CN104000817A

CN104000817A - 制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治、防肿瘤的药物

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Publication number: CN104000817A
Application number: CN201410269505.8A
Authority: CN
Inventors: 张磊; 王京; 姚其正
Original assignee: Zunyi Medical University
Current assignee: Zunyi Medical University
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2034-06-17
Also published as: CN104000817B

Abstract

制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治防肿瘤的药物，由下述通式（I）表示的或其药学上能接受的盐：其中R₁代表芳香基或5~7元杂环基；R₂代表C1~C6直链或支链烷烃、脂肪环基、芳香基或5~7元杂环基；R₃代表芳香基或5~7元杂环基；R₄代表甲基或乙基；所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1~4个取代基，该取代基取自卤素、羟甲基、C1~C6直链或支链烷烃、硝基、腈基、三氟甲基或C1~C4烷氧基。所述的5~7元杂环基含有1~3个选自氮、硫或氧的杂原子，可被苯基合并，并可含有一个或多个选自卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲氧基、三氟甲基和芳香基的取代基。

Description

制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治、防肿瘤的药物

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物、其制备方法及医药用途，特别是在制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。

背景技术

在杂环化学中，1,3,4-噁二唑啉是一类重要的有机化合物，其具有广泛的生物活性，例如：抗肿瘤、抗菌、免疫抑制和单胺氧化酶抑制等。例如，在2001年，雅培制药发表了关于含有1,3,4-噁二唑啉母核的化合物A-105972及其抗肿瘤活性的研究，其中A-105972是通过对超过60,000个化学实体的高通量筛选而得到的活性小分子，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制活性，如乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、结肠癌、肝癌、肺癌及前列腺肿癌等，还包括一些多药耐药性的肿瘤细胞，IC₅₀值在20-200 nM之间。A-105972对HL-60、HT-1080、MCF-7、HT-29、LNCaP和A549的IC₅₀分别为 17 nM、46 nM、15 nM、8 nM、6 nM和3 nM。对肿瘤细胞分裂周期影响的实验表明，在1 μM的浓度下，A-105972能够有效地阻滞HCT-116、LNCaP和PC-3肿瘤细胞分裂在G2-M期。体内试验说明其还能有效地抑制移植瘤的生长，延长小鼠的生存时间。同位素标记显示，A-105972能够和微管蛋白很好的结合，IC₅₀为3.6 μM。实验还证明，其还能诱导肿瘤细胞凋亡，促进Bcl-2蛋白的磷酸化等（Cancer Res. 2001, 61: 1486-1492；J. Med. Chem., 2001, 44: 4416-4430）。此外，近年来吡唑类氮杂环也是抗肿瘤药物研究领域的热点之一，Vujasinovic和Zhao等人报道了以吡唑结构为母核的3-苯基-1-芳香甲基吡唑类化合物，生物活性实验显示，这些吡唑衍生物具有较强的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性的主要机制为促进肿瘤细胞的凋亡或自噬（Bioorg. Med. Chem. 2012, 6: 2101-2110；Eur. J. Med. Chem. 2010, 45: 5792-5799）。

利用药物化学领域的药效团骨架拼合等原理，将1,3,4-噁二唑啉与3-苯基-1-芳香甲基吡唑类这两种具有抗肿瘤活性的药效团进行拼合，得到了未见文献报道的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物。

发明内容

本发明的目的是公开了制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治、防肿瘤的药物，

一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物（I）。体外抗增殖测试显示，本发明化合物对人肝癌细胞HepG2具有一定的体外抗增殖活性。因此，本发明的通式（I）化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。

本发明所述的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物的结构通式如下述通式（I）所示：

其中

R₁代表芳香基或5~7元杂环基；

R₂代表C1~C6直链或支链烷烃、脂肪环基、芳香基或5~7元杂环基；

R₃代表芳香基或5~7元杂环基；

R₄代表甲基或乙基；

所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1~4个取代基，该取代基取自卤素、羟甲基、C1~C6直链或支链烷烃、硝基、腈基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；

所述的5~7元杂环基含有1~3个选自氮、硫或氧的杂原子，可被苯基合并，并可含有一个或多个选自卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲氧基、三氟甲基和芳香基的取代基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、硝酸或对甲苯磺酸。

本发明所述通式（I）表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醚、乙醇、正丁醇、异丙醇或丙酮的溶剂合物。

本发明所述的药物组合物，其中含有效量本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，剂型可以是普通片剂、缓释片剂、口服液、栓剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、颗粒剂等制剂学上常规的剂型形式。

本发明部分化合物是：

3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-1）

3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-2）

3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-3）

3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-4）

3-乙酰基-2-(2,4-二氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-5）

3-乙酰基-2-(4-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-6）

3-乙酰基-2-(3-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-7）

3-乙酰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-8）

3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-9）

3-乙酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-10）

3-乙酰基-2-(2-呋喃基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-11）

3-乙酰基-2-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-12）

本发明通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：

其中R₁、R₂、R₃和R₄的定义同前。

其中a~b代表反应条件：

a：溶剂为乙醇；反应温度为80℃~90℃。

b：反应温度为120℃~170℃。

其中，中间体（Ⅱ）的制备可参照文献（J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1999, 9:1461-1466；Chin. J. Org. Chem., 2007, 27(12): 1542-1546；Bioorg. Med. Chem., 2007, 15(22): 6893-6899）报道的方法，以乙酮类化合物（IV）为原料，合成方法如下：

药理活性试验证明，本发明的通式（I）化合物能够有效的抑制人肝癌细胞HepG2的增殖。

以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果：

MTT法测试体外抗肿瘤活性

阳性药：5-氟尿嘧啶（5-FU）和紫杉醇。

培养基：DMEM培养基，RPMI-1640培养基

实验方法：

将处于对数生长期的肿瘤细胞消化、计数、配制成浓度为3～4×10⁴个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100 μL细胞悬液（每孔3～4×10³个细胞）；96孔细胞培养板置于37 ℃，5% CO₂培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100 μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，阳性对照组；96孔细胞培养板置于37 ℃，5% CO₂培养箱中培养72小时；将96孔板进行MTT染色，λ = 490 nm，测定OD值；每孔加入20 μL MTT（5 mg/mL），在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150 μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻地混匀；λ = 490 nm，酶标仪读出每孔的OD值。计算各组别抑制率，抑制率(%) = [(阴性对照组OD值-实验组OD值)/阴性对照组OD值]×100%。用SPSS17.0软件计算出半数抑制浓度（IC₅₀）。

体外抗肿瘤活性测试结果如下：

表1 本发明部分化合物对HepG2细胞的体外抗增殖活性

结果表明，目标化合物对人肝癌细胞HepG2具有不同程度的体外抑制作用，其中化合物I-1的活性最强，其IC₅₀值为28.04 μM，优于阳性对照药5-FU（37.57 μM），但弱于阳性药紫杉醇（0.0012 μM）。这说明我们设计合成的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物具有一定的抗肿瘤活性，具有进一步研究的价值。

具体实施方式

仪器与试剂

本发明所制得的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物（I）的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度计未经校正；¹H NMR用Bruck AV-300型核磁共振仪测定，所用溶剂为DMSO-d6，内标TMS；红外光谱仪为Nicolet Impact 410型，KBr压片；ESI-MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定。

下面的实施例用于具体说明本发明物（I）的制备，但本发明并不局限于下列实施例。

实施例1

3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-1）的制备：

将0.322 g (1 mmol) 1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰肼（II-1）和1 mmol 4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛加入到5 mL乙醇中，加热至回流（80℃~90℃），搅拌反应5 h，TLC检测反应完全后，冷却，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤三次，真空干燥。将上一步得到的固体（III-1）加入到5 mL醋酐中，N₂保护下，加热至回流（120℃~170℃），搅拌反应3 ~ 4 h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，倾入冰水混合物中，剧烈搅拌至油状物固化，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，粗品用硅胶柱层析分离得浅黄白色固体3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率66%。

m.p.: 141-143 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H, COCH₃), 2.29 (s, 3H, COCH₃), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 5.77~5.79 (dd, J = 21.5 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.79 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.11 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.23~7.36 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 571.2 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3451, 3126, 2922, 2850, 1767, 1671, 1609, 1469, 1436, 1402, 1364, 1291, 1251, 1201, 1173, 1129, 1055, 953 cm^-1。

实施例2

3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-2）的制备：

用4-氯苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得浅黄白色固体3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率75%。

m.p.: 122-124 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H, COCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 5.70 (dd, J = 22.7 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.17 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.23~7.51 (m, 10H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 487.1 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3446, 3132, 2921, 2851, 2359, 2336, 1667, 1612, 1597, 1542, 1469, 1437, 1405, 1300, 1246, 1182, 1088, 1050, 1031, 977 cm^-1。

实施例3

3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-3）的制备：

用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率72%。

m.p.: 158-160 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H, COCH₃), 2.25 (s, 3H, COCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 5.70~5.83 (dd, J = 25.1 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.10 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.24~7.37 (m, 7H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 541.2 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3486, 3131, 2924, 2851, 2035, 1890, 1763, 1673, 1611, 1516, 1471, 1443, 1403, 1362, 1298, 1273, 1250, 1201, 1125, 1051, 1022 cm^-1。

实施例4

3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-4）的制备：

用4-羟基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率70%。

m.p.: 128-131 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H, COCH₃), 2.27 (s, 3H, COCH₃), 3.77 (s, 3H, COCH₃), 5.71~5.83 (dd, J = 22.1 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.37 (m, 9H, ArH), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 511.2 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3492, 3061, 3026, 2923, 2853, 1759, 1669, 1611, 1512, 1470, 1437, 1400, 1368, 1302, 1249, 1220, 1167, 1052, 1027, 913 cm^-1。

实施例5

3-乙酰基-2-(2,4-二氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-5）的制备：

用2,4-二氯苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体3-乙酰基-2-(2,4-二氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率69%。

m.p.: 149-151 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 5.76 (s, 2H, CH₂Ph), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.21~7.36 (m, 7H, ArH), 7.42~7.51 (m, 2H, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 521.1 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3421, 3125, 3089, 3072, 3031, 3003, 2938, 2837, 2360, 2342, 1665, 1610, 1589, 1419, 1435, 1404, 1351, 1299, 1245, 1175, 1103, 1047, 1030, 976 cm^-1。

实施例6

3-乙酰基-2-(4-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-6）的制备：

用4-硝基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体3-乙酰基-2-(4-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率72%。

m.p.: 156-157 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH₃), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 5.71~5.84 (dd, J = 23.7 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.25~7.38 (m, 7H, ArH), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3423, 3121, 3073, 3030, 3004, 2946, 2837, 1666, 1613, 1531, 1470, 1450, 1437, 1396, 1348, 1289, 1249, 1214, 1176, 1111, 1048, 1029, 978 cm^-1。

实施例7

3-乙酰基-2-(3-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-7）的制备：

用3-硝基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄白色固体3-乙酰基-2-(3-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率73%。

m.p.: 167-168 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH₃), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 5.71~5.84 (dd, J = 24.4 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.96 (d, J = 8.6Hz, 2H, Ar H), 7.24~7.35 (m, 7H, ArH), 7.71~7.87 (m, 4H, ArH), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3493, 3158, 3082, 3002, 2938, 2837, 1734, 1662, 1613, 1526, 1477, 1452, 1436, 1419, 1407, 1351, 1295, 1250, 1174, 1051, 1031, 956 cm^-1。

实施例8

3-乙酰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-8）的制备：

用3,4-二甲氧基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄白色固体3-乙酰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率68%。

m.p.: 125-127 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH₃), 3.70 (s, 3H, OCH₃), 3.76 (s, 3H, OCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 5.71~5.83 (dd, J = 19.2 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.90~6.99 (m, 5H, ArH), 7.09 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.23~7.36 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 513.3 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 2998, 2923, 2850, 1734, 1658, 1611, 1510, 1477, 1442, 1402, 1368, 1243, 1202, 1178, 1147, 1116, 1051, 1033, 1023, 980 cm^-1。

实施例9

3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-9）的制备：

用3-羟基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄色固体3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率66%。

m.p.: 158-159 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H, COCH₃), 2.27 (s, 3H, COCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 5.70~5.83 (dd, J = 24.0 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.49 (m, 11H, ArH), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 511.3 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3421, 3132, 2923, 2825, 2359, 1760, 1661, 1613, 1471, 1446, 1412, 1365, 1302, 1248, 1212, 1178, 1052, 1026, 942 cm^-1。

实施例10

3-乙酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-10）的制备：

用3,4,5-三甲氧基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体3-乙酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率70%。

m.p.: 160-161 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H, COCH₃), 3.66 (s, 3H, OCH₃), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 5.77 (s, 2H, CH₂Ph), 6.70 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.07 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.22~7.35 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 543.3 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3415, 2997, 2923, 2852, 2041, 1885, 1600, 1598, 1540, 1510, 1463, 1434, 1402, 1334, 1299, 1248, 1175, 1132, 1053, 1024, 998 cm^-1。

实施例11

3-乙酰基-2-(2-呋喃基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-11）的制备：

用2-呋喃甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体3-乙酰基-2-(2-呋喃基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率73%。

m.p.: 148-150 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H, COCH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 5.69~5.81 (dd, J = 21.2 Hz, 2H, CH₂Ph), 6.51~6.53 (m, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.24~7.38 (m, 7H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 443.2 [M+H]⁺; IR (KBr, v): 3463, 3132, 2923, 2851, 2365, 2053, 1670, 1612, 1476, 1440, 1402, 1354, 1297, 1248, 1174, 1056, 1033, 1014, 921 cm^-1。

Claims

1.制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治防肿瘤的药物，其特征在于：由下述通式（I）表示的或其药学上能接受的盐：

其中

R₁代表芳香基或5~7元杂环基；

R₃代表芳香基或5~7元杂环基；

R₄代表甲基或乙基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘；本通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：

其中R₁、R₂、R₃和R₄的定义同前；

其中a~b代表反应条件：

a：溶剂为乙醇；反应温度为80℃~90℃；

b：反应温度为120℃~170℃。

2.按权利要求1所述的制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治防肿瘤的药物，其特征在于：所述的化合物或其药学上能接受的盐，为上述通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、硝酸或对甲苯磺酸。

3.按权利要求1所述的制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治防肿瘤的药物，其特征在于：所述通式（I）表示的化合物的药学上能接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醚、乙醇、正丁醇、异丙醇或丙酮的溶剂合物。

4.按权利要求1所述的制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物治防肿瘤的药物，其特征在于：所述的药物组合物，其中含有有效量本化合物、其药学上能接受的盐或药学上能接受的溶剂合物，剂型是普通片剂、缓释片剂、口服液、栓剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、颗粒剂制剂学上常规的剂型形式。