N-辛酰基甘氨酸被N-辛酰基单乙醇酰胺替代时，获得几乎相似的结果。如下面给出的实验部分中也例举的防腐剂共混物2号中给出的重量比为10:10:80([A]:[B]:[C]::10:10:80)的组分[A]N-十一碳烯酰基MEA酰胺和组分[B]N-辛酰基单乙醇酰胺和组分[C]苯氧基乙醇的组合在0.2至0.3％表现出宽范围的抗微生物协同作用。可以以一锅法合成进行具有辛酸或十一碳烯酸的酰胺的防腐剂共混物的制备。用防腐剂共混物3号获得或多或少相似的结果，其中基于重量％的比率与防腐剂共混物2号相比发生变化，如表IV所示。
还观察到，‘三组分’的组合在组分[A]和组分[B]的非常温和百分比时给出最佳结果。
例如，与防腐剂共混物2号的‘三组分’系统(三元混合物)相比，30％的十一碳烯酰基MEA酰胺与70％的苯氧基乙醇或30％的辛酰基MEA酰胺与70％的苯氧基乙醇的二元混合物在针对所选八种生物体的最低抑菌浓度方面显示出明显较差的性能。
进一步，基于重量百分比将防腐剂共混物3号与防腐剂共混物2号进行比较，如表IV中所示。
还观察到，‘三组分’的组合在组分[A]和组分[B]的非常温和百分比时给出最佳结果。例如，与防腐剂共混物2号的‘三组分’系统(三元混合物)相比，30％的十一碳烯酰基MEA酰胺与70％的苯氧基乙醇或30％的辛酰基MEA酰胺与70％的苯氧基乙醇的二元混合物在针对所选八种生物体的最低抑菌浓度方面显示出明显较差的性能。
表IV
当十一碳烯酰基组分[A]、辛酰基组分[B]和液体醇醚[C]以一定比例存在时，三组分系统表现出最佳的广谱性能。当[A]和[B]各自以5-20重量％的范围存在且它们应当以10-30重量％一起存在于最终防腐剂共混物中时，获得最高性能。这可以从表IV中所示的结果看出。
防腐剂共混物4号包含以8重量％存在的组分[A]和[B]，并且组分[C]以92重量％存在。与单个成分相比，仍然存在‘三组分’协同作用。然而，当共混物4号的性能与共混物2号和3号进行比较时，观察到针对细菌(芽孢杆菌，葡萄球菌)和真菌(曲霉菌，念珠菌)的MIC值相当差。发现限制枯草芽孢杆菌生长所需的最低抑菌浓度为7000ppm，相比之下，共混物2号的最低抑菌浓度为2000ppm，在曲霉菌的情况下，发现MIC为7000ppm，相比之下，共混物2号的最低抑菌浓度为2000ppm。类似地，在共混物5号的情况下，组分[A]和[B]单独地以25重量％的明显较高的比例存在，组分[C]以50重量％存在。在该共混物中，尽管也存在‘三组分’协同作用，但其远不如共混物1号和共混物2号(表IV)。因此，用一定范围的单个组分对于‘最佳抗微生物广谱作用’获得‘最大协同作用’。
从进行的实验中还观察到，进一步降低组分[C]‘液体醇醚’的百分比和随后增加组分[A]和[B]不一定显著改进性能。相反，如果降低苯氧基乙醇百分比，则降低针对革兰氏阴性细菌的性能。类似地，乙基己基甘油醚的降低也降低了针对某些革兰氏阳性细菌的性能。如果组分[A]和[B]如在防腐剂共混物2号中一样都是酰胺，则其合成容易，因为其可以以一锅法进行。关于成本相比于广谱活性，在本发明的优势中进一步描述了这些表面活性剂共混物。
进一步，对本专利申请的这些‘三组分’防腐剂系统进行的‘时间杀伤研究’显示出优异结果。表V代表防腐剂共混物1号的结果。该研究用0.25％凝胶溶液中的1％防腐剂共混物1号来进行。用于本研究的微生物的初始接种水平为104至1010cfu/ml。从表Ⅴ中可以看出，革兰氏阴性细菌和革兰氏阴性细菌两者都在不到10分钟内被杀死。这还包括作为个人护理和制药工业的天敌而令人担忧的假单胞菌。重要的是看到，由于其胚乳保护而难以破坏的革兰氏阳性细菌枯草芽孢杆菌在数分钟内被杀死。类似地，黑曲霉，其孢子难以杀死，但证明该共混物的1％浓度对于该生物体是致命的，且在一小时内被杀死，尽管其初始群体较高。对于防腐剂共混物2号的‘时间杀伤研究’获得了几乎相同的结果。因此，本发明的共混物能够非常有效地对抗细菌和真菌。还相关的是在此处提到进行评价的双组分系统的各种组合显示出少得多的功效，并且没有涵盖广泛的抗微生物活性。这再次证明了需要确定重量比的三种组分[A]、[B]和[C]的组合，以提供良好的协同性能。
表V(防腐剂共混物1号的时间杀伤研究)
通过对各类局部个人护理制剂(即用0.4-1.0％的防腐剂共混物1号和2号保存的SPF15的防晒霜制剂、W/O冷霜、洗面奶、洗发剂制剂、剃须凝胶和蛋白溶液)进行攻击试验而确定这些‘三组分’共混物的功效，如下面实验部分所例举的。选择蛋白水解物溶液，因为水解蛋白(20％)和水为微生物生长形成最支持环境。蛋白溶液用1.0％的防腐剂共混物1号保存并进行攻击试验。根据CTFA指南(Evaluation of preservatives to protect cosmetics’，D.Orth，Cosmetics and Toiletries March91)进行攻击试验。所有含有0.4-1.0％的防腐剂共混物1号或2号的制剂用108-1010cfu/ml的初始接种水平进行攻击试验。在所有制剂中，细菌和酵母计数在48小时内降低>99％，而霉菌计数在7天内观察到>99％降低。根据CTFA指南，将‘攻击试验’继续28天，发现所有用共混物1号或共混物2号保存的制剂相当强大地对抗微生物污染，如表VI和表VII中显示。
表VI:对用1.0％防腐剂共混物1号保存的防晒霜制剂进行的攻击试验
表VII:对用1.0％防腐剂共混物1号保存的20％水性蛋白水解物进行的攻击试验
具有本领域合理知识水平的任何人将理解，这些‘三组分’防腐剂系统可以与可以协同地增强或促进抗微生物活性的额外抗微生物化合物或佐剂一起使用。此类佐剂的实例为辛乙二醇、1,3-丙二醇或EDTA等。
实施例4：
个人护理制剂的制备：
根据以下程序制备洗发剂、防晒膏、w/o冷霜、剃须凝胶和洗面奶，并用0.4-1.0％水平的防腐剂共混物1号保存。然后测试制剂的稳定性，随后根据CTFA指南进行‘攻击测试’。本发明说明书中提供了一些制剂的攻击试验结果。
实施例4a：香波的制备
洗发剂
Galaxy Surfactants Ltd.
1Galaxy LES
2Galaxy ESS
3Galaxy CAPB
4Galaxy100
5Galaxy610
6Galsilk7
Tri-K Industries
7Amino Silk SF
程序：在缓慢搅拌下将A相的所有成分加热至75℃。添加B相并混合直至均匀。冷却至室温，并添加C相，搅拌直至均匀。用50％柠檬酸调节最终制剂的pH。混入香料和颜色。
实施例4b:防晒霜(SPF15)的制备
防晒霜(SPF15)
Galaxy Surfactants Ltd.
1Galaxy-MW259
2Galaxy PEG-7椰油酸甘油酯
3GalSORB Avobenzone
4GalSORB欧托奎雷
5GalSORB OMC
Apar Industries
6矿物油
VVF Ltd.
7硬脂酸
9十八十六醇
Fine Organics Pvt.Ltd.
8单硬脂酸甘油酯
Subash Chemical Ind.
10肉豆蔻酸异丙酯
程序：将A相加热至80℃，并且在搅拌下将B相加热至75℃。在恒速搅拌下将B相添加至A相。均质化2分钟，继续搅拌15分钟。冷却至40℃，并添加C相。充分混合。
功效测试:体外SPF:17,BSR:+++
实施例4c：洗面奶制剂的制备
洗面奶
Galaxy Surfactants Ltd.
1Galsoft SCG
2Galaxy CAPB
4Galaxy610
7Galaxy100
8Galsilk7
Tri-K Industries
9裂变皮肤保湿
VVF Ltd.
3鲸蜡硬脂醇
Fine Organics Pvt.Ltd.
5甘油硬脂酸酯
Rohm & Haas
6Aculyn60
程序：在缓慢搅拌下将A相的所有成分加热至75℃。添加B相并混合直至均匀。冷却至室温，并添加C相，搅拌直至均匀。混入香料和颜色。将制剂的pH调节至6.5–7.5。
实施例4d：冷霜的制备
W/O冷霜
Galaxy Surfactants Ltd.
1Galaxy PEG-7椰油酸甘油酯
7Galsilk7
Fine Organics Pvt.Ltd.
5甘油硬脂酸酯
Apar Industries
3矿物油
VVF Ltd.
4硬脂酸
5鲸蜡硬脂醇
Fine Organics Pvt.Ltd.
5甘油硬脂酸酯
程序：将A相加热至80℃，并且在搅拌下将B相加热至75℃。在恒速搅拌下将B相添加至A相。均质化2分钟，继续搅拌15分钟。冷却至40℃，并添加C相。充分混合。
实施例4e：剃须凝胶的制备
剃须凝胶
Ashland Inc.
1Natrosol HHX
Venus Ethoxyethers Pvt.Ltd.
2鲸蜡硬脂酸基20摩尔乙氧基化物
Rohm&Haas
3Aculyn60
Rohm&Haas
4Oleth-20
Galaxy Surfactants Ltd.
5Galsoft NaLS
6Galsilk7
程序：将羟乙基纤维素(HEC)分散在水中。将溶胀的HEC加热至达75-80℃，添加A相其余成分并搅拌。将A相和B相分别加热至75-80℃并混合。一旦温度达到75℃，在连续但温和搅拌下将B相添加至A相。(皂形成阶段)。将温度保持在75-80℃持续45分钟，并搅拌。(皂化阶段)。一旦温度达到35℃，最后添加C相和D相。添加防腐剂共混物1号、香料和颜色。

Claims (10)

1.用于保存局部个人护理制剂的抗微生物防腐剂组合物，包含[A]一种或多种式(I)所述的十一碳烯酸衍生物，其中，M＝NH-CH2-OH NH-CH2CH2-OH、N-(CH2CH2-OH)2、NHCH2CH2CH2N(CH3)2、NHCH2CH2CH2N(CH3)2→O、NHCH2CH2CH2N+(CH3)3CH3SO4 -NHCH2CH2CH2N(CH3)2CH2-CH2N+(CH3)2-CH2COO-NH-CH2CH2-CH2N+(CH3)2-CH2(OH)CH2SO2O-、OCOR’(R’＝具有C1至C18的烷基)、O-CH2CH2-OH、O-CH(OH)CH2-OH、O-聚-醇O-CH2CH2-OR’(R’＝十一碳烯酰基)、O-C(CH3)2-OH、蛋白(动物或植物来源的)水解物(通过氮端)、NH-CH2CH2-O-(O-CH2CH2)n-CO(CH)-COONa)-CH2-(SO3Na)，n＝0至3；
[B]一种或多种式(II)所述的辛酸衍生物，其中，M＝NH-CH2-OH、NH-CH2CH2-OH、N-(CH2CH2-OH)2或NH-CH2COOH；
和[C]2-苯氧基乙醇或2-乙基己基甘油醚或这两种液体醇醚的混合物；
其中，所述两种组分[A]和[B]中的每一种以5-20重量％的范围存在，并且[A]和[B]一起构成10-30重量％，和
组分[C]液体醇醚以总防腐剂组合物的70-90重量％存在。
2.如权利要求1所述的抗微生物防腐剂组合物，其中所述三组分防腐剂包含以下的混合物：
[A]N-十一碳烯酰基单乙醇酰胺，
[B]N-辛酰基单乙醇酰胺，和
[C]2-苯氧基乙醇
并且其中，[A]和[B]一起构成所述防腐剂组合物的20重量％，并且[C]以所述防腐剂组合物的80重量％存在。
3.如权利要求1所述的抗微生物防腐剂组合物，其中用于个人护理制剂的抗微生物剂的所述‘三组分’防腐剂组合物包含以下的混合物：
[A]N-十一碳烯酰基单乙醇酰胺,
[B]N-辛酰基甘氨酸，和
[C]2-苯氧基乙醇
其中，[A]以所述防腐剂组合物的20重量％存在，[B]以所述防腐剂组合物的10重量％存在，并且[C]以所述防腐剂组合物的70重量％存在。
4.如权利要求1所述的抗微生物防腐剂组合物，其中用于个人护理制剂的抗微生物剂的所述‘三组分’防腐剂组合物包含以下的混合物：
[A]N-十一碳烯酰基单乙醇酰胺,
[B]N-辛酰基甘氨酸，和
[C]2-苯氧基乙醇和2-乙基己基甘油醚
其中，[A]和[B]一起构成所述防腐剂组合物的30重量％，并且[C]以所述防腐剂组合物的70重量％存在。
5.如权利要求1所述的抗微生物防腐剂组合物，其中用于个人护理制剂的抗微生物剂的所述‘三组分’防腐剂组合物包含以下的混合物：
[A]N-十一碳烯酰基单乙醇酰胺,
[B]N-辛酰基甘氨酸，和
[C]2-苯氧基乙醇
其中，[A]为所述防腐剂组合物的10重量％，[B]为所述防腐剂组合物的7.5重量％，并且[C]以所述防腐剂组合物的82.5重量％存在。
6.如权利要求1所述的抗微生物防腐剂组合物，其中用于个人护理制剂的抗微生物剂的所述‘三组分’防腐剂组合物包含以下的混合物：
[A]N-十一碳烯酰胺丙基甜菜碱
[B]N-辛酰基甘氨酸，和
[C]2-乙基己基甘油醚和2-苯氧基乙醇
其中，[A]为所述防腐剂组合物的10重量％，[B]为所述防腐剂组合物的7.5重量％，并且[C]以所述防腐剂组合物的82.5重量％存在。
7.用于保存个人护理产品免于微生物攻击的方法，所述个人护理产品含有包含总个人护理制剂的约0.5至2.5重量％的权利要求1的三组分组合物的水相。
8.用于局部施用的个人护理制剂，包含如权利要求1-7中任一项所述的抗微生物防腐剂组合物。
9.如权利要求8所述的个人护理制剂，其选自洗剂、霜剂、溶液、身体洗液、洗发剂、精华液、擦拭液和乳剂。
10.包含如权利要求1-8中任一项所述的抗微生物防腐剂组合物的个人护理制剂，包含选自以下的个人护理成分：溶剂、表面活性剂、乳化剂、流变改性剂、调理剂、润肤剂、皮肤护理成分、其他防腐剂、增稠剂、润滑剂、填充剂、抗氧化剂、其他防腐剂、活性成分、特别是皮肤病学活性成分、香料等以及其混合物。
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