CN103998463A - 衍生自黑素转铁蛋白的肽化合物和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了衍生自人黑素转铁蛋白的肽化合物和其组合物。还描述了这些肽化合物例如用于调节血管生成和/或细胞迁移，和/或治疗血管生成相关病症(例如，癌症)的用途。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年10月19日提交的美国临时申请序列号61/548,905的权益，该临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明总体上涉及调节纤溶酶原激活的领域，并且更明确地说涉及调节血管生成和细胞迁移的领域。更具体地说，本发明是关于肽化合物、其组合物、其制备方法和其用途，诸如用于调节纤溶酶原激活、调节血管生成和/或细胞迁移，和/或治疗血管生成相关病症，诸如癌症。
背景技术
血管生成(从体内现有脉管系统生长出新的血管)与以下生理和病理过程有关，诸如胚胎发育、伤口愈合、生殖周期、糖尿病视网膜病变、慢性炎症、肿瘤生长和转移。此过程涉及内皮细胞(EC)增殖、迁移和形态发生性分化成毛细管样结构(管腔化过程(tubulogenesis))。肿瘤血管生成是向癌性生长物中渗透从而供应养分和氧气并且移除废产物的血管网络的增殖。肿瘤血管生成实际上以肿瘤细胞释放向周围正常宿主组织发送信号的分子(称为血管生成生长因子)开始。此信号传导激活宿主组织中的某些基因，其转而又形成蛋白质以促使新血管生长。
转移是癌症通过血流或淋巴系统从其最初作为原发性肿瘤出现的位置传播到体内遥远位置的过程。因此，肿瘤细胞的主动迁移是肿瘤细胞入侵和转移的先决条件。
因此，抑制或遏止异常血管生成和细胞迁移可以为血管生成依赖性病症的治疗提供治疗性策略。
需要提供可以调节血管生成和细胞迁移并且用于治疗血管生成相关病症(诸如癌症)的新的治疗剂。
本说明书提到许多文献，其内容以全文引用的方式并入本文中。
发明概要
本发明涉及肽化合物、其组合物、其制备方法和其用途，诸如用于调节纤溶酶原激活、调节血管生成和/或细胞迁移和/或治疗血管生成相关病症，诸如癌症。
在第一方面，本发明提供一种增加由尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)引起的纤溶酶原激活的肽化合物，所述肽化合物包含含有衍生自SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575的序列的结构域。
在一个实施方案中，以上所提到的结构域是式I的结构域∶
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I)
其中
“-”是键；
X1是芳香族残基或不存在；X2是碱性残基、Ser、D-Ser或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Ala、D-Ala或不存在；X5是芳香族残基；X6是碱性氨基酸；X7是Cys或D-Cys、Met、D-Met、Leu或D-Leu或Gly；X8是Leu或D-Leu；X9是Val、D-Val、Ala或D-Ala；X10是酸性残基；X11是Asn、D-Asn、Gln、D-Gln或Gly；X12是碱性残基、Ala或D-Ala；X13是Pro、D-Pro或Gly；X14是酸性残基；X15是Val或D-Val；X16是Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Lys、D-Lys或Gly；X17是芳香族残基；X18是Val或D-Val；X19是碱性残基、Thr或D-Thr；X20是碱性残基；X21是碱性残基、酸性残基、Ile、D-Ile或不存在；X22是碱性残基或不存在；并且X23是碱性残基、芳香族残基或不存在，或其盐。
在另一个方面，本发明提供一种包含式I的结构域的肽化合物∶
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I)
其中
“-”是键；
X1是芳香族残基或不存在；X2是碱性残基、Ser、D-Ser或不存在；X3是Gly或不存在；X4是Ala、D-Ala或不存在；X5是芳香族残基；X6是碱性氨基酸；X7是Cys或D-Cys、Met、D-Met、Leu或D-Leu或Gly；X8是Leu或D-Leu；X9是Val、D-Val、Ala或D-Ala；X10是酸性残基；X11是Asn、D-Asn、Gln、D-Gln或Gly；X12是碱性残基、Ala或D-Ala；X13是Pro、D-Pro或Gly；X14是酸性残基；X15是Val或D-Val；X16是Ala，D-Ala、Pro、D-Pro、Lys、D-Lys或Gly；X17是芳香族残基；X18是Val或D-Val；X19是碱性残基、Thr或D-Thr；X20是碱性残基；X21是碱性残基、酸性残基、Ile、D-Ile或不存在；X22是碱性残基或不存在；并且X23是碱性残基、芳香族残基或不存在，或其盐。
在实施方案中，X1是Tyr、D-Tyr或不存在；X2是Arg、D-Arg、Ser、D-Ser或不存在；X4是Ala或不存在；X5是Phe或D-Phe；X6是Arg或D-Arg；X7是Cys、D-Cys、Met或D-Met；X10是Glu或D-Glu；X11是Asn、D-Asn或Gly；X12是Arg、D-Arg、Ala或D-Ala；X13是Gly；X14是Asp或D-Asp；X17是Phe或D-Phe；X19是Arg、D-Arg、Lys、D-Lys、Thr或D-Thr；X20是His、D-His、Arg或D-Arg；X21是Lys、D-Lys、Glu、D-Glu、Ile、D-Ile或不存在；X22是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg或不存在；和/或X23是Lys、D-Lys、Phe、D-Phe或不存在。
在一个实施方案中，X1、X2、X3和/或X4不存在；在另一个实施方案中，X1至X4不存在。在另一个实施方案中，X21、X22和/或X23不存在；在另一个实施方案中，X21至X23不存在。
在一个实施方案中，以上所提到的结构域是：
(a)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：16)；
(b)Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H(SEQ ID NO：17)；
(c)Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：18)；
(d)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO：19)；
(e)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H(SEQ ID NO：20)；
(f)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO：21)；
(g)F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO：22)；
(h)Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K(SEQ ID NO：23)；
(i)
(j)f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k(SEQ ID NO：25)；
(k)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO：26)；
(I)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F(SEQ ID NO：27)；
(m)Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K(SEQ ID NO：28)；或
(n)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R(SEQ ID NO：29)；
其中f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，v＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys，或其盐。
在一个实施方案中，以上所提到的肽化合物进一步包含(i)氨基端修饰基团；(ii)羧基端修饰基团；或(iii)(i)与(ii)两者。
在另一个实施方案中，以上所提到的氨基端修饰基团是直链或支链饱和C1-C6酰基或不饱和C3-C6酰基。在另一个实施方案中，以上所提到的氨基端修饰基团是乙酰基(Ac)。
在另一个实施方案中，以上所提到的羧基端修饰基团是NH2。
在一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是：
(a)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：2)；
(b)Ac-Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-NH2(SEQ ID NO：3)；
(c)Ac-Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：4)；
(d)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：5)；
(e)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：6)；
(f)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：7)；
(g)Ac-F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：8)；
(h)Ac-Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：9)；
(i)
(j)Ac-f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k-NH2(SEQ ID NO：11)；
(k)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：12)；
(I)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F-NH2(SEQ ID NO：13)；
(m)Ac-Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-NH2(SEQ ID NO：14)；或
(n)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R-NH2(SEQ ID NO：15)；
其中Ac＝乙酰基，f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，v＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys，或其盐。
在另一个实施方案中，以上所提到的键是肽键。
在另一个方面，本发明提供一种包含以上所提到的肽化合物的药物组合物。在一个实施方案中，以上所提到的药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在另一个方面，本发明提供一种抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的用途。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于制造用以抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的药剂的用途。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于治疗受试者的癌症的用途。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于制造用以治疗受试者的癌症的药剂的用途。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，以便用作药剂。在一个实施方案中，以上所提到的药剂用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。在另一个实施方案中，以上所提到的药剂用于治疗受试者的癌症。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于治疗受试者的癌症。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，以便用于供抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的方法中。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，以便用于供治疗受试者的癌症的方法中。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于制造用以抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的药剂。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于制造用以治疗受试者的癌症的药剂。
在一个实施方案中，以上所提到的癌症是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依赖性癌症、乳癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、脑癌、肾癌或表皮癌。
在一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。
在一个实施方案中，以上所提到的肽化合物或药物组合物用于静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。在另一个实施方案中，以上所提到的药物组合物适宜静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。
在参考随附图式阅读以下仅以实例方式给出的对本发明的特定实施方案的非限制性描述之后，本发明的其它目标、优势和特征将变得更加显而易见。
附图简述
在随附图式中∶
图1A和1B示出了可溶性黑素转铁蛋白(sMTf)衍生肽对由尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)引起的纤溶酶原激活的影响。图1A∶对sMTf源性肽关于其刺激由uPA引起的纤溶酶原激活的能力进行筛选。图1B∶在存在或不存在各种浓度的SEQ ID NO:2的肽的情况下测量由uPA引起的纤溶酶原激活。如实施例1中所描述使用比色测定进行uPA依赖性纤溶酶原激活。数据表示平均值±SD，并且结果以VLK-pNA水解速率(mAU/min)表示。与对照条件相比的统计显著性差异由*p≤0.05、**p≤0.01、***p≤0.001表示；
图2A至2D示出了sMTf源性肽对细胞迁移的影响。如实施例1中所描述使用改良的博伊登室(Boyden chamber)来评价细胞迁移。对sMTf源性肽关于其抑制HMEC-1内皮细胞(图2A)和NCI-H460肺癌细胞(图2B)的细胞迁移的能力进行筛选。在存在或不存在(对照(CTRL))10μM的sMTf源性肽的情况下进行细胞迁移。在存在或不存在各种浓度的sMTf源性肽(SEQ ID NO:2[三角形]、SEQ IDNO:13[正方形]或SEQ ID NO:15[圆形])的情况下，测量HMEC-1(图2C)和NCI-H460(图2D)细胞迁移。数据表示平均值±SE，并且结果以被处理细胞与未处理细胞相比的细胞迁移百分比表示。与对照条件相比的统计显著性差异由*p≤0.05、**p≤0.01、***p≤0.001(ANOVA；N＝4)表示；
图3A至3C示出了sMTf源性肽对肿瘤生长(肺癌)的影响。如实施例1中所描述使用裸鼠进行人NCI-H460肺癌肿瘤异种移植。图3A∶SEQ ID NO:10的肽对NCI-H460生长的影响。图3B∶SEQ IDNO:5和7的肽对NCI-H460生长的影响。图3C∶SEQ ID NO:9、13和15的肽对NCI-H460生长的影响。数据表示平均值±SE，并且结果以肿瘤体积(mm3)表示。对照＝仅媒介物；
图4A和4B示出了sMTf源性肽对肿瘤生长(胶质母细胞瘤)的影响。如实施例1中所描述使用裸鼠进行人U87胶质母细胞瘤肿瘤异种移植。图4A∶SEQ ID NO:5和7的肽对U87生长的影响。图4B∶肽SEQ ID NO:13和15对U87生长的影响。数据表示平均值±SE，并且结果以肿瘤体积(mm3)表示。对照＝仅媒介物；
图5A和5B示出了NCI-H460肺癌(图5A)和U87胶质母细胞瘤肿瘤异种移植(图5B)实验的初始和最终肿瘤体积(mm3)以及ΔC/ΔT值(％)；
图6示出了对SEQ ID NO:2的sMTf源性肽的细胞毒性效应的评估。如实施例1中所描述使用[甲基-3H]-胸苷掺入来评估细胞毒性。在存在或不存在各种浓度的SEQ ID NO:2的sMTf源性肽的情况下对HMEC-1内皮细胞和NCI-H460肺癌细胞进行细胞毒性分析。数据表示平均值±SE，并且结果以被处理细胞与未处理细胞相比的细胞存活百分比表示；
图7示出了sMTf源性肽对体内血管生成的影响。如材料和方法部分中所描述使用裸鼠进行基质胶塞测定(matrigel plug assay)。SEQID NO:5、7、9、13和15的肽对基质胶植入物新血管形成的影响。数据表示平均值±SE，并且结果以每毫克干燥样品中的血红蛋白微克数表示。与相应对照条件相比的统计显著性差异由*p≤0.05、**p≤0.01、***p≤0.001(ANOVA；N＝5)表示；
图8示出了人可溶性黑素转铁蛋白多肽的氨基酸序列(SEQ IDNO:1，NCBI参考序列∶NP_005920.2)；
图9示出了人可溶性黑素转铁蛋白的两个转铁蛋白区域(残基23-355和367-706)的序列比对。对应于残基210-229和556-575的部分加下划线。使用BLASTP2.2.25+程序进行序列比对(Stephen F.Altschul等,Nucleic Acids Res.25:3389-3402；Stephen F.Altschul等,FEBS J.272:5101-5109)。
图10A和10B示出了编码人可溶性黑素转铁蛋白多肽的核酸序列(SEQ ID NO:30，NCBI参考序列∶NM_005929.5)。编码序列∶115-2331；信号肽∶115-171；成熟肽172-2328。
发明详述
在本文所描述的研究中，本发明人已证明衍生自人黑素转铁蛋白并且更明确地说衍生自对应于SEQ ID NO:1的人黑素转铁蛋白多肽的残基210-229和556-575的部分的肽刺激由尿激酶型纤溶酶原激活物引起的纤溶酶原激活并且转而又调节血管生成和细胞迁移。黑素转铁蛋白(MTf)或黑素瘤有关的肿瘤抗原p97是膜结合糖蛋白，所述膜结合糖蛋白是非血红素Fe结合蛋白的转铁蛋白(Tf)家族的同系物(Brown等,Nature296:171-173,1982)。MTf是具有738个氨基酸的多肽(图8，SEQ ID NO:1)，其包含信号肽(残基1至19)和两个转铁蛋白区域(大约残基23-355和367-706)，这两个转铁蛋白区域展现显著的序列同一性/相似性(48％同一性，65％相似性，图9)。MTf是与黑素瘤有关的第一细胞表面标记中的一者(Brown等,JImmunol127:539-546,1981)。事实上，其先前被描述为癌胚抗原，在正常组织中仅以少量表达，但在赘生性细胞(尤其恶性黑素瘤细胞)和胎儿组织中以大得多的量表达(Woodbury等,Proc Natl Acad SciUSA77:2183-2187,1980；Brown等,Proc Natl Acad Sci USA78:539-543,1981)。已报道两种形式的p97，其中一种形式通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚结合于细胞膜，而另一种形式是可溶并且主动分泌的。
因此，在第一方面，本发明提供一种增加由尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)引起的纤溶酶原激活的肽化合物，所述肽化合物包含含有衍生自SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575位的序列的结构域。本发明所提供的肽化合物不含SEQ ID NO:1的全长多肽序列。短语“衍生自SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575”是指与对应于SEQ ID NO:1的210-229和/或556-575的区域内的氨基酸具有显著的序列同一性或相似性的序列。序列同一性是指两个序列之间的一致程度，或两个比对序列之间相同的氨基酸的分数。序列相似性是指两个序列相比较时它们之间的相似程度，所述序列相似性是使用适合的相似性矩阵(诸如PAM矩阵或BLOSUM矩阵)来计算。在一个实施方案中，所述序列与对应于SEQ ID NO:1的210-229和/或556-575的区域的15个或更多个连续氨基酸的序列具有至少50％相似性或同一性。在其它实施方案中，所述序列与对应于SEQ IDNO:1的210-229和/或556-575的区域中的15个或更多个连续氨基酸的序列具有至少55、60、65、70、75、80、85或90％相似性或同一性。因此，包含衍生自SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575的序列的结构域包括相对于SEQ ID NO:1的天然残基210-229或556-575具有含有取代(优选地由天然或非天然存在的功能等效的氨基酸残基取代)的变更序列并且保持天然人可溶性黑素转铁蛋白的生物活性(特别是增加由尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)引起的纤溶酶原激活的能力)的结构域。举例来说，序列内的一个或多个氨基酸残基可以由另一个具有类似理化性质(例如，类似极性、电荷、膨松度、疏水性和/或亲水性)并且充当功能等效物的氨基酸取代，从而产生沉默变更(silent alteration)。序列内氨基酸的取代物可以选自所述氨基酸所属类别中的其它成员。举例来说，带正电荷的(碱性)氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸(以及高精氨酸和鸟氨酸)。非极性(疏水)氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。不带电荷的极性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。带负电荷的(酸性)氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸。氨基酸甘氨酸可以包括在非极性氨基酸家族或不带电荷的(中性)极性氨基酸家族内。氨基酸家族内进行的取代通常理解为保守取代。在实施方案中，所述结构域包含与对应于SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575的天然序列具有至少50％、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％相似性的序列。在实施方案中，所述结构域包含与对应于SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575的天然序列具有至少50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％同一性或相似性的序列。相似性和同一性百分比可以例如利用熟知算法和软件来测定。用于同一性/相似性比较的最佳序列比对可以使用多种算法来进行，诸如Smith和Waterman,1981,Adv.Appl.Math2:482的局部同源算法、Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443的同源比对算法、Pearson和Lipman,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:2444的搜索相似性方法和这些算法的计算机实施方式(诸如Wisconsin Genetics Software Package中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA,Genetics Computer Group,Madison,WI,U.S.A.)。还可以使用Altschul等,1990,J.Mol.Biol.215:403-10中所描述的BLAST算法(使用已公开的默认设置)来测定序列同一性。用于进行BLAST分析的软件通过国家生物技术信息中心(National Center forBiotechnology Information)可以是可获得的。
在一个实施方案中，所述结构域包含对应于SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸(邻接或不邻接)。
在一个实施方案中，以上所提到的结构域是式I的结构域∶
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19X20-X21-X22-X23 (I)
其中
“-”是键；
X1是芳香族残基或不存在；
X2是碱性残基、Ser、D-Ser或不存在；
X3是Gly或不存在；
X4是Ala、D-Ala或不存在；
X5是芳香族残基；
X6是碱性氨基酸；
X7是Cys、D-Cys、Met、D-Met、Leu或D-Leu；
X8是Leu或D-Leu；
X9是Val、D-Val、Ala或D-Ala；
X10是酸性残基；
X11是Asn、D-Asn、Gln、D-Gln或Gly；
X12是碱性残基、Ala或D-Ala；
X13是Pro、D-Pro或Gly；
X14是酸性残基；
X15是Val或D-Val；
X16是Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Lys、D-Lys或Gly；
X17是芳香族残基；
X18是Val或D-Val；
X19是碱性残基、Thr或D-Thr；
X20是碱性残基；
X21是碱性残基、酸性残基、Ile、D-Ile或不存在；
X22是碱性残基或不存在；并且
X23是碱性残基、芳香族残基或不存在，
在另一个方面，提供一种包含如本文所定义的式I的结构域的肽化合物。
术语“肽化合物”是指包含氨基酸残基并且展现生物活性(诸如增加由尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)引起的纤溶酶原激活的能力，其可以使用本领域已知的方法测量(参见以下实施例1))的肽、肽类似物和拟肽类物质(肽拟似物)。肽类似物通常在药物领域中用作性质类似于“模板”肽的非肽药物。肽类似物/拟肽类物质复制了生物活性肽的主链几何形状和理化性质。结构上与生物活性肽相关的拟肽类物质可以用于产生等效或增强的生物活性(例如，增强的治疗和/或预防效果)。一般来说，拟肽类物质结构上类似于模板肽，即具有生物或药理学活性并且包含天然存在的氨基酸的肽，但具有一个或多个任选地通过本领域熟知的方法由诸如以下键替代的肽键：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-等(Spatola,Peptide Backbone Modifications,Vega Data,1(3):267(1983)；Spatola等(Life Sci.38:1243-1249(1986))；Hudson等(Int.J.Pept.Res.14:177-185(1979))；和Weinstein.B.,1983,Chemistry and Biochemistry,of Amino Acids,Peptides and Proteins,Weinstein编著,Marcel Dekker,New-York)。此类拟肽类物质可以具有某些优势，包括生产较经济、化学稳定性较大、药理学性质(例如半衰期、吸收、效力、效率等)提高、抗原性降低等。拟肽类化合物可以使用本领域中已知的组合库方法中的许多途径中的任一者来获得。因此，在一个实施方案中，一个或多个键(“-”)不是肽键。在另一个实施方案中，所有键“-”均是肽键。
如本文所用的术语“残基”或“氨基酸”包括天然存在的氨基酸的L-和D-异构体以及用于肽化学以制备合成的肽类似物的其它氨基酸(例如天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸、不由核酸序列编码的氨基酸等)。天然存在的氨基酸的实例是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸等。其它氨基酸包括例如氨基酸的非基因编码形式以及L-氨基酸的保守取代形式。天然存在的非基因编码氨基酸和合成氨基酸包括β-丙氨酸、3-氨基-丙酸、2,3-二氨基丙酸、α-氨基异丁酸(Aib)、4-氨基丁酸、N-甲基甘氨酸(肌氨酸)、羟基脯氨酸、鸟氨酸(例如，L-鸟氨酸)、瓜氨酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸、2-萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、青霉胺、1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-羧酸、β-2-噻吩基丙氨酸、甲硫氨酸亚砜、L-高精氨酸(Harg)、N-乙酰基赖氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2,4-二氨基丁酸(D-或L-)、对氨基苯丙氨酸、N-甲基缬氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、磺基丙氨酸、ε-氨基己酸、δ-氨基戊酸或2,3-二氨基丁酸(D-或L-)等。这些氨基酸是生物化学/肽化学领域中所熟知的。
还可以将提供类似侧链官能团的合成氨基酸引入所述肽/结构域。举例来说，芳香族氨基酸可以用以下氨基酸替代：D-或L-萘基丙氨酸、D-或L-苯基甘氨酸、D-或L-2-噻吩基丙氨酸、D-或L-1-芘基丙氨酸、D-或L-2-芘基丙氨酸、D-或L-3-芘基丙氨酸或D-或L-4-芘基丙氨酸、D-或L-3-噻吩基丙氨酸、D-或L-(2-吡啶基)-丙氨酸、D-或L-(3-吡啶基)-丙氨酸、D-或L-(2-吡嗪基)-丙氨酸、D-或L-(4-异丙基)-苯基甘氨酸、D-(三氟甲基)-苯基甘氨酸、D-(三氟甲基)-苯丙氨酸、D-对氟苯丙氨酸、D-或L-对二苯基丙氨酸、D-或L-对甲氧基二苯基丙氨酸、D-或L-2-吲哚(烷基)丙氨酸和D-或L-烷基丙氨酸，其中烷基选自被取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、异丙基、异丁基和异戊基。
可以使得非羧酸酯氨基酸具有如由视为非限制性实例的膦酰基-氨基酸或硫酸化(例如，-SO3H)氨基酸所提供的负电荷。
其它取代形式可以包括通过将烷基与任何天然氨基酸组合而制成的非天然烷基化氨基酸。碱性天然氨基酸(诸如赖氨酸和精氨酸)在胺(NH2)官能团处可以用烷基取代。其它取代形式包括天冬酰胺或谷氨酰胺的腈衍生物(例如，含有CN-部分替代CONH2官能团)和甲硫氨酸的亚砜衍生物。另外，所述肽/结构域中的任何酰胺键均可以由以下各项替代：酮基亚甲基、羟乙基、乙基/还原酰胺、硫代酰胺或反向酰胺部分(例如，对于(-C＝O)-NH-来说是(-C＝O)-CH2-、(CHOH)CH2、(CH2-CH2-)、(-C＝S)-NH-或-NH-(-C＝O))。
其它修饰也包括在本发明的肽化合物的定义内。举例来说，可以通过缺失一个或多个氨基酸来减小所述肽/结构域的大小，和/或可以使用含有非肽键的氨基酸拟似物或二肽模拟物。出于这些目的而使用分子骨架(诸如苯并二氮杂卓、氮杂卓、被取代的γ内酰胺环、酮基-亚甲基伪肽、β-转角二肽核心和β-氨基醇)的实例是肽化学家已知的并且描述于例如Peptidomimetic protocols(Methods in molecularmedicine第23卷)W.M.Kazmierski(编著),Humana Press andAdvances in Amino Acid Mimetics and Peptidomimetics,第1卷和第2卷,A.Abell(编著)中。
以上所提到的结构域或肽化合物可以包含所有L-氨基酸、所有D-氨基酸或L-和D-氨基酸的混合物。在一个实施方案中，以上所提到的结构域或肽化合物包含至少一个D-氨基酸。在一个实施方案中，所述至少一个D-氨基酸位于所述结构域或肽化合物的N端和/或C端部分(例如，在最后2个或3个N端和C端残基内)。一个或多个D-氨基酸的存在通常产生归因于对蛋白酶/肽酶裂解降低的敏感性而具有增加的稳定性(例如，体内)但保持生物活性的肽。
在实施方案中，X1是Tyr、D-Tyr或不存在；X2是Arg、D-Arg、Ser、D-Ser或不存在；X4是Ala或不存在；X5是Phe或D-Phe；X6是Arg或D-Arg；X7是Cys、D-Cys、Met或D-Met；X10是Glu或D-Glu；X11是Asn、D-Asn或Gly；X12是Arg、D-Arg、Ala或D-Ala；X13是Gly；X14是Asp或D-Asp；X17是Phe或D-Phe；X19是Arg、D-Arg、Lys、D-Lys、Thr或D-Thr；X20是His、D-His、Arg或D-Arg；X21是Lys、D-Lys、Glu、D-Glu、Ile、D-Ile或不存在；X22是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg或不存在；和/或X23是Lys、D-Lys、Phe、D-Phe或不存在。
在一个实施方案中，X1、X2、X3和/或X4不存在；在另一个实施方案中，X1至X4不存在。在另一个实施方案中，X21、X22和/或X23不存在；在另一个实施方案中，X21至X23不存在。
在一个实施方案中，以上所提到的结构域是：
(a)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：16)；
(b)Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H(SEQ ID NO：17)；
(c)Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：18)；
(d)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO：19)；
(e)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H(SEQ ID NO：20)；
(f)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO：21)；
(g)F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO：22)；
(h)Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K(SEQ ID NO：23)；
(i)
(j)f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k(SEQ ID NO：25)；
(k)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO：26)；
(I)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F(SEQ ID NO：27)；
(m)Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K(SEQ ID NO：28)；或
(n)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R(SEQ ID NO：29)；
其中f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，V＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys。
在实施方案中，以上所提到的结构域是上文所定义的结构域(a)到(n)的任何组合。在一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：16)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H(SEQ ID NO：17)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO:18)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO:19)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H(SEQ ID NO:20)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO:21)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO:22)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K(SEQ ID NO:23)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k(SEQ ID NO:25)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO:26)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F(SEQ ID NO:27)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K(SEQ ID NO:28)。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域是F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R(SEQ ID NO:29)。
在一个实施方案中，以上所提到的结构域或肽化合物含有100个或更少个氨基酸残基，在另一个实施方案中，含有75个或更少个氨基酸残基，在另一个实施方案中，含有50个或更少个氨基酸残基。在一个实施方案中，以上所提到的结构域或肽化合物含有约8个残基至约100个残基。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域或肽化合物含有约10个残基至约50个残基。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域或肽化合物含有约10个残基至约40个残基。在另一个实施方案中，以上所提到的结构域或肽化合物含有约11、12、14、14或15个残基至约25、26、27、28、29或30个残基。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物含有11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个残基。
因此，在实施方案中，以上所提到的肽化合物除上文所定义的结构域外可以再包含一个共价键联到所述结构域的氨基端和/或羧基端的氨基酸。因此，以上所提到的肽化合物可以是含有如本文所描述的结构域的嵌合或融合肽，所述结构域在其氨基末端或羧基末端或两者处键联到不同蛋白质或肽的氨基酸序列。在一个实施方案中，以上所提到的肽化合物可以包含用于使肽化合物靶向特定细胞、组织和/或器官(例如，肿瘤)的肽部分。
在其它实施方案中，肽化合物可以包含两个或更多个彼此直接或间接(通过间隔基(spacer)或连接子(linker))共价键联的结构域。
在实施方案中，以上所提到的肽化合物或结构域的N端和/或C端氨基酸可以例如通过酰胺化、乙酰化、酰化或本领域中已知的任何其它修饰来修饰。
因此，在另一个方面，本发明提供一种式(II)的肽化合物
Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2 (I)
其中X1至X23如上文所定义；
Z1是氨基端修饰或不存在；并且
Z2是羧基端修饰或不存在。
在一个实施方案中，肽化合物的氨基端残基(即，位于N末端的自由氨基)例如通过共价连接部分/化学基团(Z1)来修饰(例如，用于保护免受降解)。在一个实施方案中，氨基端修饰(Z1)是具有1至20个碳(在实施方案中，为1至6、8、12或16个碳)的直链或支链烷基，或酰基(R-CO-)，其中R是疏水部分(例如，烷基链，诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丙酰基或异丁酰基)或芳酰基(Ar-CO-)，其中Ar是芳基。在一个实施方案中，酰基是C1-C16或C3-C16酰基(直链或支链，饱和或不饱和)，在另一个实施方案中，是饱和C1-C6酰基(直链或支链)或不饱和C3-C6酰基(直链或支链)，例如乙酰基(CH3-CO-，Ac)。在另一个实施方案中，Z1是具有一个或多个连接到X1的氨基酸的序列。在另一个实施方案中，Z1是靶向部分。
在一个实施方案中，肽化合物的羧基端残基(即，位于肽的C末端的自由羧基)被修饰(例如，通过酯键连接羧基端修饰基团)。类似于N端修饰，在肽C末端添加化学基团可以使得肽化合物较不易于由肽酶降解和/或增加血清稳定性。在一个实施方案中，C端修饰基团是异羟肟酸酯基、腈基、酰胺(伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺)基、具有1至10个碳的脂肪胺(诸如甲胺、异丁胺、异戊酰胺或环己胺)、芳香族或芳基烷基胺(诸如苯胺、萘胺、苯甲胺、肉桂胺或苯乙胺)、醇或CH2OH。在另一个实施方案中，Z2是酰胺，更明确地说是NH2。在另一个实施方案中，Z2是具有一个或多个氨基酸的序列。在另一个实施方案中，Z2是靶向部分。
本发明的肽化合物可以进一步包含赋予肽化合物其它生物性质(诸如蛋白酶耐性、血浆蛋白结合、增加的血浆半衰期、细胞内渗透等)的修饰。此类修饰包括例如脂肪酸(例如，C6-C18)共价连接到肽化合物，连接到诸如白蛋白的蛋白质(参见例如，美国专利号7,268,113)；糖基化、生物素化或聚乙二醇化乙酰化、酰化、添加乙酰氨基甲基(Acm)、ADP-核糖基化、烷基化、酰胺化、甲氨酰化、羧乙基化、酯化、共价连接黄素、共价连接血红素部分、共价连接核苷酸或核苷酸衍生物、共价连接药物、共价连接标记物(例如，荧光或放射性标记物)、共价连接脂质或脂质衍生物、共价连接磷脂酰肌醇、去甲基化、形成共价交联、形成胱氨酸、形成焦谷氨酸酯、甲酰化、γ-羧化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、十四酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒化、硫酸化和泛素化。翻译后修饰还包括添加聚合物以使肽化合物稳定或改善药动学或药效学。以上对肽化合物的修饰的描述既不限制方法范围，也不限制可以被工程化的可能修饰。
在实施方案中，以上所提到的肽化合物是：
(a)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：2)；
(b)Ac-Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-NH2(SEQ ID NO：3)；
(c)Ac-Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：4)；
(d)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：5)；
(e)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：6)；
(f)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：7)；
(g)Ac-F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：8)；
(h)Ac-Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：9)；
(i)
(j)Ac-f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k-NH2(SEQ ID NO：11)；
(k)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：12)；
(I)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F-NH2(SEQ ID NO：13)；
(m)Ac-Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-NH2(SEQ ID NO：14)；或
(n)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R-NH2(SEQ ID NO：15)；
其中Ac＝乙酰基，f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，V＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys，或其盐。
在实施方案中，以上所提到的肽化合物是上文所定义的肽化合物(a)至(n)的任何组合。在一个实施方案中上，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：2)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-NH2(SEQ ID NO：3)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：4)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：5)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：6)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO:7)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO:8)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO:9)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是(SEQ ID NO:10)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k-NH2(SEQ ID NO:11)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO:12)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F-NH2(SEQ IDNO:13)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-NH2(SEQ ID NO:14)。在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R-NH2(SEQ ID NO:15)。
在实施方案中，以上所提到的肽化合物呈盐形式，例如，药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的生物活性并且在生物学上或以其它方式合乎需要的化合物的盐。此类盐可以在类似物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使游离碱官能团与适合的酸反应来分别地制备。本文所公开的许多肽化合物能够因氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸性盐和/或碱性盐。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐(pivalate)、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯-磺酸、水杨酸等的盐。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐还可以通过使含羧酸部分与适合的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，诸如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等；和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基胺等。其它适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括例如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐。
本发明的肽化合物可以通过在包含编码肽化合物的核酸的宿主细胞中表达(重组表达)或通过化学合成(例如，固相肽合成)来制备。可以通过本领域中熟知的人工和自动固相程序来轻易地合成肽。可以通过使用“t-Boc”或“Fmoc”程序来进行适合的合成。固相合成的技术和程序描述于例如E.Atherton和R.C.Sheppard的Solid PhasePeptide Synthesis:A Practical Approach,由IRL,Oxford UniversityPress出版,1989年。作为另外一种选择，可以如例如以下文献中所描述通过片段缩合来制备肽：Liu等,Tetrahedron Lett.37:933-936,1996；Baca等,J.Am.Chem.Soc.117:1881-1887,1995；Tam等,Int.J.PeptideProtein Res.45:209-216,1995；Schnolzer和Kent,Science256:221-225,1992；Liu和Tam,J.Am.Chem.Soc.116:4149-4153,1994；Liu和Tam,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:6584-6588,1994；和Yamashiro和Li,Int.J.Peptide Protein Res.31:322-334,1988。适用于合成肽的其它方法描述于Nakagawa等,J.Am.Chem.Soc.107:7087-7092,1985中。
还可以使用重组DNA技术使用标准方法来制备包含由遗传密码编码的天然存在的氨基酸的肽和肽类似物。通过重组技术制备的肽可以使用本领域中熟知的方法来修饰(例如，N端酰化[例如，乙酰化]、C端酰胺化等)。因此，在实施方案中，在本文所描述的肽化合物含有由遗传密码编码的天然存在的氨基酸的情况下，肽化合物可以使用重组方法来制备，并且在实施方案中可以经历例如刚才所提到的修饰(例如，酰化、酰胺化)。因此，在另一个方面，本发明进一步提供一种编码以上所提到的结构域或肽化合物的核酸。本发明还提供一种包含以上所提到的核酸的载体。在另一个方面，本发明提供一种包含以上所提到的核酸和/或载体的细胞(例如，宿主细胞)。本发明进一步提供重组表达系统、载体和宿主细胞，诸如上文所描述的那些，以用于使用例如本领域中熟知的培养基、制备方法、分离方法和纯化方法来表达/制备本发明的肽化合物。
本发明的肽化合物可以通过本领域中所熟知的许多肽纯化技术来纯化，诸如反相色谱、高效液相色谱(HPLC)、离子交换色谱、尺寸排阻色谱、亲和色谱、凝胶电泳等。用于纯化特定肽或肽类似物的实际条件将部分取决于合成策略和取决于诸如净电荷、疏水性、亲水性等的因素，并且对本领域技术人员来说将显而易见。对于亲和色谱纯化，可以使用例如特异性结合肽或肽类似物的任何抗体。
在一个实施方案中，以上所提到的肽化合物是基本上纯的。当化合物与天然伴随其的组分相分离时，它是“基本上纯”的。通常，当化合物按重量计是样品中总材料的至少60％、更通常75％、80％或85％、优选地超过90％并且更优选地超过95％时，它是基本上纯的。因此，举例来说，化学合成或通过重组技术制备的多肽通常将基本上不含其天然关联组分。当核酸分子不紧接着(即，共价连接至)在衍生本发明的DNA的有机体的天然存在的基因组中一般所邻接的编码序列时，核酸分子是基本上纯的。基本上纯的化合物可以例如通过从天然源提取；通过编码肽化合物的重组核酸分子的表达；或通过化学合成来获得。纯度可以使用诸如以下的任何适当方法来测量：柱色谱、凝胶电泳、HPLC等。
在另一个方面，本发明提供一种包含以上所提到的肽化合物的组合物(例如，药物组合物)。在一个实施方案中，组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
如本文所用，“药学上可接受的”(或“生物学上可接受的”)是指材料以不存在(或存在有限的)体内毒性或有害生物效应为特征。它是指在合理医学判断范围内适合用于与受试者(例如，人、动物)的生物学流体和/或组织和/或器官接触而不具有过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症的与合理益处/风险比相称的那些化合物、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂”是指通常用于制备药物组合物的添加剂，并且包括例如溶剂、分散介质、盐水溶液、表面活性剂、增溶剂、润滑剂、乳化剂、涂料、抗细菌和抗真菌剂、螯合剂、pH调节剂、镇定剂(soothing agent)、缓冲剂、还原剂、抗氧化剂、等张剂、吸收延迟剂等(参见例如，Rowe等,Handbook ofPharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press；第6版,2009)。
本发明的肽化合物可以被配制用于通过任何常规途径施用，诸如静脉内、经口、经皮、腹膜内、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道或局部施用。此类配制品的制备是本领域中熟知的(参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams&Wilkins；第21版,2005)。
本发明的肽化合物可以适用于抑制血管生成和/或细胞迁移，例如用于预防和/或治疗与异常血管生成和/或细胞迁移有关的疾病/病状(例如，其中抑制或降低血管生成将有益的疾病/病状)。如本文所用，“异常血管生成”是指新血管生长异常。与异常血管生成有关的疾病/病状的实例包括年龄相关黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、血管瘤、牛皮癣、关节炎、慢性炎症、动脉粥样硬化、肿瘤生长和/或转移(例如，癌症)。
因此，在另一个方面，本发明提供一种抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供一种以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的用途。
在另一个方面，本发明提供一种以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于制造用以抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的药剂的用途。
在另一个方面，本发明提供一种以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于治疗受试者的癌症的用途。
在另一个方面，本发明提供一种以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物用于制造用以治疗受试者的癌症的药剂的用途。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，以便用作药剂。在一个实施方案中，以上所提到的药剂用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。在另一个实施方案中，以上所提到的药剂用于治疗受试者的癌症。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于制造用以抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的药剂。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于治疗受试者的癌症。
在另一个方面，本发明提供以上所提到的肽化合物或以上所提到的药物组合物，用于制造用以治疗受试者的癌症的药剂。
在一个实施方案中，以上所提到的癌症是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依赖性癌症、乳癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、脑癌、肾癌或表皮癌。
在一个实施方案中，癌症或肿瘤细胞在其表面表达黑素转铁蛋白(p97)。
在另一个实施方案中，以上所提到的肽化合物或药物组合物预防、抑制或降低转移。
“有效量”是指在必需剂量和持续必需时间段下有效实现期望生物活性(例如刺激由尿激酶型纤溶酶原激活物引起的纤溶酶原激活、调节血管生成和/或细胞迁移)和/或预防/治疗结果(例如，预防和/或治疗上文所提到的疾病/病症)的量。“治疗有效量”是指在治疗情形下的有效量；“预防有效量”是指在预防情形下的有效量。本发明化合物的有效量可以根据诸如以下因素而变化：个体的疾病病况、年龄、性别和体重；和化合物在个体中引发期望反应的能力。可以调整给药方案以提供最佳预防/治疗反应。有效量还是化合物的预防/治疗有益效果超过任何毒性或不利效果的量。对于任何特定受试者来说，可以根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断随时间推移调整具体给药方案。在一个实施方案中，按约0.1mg至约20mg的日剂量施用肽化合物，在另一个实施方案中，约0.5mg至约20mg，在另一个实施方案中，按约1mg至约20mg的日剂量。
术语“治疗(treatment/treating)”等旨在意谓获得期望药理和/或生理效果，例如，抑制肿瘤生长、转移。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状(预防转移)而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的有害效应而言可以是治疗性的。如本文所用的“治疗”涉及哺乳动物(特别是人)的疾病的任何治疗，并且包括抑制疾病/病状、阻止或减缓疾病的发展/进展；或减轻疾病(例如，减轻与疾病有关的症状)。
在一个实施方案中，例如通过向受试者施用编码肽化合物的核酸或包含编码肽化合物的核酸的载体或包含核酸或载体的细胞，使得在向受试者施用之后体内产生肽来向受试者间接施用本发明的肽化合物。可以使用本领域中熟知的诸如以下方法将核酸体内递送到细胞中：直接注射DNA、受体介导的DNA吸收、病毒介导的转染或非病毒转染和基于脂质的转染，所有这些方法均可以涉及使用基因治疗载体。
在一个实施方案中，以上所提到的预防和/或治疗包括将以上所提到的肽化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物与一种或多种其它活性/治疗剂组合或与任何其它疗法组合施用。预防剂/治疗剂和/或组合物的组合可以任何常规剂型施用或共施用(例如，连续、同时、在不同时间)。在本发明的上下文中，共施用是指在协同治疗的过程中施用多于一种治疗剂以实现改善的临床结果。此类共施用还可以是伸及同时间的，即在重叠的时间段期间进行。举例来说，可以在施用第二活性剂之前、同时、之前和之后或之后向患者施用第一药剂。在一个实施方案中，所述药剂可以组合/配制于单一组合物中并且因此同时施用。在一个实施方案中，本发明的一种或多种活性剂与当前用于预防或治疗所讨论的病症的一种或多种药剂组合使用/施用。因此，在一个实施方案中，肽化合物与抗癌疗法(例如化学治疗剂、血管生成抑制剂、激素疗法、放射疗法、光动力疗法、外科手术、免疫疗法、疫苗或移植)组合施用/使用。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”用于意谓温血动物，诸如哺乳动物，例如猫、犬、小鼠、豚鼠、马、牛、绵羊和人。在一个实施方案中，受试者是哺乳动物。在另一个实施方案中，以上所提到的受试者是人。
进行本发明的模式
通过以下非限制性实施例更详细说明本发明。
缩写∶
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
DIEA: 二异丙基乙胺
COMU: (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉基-碳六氟磷酸盐
TFA: 三氟乙酸
MALDI-TOF: 基质辅助激光解吸/电离质谱法
HPLC: 高效液相色谱
BHA: 二苯甲基胺树脂
Pbf: 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Boc: 叔丁氧基羰基
t-Bu: 叔丁基
Trt: 三苯甲基
Ac: 乙酰基
a: D-丙氨酸
r: D-精氨酸
f: D-苯丙氨酸
c: D-半胱氨酸
l: D-亮氨酸
v: D-缬氨酸
e: D-谷氨酸
n: D-天冬酰胺
d: D-天冬氨酸
h: D-组氨酸
k: D-赖氨酸
在本申请通篇中，使用一字母代码或三字母代码可互换地指定天然存在的氨基酸(它们之间的对应关系参见下表I)。
表I∶氨基酸、一字母代码和三字母代码
| 氨基酸 | 三字母代码 | 一字母代码 |
| 丙氨酸 | Ala | A |
| 精氨酸 | Arg | R |
| 天冬酰胺 | Asn | N |
| 天冬氨酸 | Asp | D |
| 半胱氨酸 | Cys | C |
| 谷氨酰胺 | Gln | Q |
| 谷氨酸 | Glu | E |
| 甘氨酸 | Gly | G |
| 组氨酸 | His | H |
| 异亮氨酸 | Ile | I |
| 亮氨酸 | Leu | L |
| 赖氨酸 | Lys | K |
| 甲硫氨酸 | Met | M |
| 苯丙氨酸 | Phe | F |
| 脯氨酸 | Pro | P |
| 丝氨酸 | Ser | S |
| 苏氨酸 | Thr | T |
| 色氨酸 | Trp | W |
| 酪氨酸 | Tyr | Y |
| 缬氨酸 | Val | V |
实施例1：材料和方法
sMTF片段和衍生物的合成和制备。固相合成∶使用人工或自动固相肽合成方法使用适当侧链保护情况下的芴基甲氧基羰基保护的α-氨基酸和装载量为0.75mmol/g的二苯甲基胺(BHA)树脂(BACHEM AG)来制备sMTf肽。在偶联氨基酸之前，将6-氨基己酸和Rink连接子偶联到树脂上，然后使用含[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉基-碳六氟磷酸盐](COMU)和二异丙基乙胺(DIEA)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)偶联Fmoc-[9H-芴-9-基甲氧基羰基]保护的氨基酸1小时。使用含20％(v/v)哌啶的DMF进行Fmoc去保护1小时。用乙酰基进行本发明的肽的N封端的一般程序是使用乙酸酐和DIEA来进行。完成合成之后，在同时进行侧链去保护的情况下，将肽从固相载体上裂解。通过制备型RP-HPLC使用于0.1％三氟乙酸(TFA)中的乙腈梯度在VydacTMC18柱上进一步纯化粗直链肽。将肽真空干燥以移除乙腈并且从0.1％TFA中冻干。通过分析型高效液相色谱(HPLC)评价纯度并且使用VoyagerTM仪器(PerSeptive Biosystems Inc.)通过基质辅助激光解吸/电离质谱法(MALDI-TOF MS)分析测定质量。本文所描述的实验中所用的肽的序列描绘于表II中。
表II∶本文所描述的实验中所用的肽的序列
Ac＝乙酰基，f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，v＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys
由uPA引起的体外纤溶酶原激活。使用比色测定测量uPA的体外酶活性。为研究sMTf源性肽对由uPA引起的纤溶酶原激活的影响，在最终体积为200μL的纤溶酶原激活缓冲液(50mM Tris/HCl(pH7.5)，150mM NaCl和50mM CaCl2)中进行反应。此培养基还含有30nM纤溶酶原和15μg显色纤溶酶底物D-Val-Leu-Lys对硝基苯胺(VLK-pNA)。通过添加1ng uPA来起始反应。在此测定中，VLK-pNA的裂解产生在405nm处进行吸收的对硝基苯胺分子。在37℃下在3小时期间每2分钟使用Microplate ThermomaxTMAutoreader监测反应产物。计算VLK-pNA水解反应的速率并且结果以mAU/min表示。
体外细胞迁移。在37℃下使用预涂布有0.15％明胶的Transwell过滤器(8μm孔径)进行HMEC-1和NCI-H460细胞迁移2小时或在4℃下过夜。将Transwell过滤器用PBS洗涤一次并且组装在24孔板中。为了研究sMTf源性肽对细胞迁移的影响，用有或没有各种浓度的肽(2X)的300μL不含血清的细胞培养基填充下部腔室。接着，通过胰蛋白酶化收获HMEC-1和NCI-H460细胞并且离心。将约50000个细胞(HMEC-1)和100000个细胞(NCI-H460)再悬浮于100μL不含血清的培养基中并且添加到每一Transwell的上部腔室中。然后，将有或没有各种浓度的肽(2X)的400μL不含血清的培养基添加到下部腔室中。在1小时孵育之后，在下部腔室中添加300μL含有20％血清的细胞培养基以刺激细胞迁移(最终肽浓度1X)。然后，将板在37℃下放置于5％CO2/95％空气中4小时(HMEC-1)或18小时(NCI-H460)。将已迁移到过滤器的下表面的细胞用10％福尔马林固定30分钟，用0.1％结晶紫/20％MeOH染色30分钟，并且用PBS洗涤两次。将过滤器上侧的细胞通过用棉签擦拭机械地移除，以移除所有不迁移的细胞。使用显微镜计算机辅助成像(Northern EclipseTM软件)在50X放大倍数下在每个过滤器四个区域中定量细胞迁移。结果以被处理细胞与未处理细胞相比的细胞迁移百分比表示。
MatrigelTM塞血管生成分析。认为血管生成由血管从皮下组织生长进入固体MatrigelTM片指示。从Charles River Laboratories(Lasalle,QC)获得不含特定病原体的雌性裸小鼠。所用的所有小鼠均是5-10周龄。在注射之前，在具有或不具有bFGF(250ng/mL)和VEGF165(200ng/mL)的情况下，孵育肝素5min，然后添加1mL的MEM并且将混合物稀释到位于冰上的不含酚红的MatrigelTM中，使得肝素的最终浓度为12.4μg/mL。然后，用单独0.5mL MatrigelTM或用含有bFGF和VEGF的MatrigelTM对不含特定病原体的雌性裸小鼠在麻醉下在右腰窝部进行皮下注射。7天后，将小鼠处死并且收获MatrigelTM植入物，用PBS洗涤并且拍照。立即将剩余植入物冷冻并且冻干过夜，以评估血红蛋白(Hb)浓度。抗血管生成物质的测试在MatrigelTM植入时开始。然后，将样品破碎并且再悬浮于0.1％TritonTMX-100中。频繁地混合样品持续1h并且在12,000×g下离心15min以移除颗粒。然后，通过测量405nm下的吸光度来直接测定上清液中血红蛋白(Hb)的浓度并且与纯化Hb的标准曲线相比较，用每毫克干燥样品中Hb的微克数来表示血红蛋白含量。
异种移植模型抗肿瘤分析。对于裸小鼠中的肿瘤细胞接种，使用胰蛋白酶/EDTA溶液通过胰蛋白酶化收获U-87MG或NCI-H460细胞。将细胞用不含Ca2+-Mg2+的磷酸盐缓冲盐水(PBS-CMF)洗涤两次并且离心。将所得沉淀以每100μL2.5×106个细胞的浓度再悬浮于含1％甲基-纤维素的不含血清的EMEM中。通过O2/异氟烷吸入将不含特定病原体的雌性裸小鼠麻醉，并且通过皮下注射100μL细胞悬液到右右腰窝部中来形成肿瘤。使用数显卡尺每周对O2/异氟烷麻醉小鼠的肿瘤测量两次并且如下计算肿瘤体积：π/6×长度×宽度2。当来自对照组的首只小鼠具有达到1000mm3的肿瘤时，对肿瘤拍照并且将来自每组的小鼠处死。对每组的8只动物进行实验。考虑重量减轻>20％产生毒性效应，通过监测对照小鼠和被处理小鼠的体重来评估重组sMTf处理毒性。
细胞毒性。使用[甲基-3H]-胸苷掺入测定进行sMTf源性肽对HMEC-1和NCI-H460的细胞毒性分析。为研究sMTf源性肽的毒性效应，通过胰蛋白酶化收获HMEC-1和NCI-H460细胞并且离心。用200μL新鲜培养基再悬浮约5000个细胞(HMEC-1和NCI-H460)，接种到白色96孔板中并且在37℃下放置于5％CO2/95％空气中。24小时后，移除培养基并且添加200μL不含血清的细胞培养基以使细胞同步化。再24小时后，移除培养基并且添加具有或不具有各种肽浓度的200μL新鲜完全培养基。与肽孵育24小时后，移除培养基并且添加200μL(0.5μCi)[甲基-3H]-胸苷并且在37℃下放置于5％CO2/95％空气4小时。然后，在37℃下用PBS轻轻地洗涤各孔两次，与200μL EtOH:乙酸(3:1)孵育10分钟并且在遮罩下干燥。每孔添加50μL MicroscintTM-O，将板密封，搅拌3分钟，并且在微孔板闪烁和发光计数器(TopCount NXT,Packard)上读数。结果以被处理细胞与未处理细胞相比的细胞活力百分比表示。
实施例2：sMTf源性肽对由uPA引起的纤溶酶原激活的影响
图1A和1B说明sMTf源性肽对由uPA引起的纤溶酶原激活的刺激效应并且显示∶(i)当按1和10μM将sMTf源性肽添加到反应中时由uPA引起的VLK-pNA水解增加(图1A)；(并且(ii)SEQID NO:2的sMTf源性肽以剂量依赖性方式刺激由uPA引起的纤溶酶原裂解(图1B)。
实施例3：sMTf源性肽对细胞迁移的影响
图2A和2B说明在10μM时sMTf源性肽抑制HMEC-1细胞(图2A)和NCI-H460细胞(图2B)的迁移；SEQ ID NO:2、13和15的sMTf源性肽以剂量依赖性方式抑制HMEC-1细胞(图2C)和NCI-H460细胞(图2D)的迁移。
实施例4：sMTf源性肽对肿瘤生长的影响
图3A至3C说明SEQ ID NO:10(图3A)、SEQ ID NO:5(图3B)和SEQ ID NO:9(图3C)的sMTf源性肽在40mg/Kg/天时抑制NCI-460肿瘤生长。
图4A和4B说明SEQ ID NO:5(图4A)和SEQ ID NO:15(图4B)的sMTf源性肽在40mg/Kg/天时抑制U87肿瘤生长。
图5A说明SEQ ID NO:10、5、15和9的sMTf源性肽在40mg/Kg/天时对NCI-460肿瘤生长的抑制分别达到69％、45％、37％和42％；并且图5B显示SEQ ID NO:5和15在40mg/Kg/天时对U87肿瘤生长的抑制分别达到39％和74％。
实施例5：SEQ ID NO:2的sMTf源性肽的细胞毒性评估
图6说明高达50μM的SEQ ID NO:2的sMTf源性肽对HMEC-1和NCI-H460细胞不展示任何细胞毒性。
实施例6：sMTf源性肽对体内血管生成的影响
图7说明SEQ ID NO:15、13、9、5和7的sMTf源性肽以剂量依赖性方式抑制由生长因子FGF-2和VEGF诱导的体内新生血管形成。
尽管上文已通过本发明的具体实施方案描述了本发明，但其可以修改，而不脱离如随附权利要求书中所界定的本发明精神和性质。在权利要求书中，词语“包含”用作开放性术语，基本上等效于短语“包括但不限于”。除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个(或一种)(a/an)”和“所述”包括相应复数参考物。
Claims (52)
1.一种增加由尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)引起的纤溶酶原激活的肽化合物，所述肽化合物包含含有衍生自SEQ ID NO:1的多肽的残基210-229或556-575的序列的结构域。
2.如权利要求1所述的肽化合物，其中所述结构域是式I的结构域∶
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I)
其中
“-”是键；
X1是芳香族残基或不存在；
X2是碱性残基、Ser、D-Ser或不存在；
X3是Gly或不存在；
X4是Ala、D-Ala或不存在；
X5是芳香族残基；
X6是碱性氨基酸；
X7是Cys或D-Cys、Met、D-Met、Leu或D-Leu；
X8是Leu或D-Leu；
X9是Val、D-Val、Ala或D-Ala；
X10是酸性残基；
X11是Asn、D-Asn、Gln、D-Gln或Gly；
X12是碱性残基、Ala或D-Ala；
X13是Pro、D-Pro或Gly；
X14是酸性残基；
X15是Val或D-Val；
X16是Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Lys、D-Lys或Gly；
X17是芳香族残基；
X18是Val或D-Val；
X19是碱性残基、Thr或D-Thr；
X20是碱性残基；
X21是碱性残基、酸性残基、Ile、D-Ile或不存在；
X22是碱性残基或不存在；并且
X23是碱性残基、芳香族残基或不存在，
或其盐。
3.一种肽化合物，其包含式I的结构域∶
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23 (I)
其中
“-”是键；
X1是芳香族残基或不存在；
X2是碱性残基、Ser、D-Ser或不存在；
X3是Gly或不存在；
X4是Ala、D-Ala或不存在；
X5是芳香族残基；
X6是碱性氨基酸；
X7是Cys或D-Cys、Met、D-Met、Leu或D-Leu；
X8是Leu或D-Leu；
X9是Val、D-Val、Ala或D-Ala；
X10是酸性残基；
X11是Asn、D-Asn、Gln、D-Gln或Gly；
X12是碱性残基、Ala或D-Ala；
X13是Pro、D-Pro或Gly；
X14是酸性残基；
X15是Val或D-Val；
X16是Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Lys、D-Lys或Gly；
X17是芳香族残基；
X18是Val或D-Val；
X19是碱性残基、Thr或D-Thr；
X20是碱性残基；
X21是碱性残基、酸性残基、Ile、D-Ile或不存在；
X22是碱性残基或不存在；并且
X23是碱性残基、芳香族残基或不存在，
或其盐。
4.如权利要求2或3所述的肽化合物，其中X1是Tyr、D-Tyr或不存在。
5.如权利要求2至4中任一项所述的肽化合物，其中X2是Arg、D-Arg、Ser、D-Ser或不存在。
6.如权利要求2至5中任一项所述的肽化合物，其中X4是Ala或不存在。
7.如权利要求2至6中任一项所述的肽化合物，其中X5是Phe或D-Phe。
8.如权利要求2至7中任一项所述的肽化合物，其中X6是Arg或D-Arg。
9.如权利要求2至8中任一项所述的肽化合物，其中X7是Cys、D-Cys、Met或D-Met。
10.如权利要求2至9中任一项所述的肽化合物，其中X10是Glu或D-Glu。
11.如权利要求2至10中任一项所述的肽化合物，其中X11是Asn或D-Asn。
12.如权利要求2至11中任一项所述的肽化合物，其中X12是Arg、D-Arg、Ala或D-Ala。
13.如权利要求2至12中任一项所述的肽化合物，其中X13是Gly。
14.如权利要求2至13中任一项所述的肽化合物，其中X14是Asp或D-Asp。
15.如权利要求2至14中任一项所述的肽化合物，其中X17是Phe或D-Phe。
16.如权利要求2至15中任一项所述的肽化合物，其中X19是Arg、D-Arg、Lys、D-Lys、Thr或D-Thr。
17.如权利要求2至16中任一项所述的肽化合物，其中X20是His、D-His、Arg或D-Arg。
18.如权利要求2至17中任一项所述的肽化合物，其中X21是Lys、D-Lys、Glu、D-Glu、Ile、D-Ile或不存在。
19.如权利要求2至18中任一项所述的肽化合物，其中X22是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg或不存在。
20.如权利要求2至19中任一项所述的肽化合物，其中X23是Lys、D-Lys、Phe、D-Phe或不存在。
21.如权利要求2至20中任一项所述的肽化合物，其中X1至X4不存在。
22.如权利要求2至21中任一项所述的肽化合物，其中X21至X23不存在。
23.如权利要求2或3所述的肽化合物，其中所述结构域是∶
(a)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：16)；
(b)Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H(SEQ ID NO：17)；
(c)Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H(SEQ ID NO：18)；
(d)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO：19)；
(e)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H(SEQ ID NO：20)；
(f)F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO：21)；
(g)F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K(SEQ ID NO：22)；
(h)Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K(SEQ ID NO：23)；
(i)
(j)f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f--v-r-h-k-k-k(SEQ ID NO：25)；
(k)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H(SEQ ID NO：26)；
(I)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F(SEQ ID NO：27)；
(m)Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K(SEQ ID NO：28)；或
(n)F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R(SEQ ID NO：29)；
其中f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，v＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys。
24.如权利要求1至23中任一项所述的肽化合物，其中所述键是肽键。
25.如权利要求1至24中任一项所述的肽化合物，其进一步包含(i)氨基端修饰基团；(ii)羧基端修饰基团；或(iii)(i)与(ii)两者。
26.如权利要求25所述的肽化合物，其中所述氨基端修饰基团是直链或支链饱和C1-C6酰基或不饱和C3-C6酰基。
27.如权利要求26所述的肽化合物，其中所述氨基端修饰基团是乙酰基(Ac)。
28.如权利要求25至27中任一项所述的肽化合物，其中所述羧基端修饰基团是NH2。
29.如权利要求2或3所述的肽化合物，其中所述肽化合物是：
(a)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：2)；
(b)Ac-Y-S-G-A F-R-C-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-NH2(SEQ ID NO：3)；
(c)Ac-Y-R-G-A-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：4)；
(d)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-A-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：5)；
(e)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-G-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：6)；
(f)Ac-F-R-C-L-V-E-N-A-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：7)；
(g)Ac-F-R-C-L-V-E-Q-A-P-D-V-K-F-V-R-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：8)；
(h)Ac-Y-S-G-A-F-R-M-L-A-E-G-A-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-K-NH2(SEQ ID NO：9)；
(i)
(j)Ac-f-r-c-l-v-e-n-a-G-d-v-a-f-v-r-h-k-k-k-NH2(SEQ ID NO：11)；
(k)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-R-H-NH2(SEQ ID NO：12)；
(I)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-K-R-E-R-F-NH2(SEQ ID NO：13)；
(m)Ac-Y-S-G-A F-R-L-L-A-E-G-R-G-D-V-A-F-V-K-H-K-K-NH2(SEQ ID NO：14)；或
(n)Ac-F-R-C-L-V-E-N-R-G-D-V-P-F-V-T-R-I-R-NH2(SEQ ID NO：15)；
其中Ac＝乙酰基，f＝D-Phe，r＝D-Arg，c＝D-Cys，l＝D-Leu，V＝D-Val，e＝D-Glu，n＝D-Asn，a＝D-Ala，d＝D-Asp，h＝D-His，并且k＝D-Lys，
或其盐。
30.一种药物组合物，其包含如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
32.一种抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物。
33.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依赖性癌症、乳癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、脑癌、肾癌或表皮癌。
35.如权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述肽化合物是静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。
36.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物的用途，其用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。
37.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物的用途，其用于制造用以抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的药剂。
38.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物的用途，其用于治疗受试者的癌症。
39.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗受试者的癌症的药剂。
40.如权利要求38或39所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依赖性癌症、乳癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、脑癌、肾癌或表皮癌。
41.如权利要求36至40中任一项所述的用途，其中所述肽化合物或药物组合物用于静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。
42.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物，其用作药剂。
43.如权利要求42所述的肽化合物或药物组合物，其中所述药剂用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。
44.如权利要求42或43所述的肽化合物或药物组合物，其中所述药剂用于治疗受试者的癌症。
45.如权利要求44所述的肽化合物或药物组合物，其中所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依赖性癌症、乳癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、脑癌、肾癌或表皮癌。
46.如权利要求42至45中任一项所述的肽化合物或药物组合物，其中所述药剂用于静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。
47.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物，其用于抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移。
48.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物，其用于制造用以抑制受试者的血管生成和/或细胞迁移的药剂。
49.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物，其用于治疗受试者的癌症。
50.如权利要求1至29中任一项所述的肽化合物或如权利要求30或31所述的药物组合物，其用于制造用以治疗受试者的癌症的药剂。
51.如权利要求49或50所述的肽化合物或药物组合物，其中所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、白血病、激素依赖性癌症、乳癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆管癌、淋巴瘤、肉瘤、食管癌、胃癌、脑癌、肾癌或表皮癌。
52.如权利要求46至51中任一项所述的肽化合物或药物组合物，其中所述肽化合物或药物组合物用于静脉内、经口、经皮、皮下、经粘膜、肌肉内、鼻内、肺内、非肠道、直肠内或局部施用。
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