CN104000775B - 包含林可霉素的软膏 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种林可霉素软膏,其中软膏基质包括油性基质和水性基质，油性基质为单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物，三者的重量比例为2.7:4.1:1.5。水性基质为聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物，二者的重量比例为3:7。
Description
技术领域
本申请涉及一种软膏，具体地，是包含林可霉素的软膏。
背景技术
林可霉素，英文名Lincomycin。作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。化学名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。林可霉素为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。林可霉素在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。林可霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。林可霉素一般系抑菌剂，但在高浓度下，对高度敏感细菌也具有杀菌作用。
林可霉素口服可自胃肠道吸收，不为胃酸灭活，空腹口服仅20～30％被吸收，进食后服用则吸收更少。吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，高浓度见于肾、胆汁和尿液。注射给药后在眼中可达有效浓度。可迅速经胎盘进入胎儿循环，在胎血中的浓度可达母血药浓度的25％。蛋白结合率为77～82％。林可霉素主要在肝中代谢，某些代谢物具有抗菌活性，儿童的代谢率较成人为高。T1/2为4～5.4小时。肾功能减退时，T1/2为10～13小时；肝功能减退时，T1/2则为9小时。血药浓度达峰值时间，口服为2～4小时，肌注0.5小时，静注后即刻。可经肾、胆道和肠道排泄，口服后40％以原形随粪便排出，也可分泌入乳汁中。林可霉素不为血或腹膜透析所清除，术后无需加用。
林可霉素临床主要用于敏感金葡菌等革兰阳性球菌和厌氧菌所致呼吸道感染、骨髓炎、关节及皮肤软组织感染、胆道感染、菌血症等。目前未见有林可霉素软膏剂及其制剂工艺的报道，也没有相关的产品。
透皮给药系统是指在皮肤表面给药，使药物以一定的速率透过皮肤，进入人体血液循环产生局部或全身的疗效。由于该类制剂可有效的避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解作用，降低药物的不良反应，是第三代药物制剂研究和开发的热点。由于皮肤的结构，药物难以扩散、穿透、渗入吸收。增加透皮给药系统的有效面积和提高药物的头皮速率可促进药物的透皮吸收，但透皮给药系统的面积有限，因此提高药物的透皮速率是研究透皮给药的关键，其中主要在于透皮促进剂的选择。透皮促进剂(或称为渗透促进剂)，是透皮给药系统中重要的组成部分，能够促进药物制剂中的主药更快或更多地透入皮肤内或透过皮肤进入循环系统，从而发挥局部或全身治疗作用的一类物质。
发明内容
本发明通过剂型改革和处方设计，研制出一种林可霉素软膏制剂，不仅在使用与携带方面更加方便，而且还具有对皮肤无刺激性等优点。尤其是，本发明的林可霉素软膏，在耐热、耐寒方面具有良好的稳定性。
本发明提供一种林可霉素软膏制剂，用于治疗敏感金葡菌等革兰阳性球菌和厌氧菌等引起的皮肤感染性疾病，通过外用以及局部给药，最大程度的发挥药效，减少林可霉素副作用。
本发明所述计量均为重量。
本申请的发明人通过大量实验确定只有采用特定辅料和用量制备得到的林可霉素软膏才具有令人惊喜的皮肤透过率和稳定性，其他辅料和用量虽然也能够制备得到林可霉素软膏，但是各方面效果都会明显下降。
本发明提供了一种林可霉素软膏，其中活性成分为林可霉素。
本发明提供了一种林可霉素软膏，其中包括林可霉素、软膏基质、渗透促进剂、稳定剂和防腐剂。
本发明提供了一种林可霉素软膏，其中软膏基质包括油性基质和水性基质，油性基质为单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物，三者的重量比例为2.7:4.1:1.5。水性基质为聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物，二者的重量比例为3:7。
本发明提供了一种林可霉素软膏，其中渗透促进剂为丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物，三者的重量比例为1.5:2.3:3.7。
本发明提供了一种林可霉素软膏，其中稳定剂为氯化钠，防腐剂为羟苯甲酯。
实施例1
本发明提供了一种林可霉素软膏，其中由如下成分制成：
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)330g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)150g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
林可霉素软膏的制备方法，步骤如下：
(1)将处方量的上述重量配比的单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯，混合后加热至70～80℃熔化，制成油相；
(2)在70～80℃的条件下，将处方量的林可霉素、聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)、丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)、氯化钠和羟苯甲酯，溶于水中，制成水相：
(3)将步骤(2)的水相倒入步骤(1)的油相中，朝同一方向搅拌，充分乳化后制成林可霉素软膏。
对比实施例1
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为1:1:1)330g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)150g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例2
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)330g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为1:1)150g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例3
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)330g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)150g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1:1:1)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例4
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯330g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)150g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例5
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)330g
聚乙二醇2000150g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例6
林可霉素2.5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)330g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)150g
丙二醇115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例7
林可霉素5g
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)250g
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物(二者的重量比例为3:7)200g
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3:3.7)80g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
对比实施例8
林可霉素2.5g
十六醇、羊毛脂和单硬脂酸甘油酯的组合物(三者的重量比例为2.7:4.1:1.5)330g
二甲基亚砜和山梨醇的组合物(二者的重量比例为3:7)150g
异丙醇和氮酮的组合物(三者的重量比例为1.5:2.3)115g
氯化钠20g
羟苯甲酯30g
蒸馏水加至1000g
制备方法同实施例1。
上述对比实施例1-8相对于实施例1中辅料类型和用量均发生了变化，具体变化内容见表1：
表1.
| 组别 | 变化情况 |
| 实施例1 | - |
| 对比实施例1 | 单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯三者的重量比例为1:1:1 |
| 对比实施例2 | 聚乙二醇2000和三乙醇胺二者的重量比例为1:1 |
| 对比实施例3 | 丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜三者的重量比例为1:1:1 |
| 对比实施例4 | 仅采用单硬脂酸甘油酯作为油性基质 |
| 对比实施例5 | 仅采用聚乙二醇2000作为水性基质 |
| 对比实施例6 | 仅采用丙二醇作为渗透促进剂 |
| 对比实施例7 | 各成分用量发生变化 |
| 对比实施例8 | 油性基质、水性基质和渗透促进剂辅料均发生变化 |
本发明实验如下：
(1)体外药物经皮透过实验
在改进的Franz非套层扩散池内进行体外透皮实验。将新鲜剥离的脱毛腹部鼠皮固定在两室扩散池之间，角质层面向供给池，真皮面向接受池，并将0.5g林可霉素软膏均匀地涂抹在鼠皮的角质层上面，处理20分钟后，擦去相应软膏。设定恒温槽中水温为37±0.1℃，向接受池中加入7毫升相应的接受液，接受液即生理盐水，放入已经预热30分钟的体外渗透扩散装置恒温槽中，设定接受池搅拌速度为100转/秒。向供给池中加入1g的林可霉素软膏，进行体外透皮扩散试验。在24h后测定测定吸收池中林可霉素的含量，并计算累计透过量,样品液中的药物浓度采用HPLC方法检测。。试验结束后，用胶带剥离法分离角质层，将粘有角质层的胶带置于3ml甲醇中，涡旋混合5分钟，将该溶液经0.22μm微孔滤膜滤过，适当稀释，取20μl注入液相色谱仪，测定大鼠角质层中的林可霉素含量。将剥离后的皮肤组织捣碎并置于10ml甲醇中，涡旋混合10分钟，超声30分钟循环3次后，溶液经0.45μm微孔滤膜滤过，取20μl注入液相色谱仪，测定大鼠深部皮肤中的林可霉素含量。
实验结果见表2.
表2.林可霉素软膏的皮肤渗透试验结果
| 组别 | 累计透过量％ | 角质层滞留量(μg) | 深部皮肤滞留量(μg) |
| 实施例1 | 未检出 | 26.98±0.21 | 21.45±0.24 |
| 对比实施例1 | 2.14 | 5.12±0.26 | 3.17±0.19 |
| 对比实施例2 | 1.17 | 6.01±0.37 | 5.36±0.15 |
| 对比实施例3 | 0.56 | 4.85±0.15 | 4.22±0.27 |
| 对比实施例4 | 0.98 | 4.66±0.26 | 5.38±0.12 |
| 对比实施例5 | 2.51 | 2.17±0.28 | 3.31±0.17 |
| 对比实施例6 | 1.67 | 3.56±0.14 | 3.98±0.23 |
| 对比实施例7 | 3.02 | 2.18±0.46 | 1.68±0.21 |
| 对比实施例8 | 1.46 | 3.02±0.38 | 2.47±0.16 |
试验结果表明，实施例1林可霉素软膏24小时透过皮肤的量在检出限以下，说明透过量极少，因此药物不易进入血液循环，避免带来全身不良反应。而对比实施例1-8林可霉素软膏24小时透过皮肤的量均可检出，说明会进入血液循环，带来全身不良反应。另外，实施例1林可霉素软膏与对比实施例1-8相比，在角质层与深部皮肤的滞留量均高出很多倍，而特应性皮炎等皮肤软组织感染的治疗靶部位就在于角质层与深部皮肤位置，因此可以证明实施例1的林可霉素软膏相对于对比实施例1-8具有更好的治疗效果。
(2)林可霉素软膏抗小鼠耳特应性皮炎的研究
1.试剂：2，4-二硝基氟苯(DNFB)，溶于丙酮-橄榄油(3∶1，v/v)混合溶剂中，配制成0.15％w/v的溶液；本发明林可霉素软膏(按实施例1和对比实施例1-8的处方制备)；地塞米松软膏(深圳三九公司)。
2.动物模型的制备：取7周龄雄性BALB/c小鼠(体重18～22g)，随机分成致敏组和溶剂组，致敏组66只，溶剂组6只。致敏组分别于小鼠右耳两侧涂0.15％DNFB25ul诱发皮炎，溶剂组涂抹同体积的丙酮-橄榄油(3∶1，v/v)混合溶剂作为对照(未致炎)。一周后观察鼠耳是否发生明显肿胀，作为模型制备成功与否的标志。
3.实验分组与给药：将已成功致敏的小鼠随机分为11组，每组6只。在最后一次攻击前8小时，每组分别给予林可霉素软膏(实施例1和对比实施例1-8)、地塞米松市售软膏和辅料对照组(实施例1的配方制备但不含林可霉素)。林可霉素制剂的剂量约为其软膏剂人用剂量的6倍(以体重折算)，地塞米松亦约为人用剂量的6倍。
4.观察指标鼠耳厚度的测定：实验各组于最后一次攻击后6h用数显螺旋测微器(Kenta公司，新加坡)测定小鼠右耳厚度并与攻击前鼠耳厚度比较。
5.实验结果显示于表3。
表3.抗小鼠耳特应性皮炎的结果
从表3中结果可见，溶剂组对小鼠耳增厚没有明显影响；相对于辅料对照组，本发明的实施例1林可霉素软膏、对比实施例1-8林可霉素软膏及地塞米松市售软膏均能降低鼠耳厚度，而本发明的实施例1林可霉素软膏组能明显降低小鼠耳的厚度，说明该制剂具有显著的抑制小鼠耳皮炎的作用。因此，本发明皮肤局部用林可霉素软膏剂能够提高药物的渗透性，增加皮肤内药物的滞留量，从而增强疗效。
Claims (1)
1.一种林可霉素软膏，其由如下成分制成：
林可霉素2.5g；
单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和月桂酸己酯的组合物330g，三者的重量比例为2.7:4.1:1.5；
聚乙二醇2000和三乙醇胺的组合物150g，二者的重量比例为3:7；
丙二醇、油酸和十二烷基甲基亚砜的组合物115g，三者的重量比例为1.5:2.3:3.7；
氯化钠20g；
羟苯甲酯30g；
蒸馏水加至1000g。
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