CN103965194A - 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类通式(I)表示的三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐；以及所述化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌，特别是抗白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌和/或烟曲霉菌的药物中的用途。本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自通式(I)表示的化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种以及可药用辅料。

Description

新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及含有氮杂环的三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和其在制备抗真菌药物中的用途。
背景技术
近十年以来，由于肿瘤发病率的持续增加、骨髓和器官移植手术的广泛开展以及免疫抑制剂和广谱抗生素使用的大幅度增加，由念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌引起的深部真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。系统性深部真菌感染严重危及患者生命，死亡率高达50%以上，而现有的抗真菌药物存在抗菌谱窄、毒性较大、水溶性差等缺点，其耐药性问题也日趋严重，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物一直是药物化学家关注的热点和难点课题。
目前临床使用的抗深部真菌感染药物包括多烯类、三氮唑类和新近发展起来的棘白菌素类。多烯类的代表药物是两性霉素B及其脂质体，其严重的副作用限制了其临床使用范围。氮唑类抗真菌药物是各类抗真菌药物中最大的一类，最初的氮唑类抗真菌药物由于其毒副作用，只能用于浅表性真菌感染的治疗。酮康唑是第一个可以口服的、用于治疗深部真菌感染的氮唑类抗真菌药物，但是仍然存在毒副作用大的问题。直到19世纪80年代，氟康唑和伊曲康唑的相继出现，成为第一代口服抗真菌药物。但是氟康唑抗菌谱窄且耐药性愈来愈严重，而伊曲康唑水溶性较差，生物利用度较低，水溶性差带来的另一个严重问题是这些药物必须制成特殊制剂才能口服有效，这大大增加了病人治病成本。伊曲康唑用于抢救重危病人的注射剂为增加水溶性必须加入环糊精，而环糊精会产生额外的副作用，尤其对肾功能不全者危害更大。第二代口服抗真菌药物，泊沙康唑于2006年上市，扩大了抗菌谱，但是其代谢性质和理化特性很不理想，特别是它的水溶性极低，从而导致其口服生物利用度很低，疗效受食物影响巨大，且病人个体差异很大，使其疗效稳定性大为降低[Expert Opin.Investig.Drugs.2009,18(9),1279-1295]。因此，目前急需寻找一种抗菌谱较广，生物利用度高且水溶性好、既能口服、又能注射给药的新型抗真菌药物[Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,3559-3563]。
发明内容
针对前述现有技术的不足，本发明的一个目的是提供以下通式(I)所表示的新型三氮唑类抗真菌化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
通式(I)中
A为
R1为：
(1)氢、卤素、COOR3、羧基、CONR4R5或NR4R5；
优选为氢、COOR3或CONR4R5；
(2)未取代的或者被1-5个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；优选为未取代的或者被1-5个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
更优选为未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
最优选为未取代的或者被1-3个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
优选为取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3和OR3；
更优选为取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
(4)取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
优选为取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
更优选为取代基取代的或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
最优选为取代基取代的或未取代的吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中，所述吡啶基、嘧啶基或噻吩基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
R2为：
(1)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
优选为取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3和OR3；
更优选为取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；或者
(2)取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
优选为取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
更优选为取代基取代的或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
最优选为取代基取代的或未取代的吡啶基或嘧啶基，其中，所述吡啶基或嘧啶基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
优选地，R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
更优选地，R3为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
优选为未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
更优选地为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I；优选为F、Cl或Br。
优选地，本发明的通式(I)化合物为下列化合物中的一种
本发明的通式(I)化合物的药学上可接受的盐为可药用无机盐或有机盐，例如可以为通式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐，其中优选与盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、富马酸或马来酸形成的盐。
本发明的通式(I)化合物的光学异构体为S型异构体、R型异构体或外消旋体。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式(I)化合物、其各种光学异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种以及可药用辅料。
本发明的又一目的为提供通式(I)化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的用途，特别是在制备抗白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌和/或烟曲霉菌的药物中的用途。
本发明的又一目的为提供一种治疗真菌感染的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的通式(I)化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的为提供作为抗真菌药物使用的通式(I)化合物、其各种光学异构体或其药学上可接受的盐；或者提供用于治疗真菌感染疾病的通式(I)化合物、其各种光学异构体、或者其药学上可接受的盐。
除此之外，本发明的通式(I)化合物也可以以水合物和溶剂合物的形式来制备抗真菌药物。
将本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物用来制备抗真菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
本发明的又一目的为提供通式(I)化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法任选地组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属技术领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
在一个优选实施方式中，本发明的通式(I)化合物可以按照反应式(1)的方法制备。
反应式(1)：
其中，R1和R2的定义如上所述。在酸或者碱的催化下，在溶剂中，化合物2A[Chem.Pharm.Bull.1993,41(6),1035-1042]分别与通式化合物3a-3d环氧开环反应分别得到通式化合物1a-1d。通式化合物3a-3d各自与化合物2A的当量比优选为1至3。
反应式(1)中所用的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为氢化钠、碳酸钾和/或甲醇钠，所述有机碱为三乙胺和/或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
反应式(1)中所用的酸为路易斯酸，所述路易斯酸为高氯酸锂、高氯酸钠、高氯酸钾和/或高氯酸铯。
反应式(1)中所用的溶剂为极性有机溶剂，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和/或四氢呋喃。
反应式(1)的反应温度为在0°C-200°C，优选为30°C-200°C。
反应式(1)的反应通过传统合成方法或微波反应合成方法均可得到通式1a-1d化合物，反应时间优选为2分钟至24小时，优选为6小时至12小时。
通式化合物3a具有代表性的结构式如下所示。
在优选的实施方式中，上述化合物3a-1至3a-19，可以参照专利[WO2010125101]的合成方法按照反应式（2）的方法制备。
反应式（2）：（对应于化合物1-19）
其中，R1的定义如上所述；(1)氢、卤素、COOR3、羧基、CONR4R5或NR4R5；
(2)未取代的或者被1-5个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或者C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I。
化合物81与化合物82在乙醇中，加热回流条件下发生成环反应生成相应的通式化合物83a-1~83a-19；通式化合物83a-1~83a-19在甲醇中，Pd/C催化的条件下，氢化还原得到化合物3a-1至3a-19。
在优选的实施方式中，上述化合物3a-20至3a-25，可以按照反应式（3）的方法制备。
反应式（3）：（对应于化合物20-25）
其中，R1为：
(3)取代基取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为氰基；
(4)取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或者C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I。
通式化合物91为R1取代的硼酸酯，通式化合物92为R1取代的硼酸。
化合物84[制备方法参见WO2009090055]在乙醇和水中，碱性条件下水解得到化合物85。化合物85与三乙胺、叠氮化磷酸二苯酯、叔丁醇在甲苯中发生curtius重排反应，生成化合物86。化合物86在4N的HCl/1,4-二氧六环溶液中脱去叔丁氧羰基生成化合物87。化合物87与亚硝酸钠、溴化亚铜、氢溴酸在醋酸和水中发生溴代反应生成化合物88。化合物88与硼氢化锂在乙醇中回流，发生还原反应得到化合物89。化合物89与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中发生N原子的叔丁氧羰基保护反应得到化合物90。化合物90与通式化合物91或者通式化合物92在1,4-二氧六环和水中发生suzuki偶联反应得到通式化合物93a-20~93a-25，然后在4N的HCl/1,4-二氧六环溶液中脱去叔丁氧羰基生成通式化合物3a-20至3a-25。
通式化合物3b具有代表性的结构式如下所示。
在优选的实施方式中，上述化合物3b-1至3b-18，可以按照文献[Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters17(2007)5934-5939]的方法制备（对应于化合物26-43），其中对应于通式I化合物中的R1定义为：
(1)氢、卤素、CO2R3、羧基、CONR4R5或NR4R5；
(2)未取代的或者被1-5个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3，SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或者C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I。
在优选的实施方式中，上述化合物3b-19至3b-28，可以按照反应式（4）的方法制备。
反应式（4）：（对应于化合物44-53）
其中，R1为：
(3)取代基取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为氰基；
(4)取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或者C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I。
通式化合物91为取代基R1取代的硼酸酯，通式化合物92为取代基R1取代的硼酸。
化合物94[制备方法参见US2010099684]与亚硝酸钠、溴化亚铜、氢溴酸在醋酸和水中发生溴代反应生成化合物95。化合物95与硼氢化锂在乙醇中回流，发生还原反应得到化合物96。化合物96与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中发生N原子的叔丁氧羰基保护反应得到化合物97。化合物97与通式化合物91或者通式化合物92在1,4-二氧六环和水中发生suzuki偶联反应得到通式化合物98b-19~98b-28，然后在4N的HCl/1,4-二氧六环溶液中脱去叔丁氧羰基生成通式化合物3b-19至3b-28。
通式化合物3c具有代表性的结构式如下所示。
在优选的实施方式中，上述化合物3c-1至3c-24，可以按照文献[WO2008115381]的方法制备（对应于化合物54-77），其中，对应于通式I化合物中R2的定义如通式（I）所述。
通式化合物3d具有代表性的结构式如下所示。
在优选的实施方式中，上述化合物3d-1至3d-3，可以按照反应式（5）的方法制备。
反应式（5）：（对应于化合物78-80）
其中，R２为：
取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或者C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地选自：
(1)氢；
(2)为未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I。
通式化合物100为R2取代的硼酸酯，通式化合物101为R2取代的硼酸。
化合物99[制备方法参见US2005020645]与通式化合物100或者通式化合物101在1,4-二氧六环和水中发生suzuki偶联反应得到通式化合物102d-1~102d-3，然后在4N的HCl/1,4-二氧六环溶液中反应生成通式化合物3d-1至3d-3。
通过本领域常规方法制备通式（I）化合物药学上可接受的盐。
附图说明
图1为显示本发明优选化合物体内抗真菌活性的实验结果的图表。
具体实施方式
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中1H-NMR用VarianMercury-plus300核磁共振仪（美国Varian公司）和Bruker Avance III400核磁共振仪（德国Bruker公司）记录，化学位移以δ（ppm）表示；除非另外指定，分离用硅胶均为200-300目（青岛海洋化工有限公司），洗脱液的配比均为体积比。
实施例1(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物1）
将化合物2A(126.0mg，0.48mmol)溶于10.0ml乙腈中，Ar气保护。加入化合物3a-1(118.0mg，0.96mmol)和高氯酸锂(102.0mg，0.96mmol)，反应混合物加热至80℃，反应20小时后，冷却至室温。反应混合物减压浓缩至干，残余物用CH2Cl2溶解，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离（二氯甲烷:甲醇=100:1-50:1），得到80.8mg白色固体化合物1，熔点：86-88℃，收率45.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.48-7.36(m,1H),7.15(s,1H),6.90(s,1H),6.81-6.76(m,2H),5.01(s,1H),4.96-4.79(m,2H),4.18-4.00(m,3H),3.98-3.87(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.92-2.71(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：375.1(M+1).
实施例2(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)丁-2-醇的制备（化合物2）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-2(152.0mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到89.8mg白色固体化合物2，熔点：141-143℃，收率50.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.48-7.36(m,1H),7.20(s,1H),6.81-6.66(m,2H),5.01(s,1H),4.96-4.79(m,2H),4.18-4.00(m,3H),3.95-3.87(m,1H),3.75-3.79(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.92-2.71(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：443.1(M+1).
实施例3(2R,3R)-3-(2-叔丁基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物3）
将化合物2A(126.0mg，0.48mmol)加入化合物3a-3(172.0.0mg，0.96mmol)和高氯酸锂(102.0mg，0.96mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到94.4mg白色固体化合物3，熔点：129-131℃，收率45.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.39(m,1H),6.79-6.67(m,2H),6.62(s,1H),5.02(s,1H),4.97-4.80(m,2H),4.28-4.21(m,2H),4.12-3.94(m,3H),3.29(q,J=6.8Hz,1H),2.89-2.74(m,1H),1.35(s,9H),0.94(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：431.2(M+1).
实施例4(2R,3R)-3-(2-氨甲酰基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物4）
将化合物2A(150.0mg，0.60mmol)加入化合物3a-4(199.0mg，1.20mmol)和高氯酸锂(127.7mg，1.20mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到131.4mg白色固体化合物4，熔点：126-127℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.41(m,1H),6.75-6.65(m,2H),6.72(s,1H),5.01(s,1H),4.96-4.80(m,2H),4.30-4.18(m,2H),4.22-3.94(m,3H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：418.2(M+1).
实施例5(2R,3R)-3-(2-乙氧基甲酰基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物5）
将化合物2A(150.0mg，0.60mmol)加入化合物3a-5(233.2mg，1.20mmol)和高氯酸锂(127.7mg，1.20mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到158.4mg白色固体化合物5，熔点：106-107℃，收率35.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.50(m,1H),7.39(s,1H),7.37(m,1H),6.76-6.69(m,2H),5.00(s,1H),4.98-4.86(m,2H),4.37-4.33(q,J=5.4Hz,2H),4.03-4.10(m,3H),3.85-3.90(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.32-3.16(q,J=6.9Hz,1H),2.89-2.78(m,1H),1.37(t,J=5.4Hz,3H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：447.2(M+1).
实施例6(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物6）
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-6(199.6mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到98.6mg白色固体化合物6，熔点：107-108℃，收率55.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.14(s,1H),6.80-6.67(m,2H),5.00(s,1H),4.93-4.86(m,2H),4.15-4.10(m,3H),3.98-3.90(m,2H),3.78-3.71(m,1H),3.32-3.16(q,J=6.9Hz,1H),2.89-2.78(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：451.0(M+1).
实施例7(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物7）
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-7(229.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到110.5mg白色固体化合物7，熔点：110-112℃，收率46.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.42(m,1H),7.04(s,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.82-6.63(m,2H),5.00(s,1H),4.91-4.87(m,2H),4.12-4.06(m,3H),3.87-3.98(m,1H),3.82(s,3H),3.75-3.71(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.94-2.69(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：481.0(M+1).
实施例8(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物8）
将化合物2A(150.0mg，0.60mmol)加入化合物3a-8(260.5mg，1.20mmol)和高氯酸锂(127.7mg，1.20mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到101.1mg白色固体化合物8，熔点：185-187℃，收率36.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.69(m,2H),7.49-7.36(m,1H),7.12-6.98(m,3H),6.73-6.60(m,2H),4.99(s,1H),4.95-4.89(m,2H),4.24-4.01(m,3H),3.95-3.87(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.91-2.74(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：469.2(M+1).
实施例9(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物9）
将化合物2A(150.0mg，0.60mmol)加入化合物3a-9(279.6mg，1.20mmol)和高氯酸锂(127.7mg，1.20mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到110.4mg白色固体化合物9，熔点：121-123℃，收率38.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.72(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.16-6.95(m,3H),6.78(m,2H),5.00(s,1H),4.95-4.88(m,2H),4.25-4.01(m,3H),3.97-3.91(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.25(q,J=6.8Hz,1H),2.91-2.74(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：485.2(M+1).
实施例10(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-溴苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物10）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-10(221.6mg，0.80mmol)和高氯酸锂(84.8mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到67.7mg白色固体化合物10，熔点：125-127℃，收率32.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.70(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.26-6.90(m,3H),6.73(m,2H),5.01(s,1H),4.95-4.91(m,2H),4.15-4.01(m,3H),3.85-3.79(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.29(q,J=6.8Hz,1H),2.91-2.74(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：529.1(M+1).
实施例11(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2,4-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物11）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-11(187.3mg，0.80mmol)和高氯酸锂(84.8mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到69.7mg白色固体化合物11，熔点：83-85℃，收率36.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10-8.05(m,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.47-7.38(m,1H),7.27(s,1H),6.96-6.67(m,4H),5.00(s,1H),4.95-4.87(m,2H),4.04-3.85(m,4H),3.75-3.67(m,1H),3.32-3.18(q,J=6.9Hz,1H),2.91-2.78(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：487.1(M+1).
实施例12(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物12）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-12(169.8mg，0.80mmol)和高氯酸锂(84.8mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到76.8mg白色固体化合物12，熔点：81-82℃，收率41.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.37(m,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.81-6.66(m,2H),4.99(s,1H),4.95-4.88(m,2H),4.19-3.91(m,4H),3.76-3.63(m,1H),3.26(q,J=6.9Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.35(s,3H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：465.2(M+1).
实施例13(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物13）
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-13(266.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到82.0mg白色固体化合物13，熔点：200-201℃，收率31.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.77(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.48-7.36(m,1H),7.23(s,1H),6.86-6.66(m,2H),5.01(s,1H),4.95-4.90(m,2H),4.19-3.81(m,4H),3.76-3.67(m,1H),3.27(q,J=6.9Hz,1H),2.83-2.79(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：519.1(M+1).
实施例14(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物14）
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-14(229.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到88.0mg白色固体化合物14，熔点：82-84℃，收率36.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.56-7.50(m,3H),7.43-7,。38(m,1H),7.10(s,1H),6.98-6.89(m,1H),6.80-6.68(m,2H),5.01(s,1H),4.93-4.90(m,2H),4.1-4.03(m,3H),3.98-3.93(m,1H),3.81(s,3H),3.76-3.71(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.94-2.69(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：481.0(M+1).
实施例15(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氟苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物15）
将化合物2A(150.0mg，0.60mmol)加入化合物3a-15(260.5mg，1.20mmol)和高氯酸锂(127.7mg，1.20mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到128.7mg白色固体化合物15，熔点：80-81℃，收率46.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.56-7.49(m,3H),7.45-7.36(m,1H),7.21-6.98(m,2H),6.78-6.71(m,2H),4.97(s,1H),4.95-4.90(m,2H),4.23-4.01(m,3H),3.97-3.91(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.96-2.77(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：469.2(M+1).
实施例16(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氯苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物16）
将化合物2A(150.0mg，0.60mmol)加入化合物3a-16(279.6mg，1.20mmol)和高氯酸锂(127.7mg，1.20mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到120.9mg白色固体化合物16，熔点：85-86℃，收率41.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.70-8.01(m,3H),7.45-7.38(m,1H),7.06(s,1H),6.95-6.76(m,3H),5.00(s,1H),4.95-4.86(m,2H),4.25-4.01(m,3H),4.95-4.90(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.91-2.74(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：485.2(M+1).
实施例17(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-溴苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇（化合物17）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)、加入化合物3a-17(221.6mg，0.80mmol)高氯酸锂(84.8mg，0.80mmol)按照实施例1类似的方法制备，得到90.4mg白色固体化合物17，熔点：76-78℃，收率42.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.63(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.09(s,1H),6.90-6.75(m,3H),4.98(s,1H),4.97-4.87(m,2H),4.15-4.05(m,3H),3.90-3.84(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.90-2.74(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：529.1(M+1).
实施例18(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-甲基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物18）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-18(169.8mg，0.80mmol)和高氯酸锂(84.8mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到71.3mg白色固体化合物18，熔点：83-85℃，收率38.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.68-7.60(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.13(s,1H),6.80-6.65(m,3H),5.03(s,1H),4.91-4.86(m,2H),4.29-3.91(m,4H),3.75-3.63(m,1H),3.27(q,J=6.9Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.36(s,3H),0.99(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：465.2(M+1).
实施例19(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-三氟甲基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物19）
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-19(266.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到108.5mg白色固体化合物19，熔点：107-109℃，收率41.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.76(s,1H),7.48-7.34(m,1H),7.21(s,1H),6.86-6.65(m,3H),5.00(s,1H),4.95-4.90(m,2H),4.16-3.85(m,4H),3.73-3.65(m,1H),3.26(q,J=6.9Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),0.96(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：519.1(M+1).
实施例20(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物20）
第一步：室温下，将一水合氯化锂(6.50g，0.156mol)加入到化合物84(9.73g，0.05mol)[制备方法参考WO2009090055]的乙醇/水溶液（400ml/100ml），室温下搅拌8小时，减压蒸去溶剂，冰浴下用1N的盐酸水溶液将PH调节至3-4，将析出的固体过滤，分别用二氯甲烷和丙酮洗涤滤饼，50°C减压干燥得浅粉色固体粉末化合物85，共7.69g（9.4mmol），收率93.7%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.15(s,1H),9.15(s,1H),8.70–8.42(m,2H),7.96(d,J=4.5Hz,1H).ESI-MS：164.0(M+1).
第二步：Ar气保护下，将三乙胺(13.1g，0.12mol)于0-5°C下缓慢滴加到化合物85的甲苯溶液中，搅拌30分钟后，缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(23.61g，85.79mmol)，加毕缓慢升至室温搅拌3小时，随后缓慢加入叔丁醇(50.0ml)，将该混合物加热至80°C，搅拌过夜，冷却至室温，反应混合物减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯溶解，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:4-1:2)，得到白色固体化合物86，共5.54g（23.58mmol），收率55.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.48(s,1H),8.00(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J=4.5Hz,1H),1.57(s,9H).ESI-MS：235.1(M+1).
第三步：将化合物86(3.20g，13.61mmol)溶于4N氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温下搅拌过夜，反应混合物减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液中和，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，得到浅黄色固体粉末化合物87，共1.84g(13.61mmol)，收率71.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.31(d,J=4.3Hz,1H),7.68(d,J=4.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.55(s,2H).ESI-MS：135.1(M+1).
第四步：将化合物87(0.78g，5.79mmol)溶于醋酸(10.0ml)和水(5.0ml)中，Ar气保护，0-5°C下缓慢滴加氢溴酸(5.0ml)，随后缓慢加入亚硝酸钠的水溶液(0.45g，6.38mmol)，搅拌30分钟，逐渐加入溴化亚铜粉末(0.21g，1.45mmol)，将该混合物缓慢加热至80°C，搅拌过夜，冷却至室温，反应混合物减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯溶解，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:6)，得到白色固体化合物88，共0.40g（2.04mmol），收率35.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J=1.5Hz,1H),8.03(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),7.94(d,J=4.6Hz,1H),7.69(s,1H).ESI-MS：198.0(M+1).
第五步：将硼氢化锂(100g，45.50mmol)于0-5°C下加入到化合物88(2.25g，11.30mmol)的乙醇溶液中，缓慢升至50°C，搅拌12小时，冷却至室温，反应混合物减压浓缩至干，冰浴下用1N的盐酸水溶液将PH调节至2-3，乙酸乙酯萃取，冰浴下用碳酸钠将水层PH调节至9-10，二氯甲烷萃取多次，饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂后，得到浅黄色固体粉末化合物89，共1.35g(6.68mmol)，收率60.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),4.16-3.81(m,4H),3.16(t,J=5.5Hz,2H).ESI-MS：202.0(M+1).
第六步：将化合物89(1.30g，6.43mmol)溶于二氯甲烷(20.0ml)中，0-5°C下缓慢加入三乙胺(0.78g，7.73mmol)和二碳酸二叔丁酯(155g，7.08m mol)，滴加完毕后升至室温，搅拌反应过夜。加入H2O，分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:18-1:6)，得白色固体90，共1.60g(5.30mmol)，收率83.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),4.76(s,2H),4.15(t,J=5.3Hz,2H),3.91(t,J=5.3Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS：302.2(M+1).
第七步：将化合物90(0.30g，1.00mmol)，化合物103(0.27g,1.30mmol)，四（三苯基膦）钯(0.12g,0.10mmol)，碳酸铯(0.65g,2.0mmol)溶于二氧六环的水溶液(20mL,4:1)中，氩气保护下80℃反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:6)，得白色固体化合物93a-20，共0.21g(0.70mmol),收率70.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.30(d,J=1.1Hz,1H),8.65(dd,J=4.9,1.1Hz,1H),8.36-8.25(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.15(s,1H),4.71(s,2H),4.16(t,J=5.1Hz,2H),3.93(t,J=5.2Hz,2H),1.50(s,9H).ESI-MS：301.2(M+1).
第八步：将化合物93a-20(0.21g，0.70mmol)溶于4N氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)，室温下搅拌过夜，反应混合物减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液中和，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，得到白色粉末化合物3a-20，共0.11g(0.53mmol)，收率76.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J=1.2Hz,1H),8.68(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.31-8.25(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.16(s,1H),4.70(s,2H),4.15(t,J=5.1Hz,2H),3.91(t,J=5.2Hz,2H).ESI-MS：201.1(M+1).
第九步：将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-20(200.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到70.8mg白色固体化合物20，熔点：110-112℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.31(d,J=1.3Hz,1H),8.63(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),8.34-8.28(m,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.446-7.40(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.11(s,1H),6.81-6.68(m,2H),4.91(s,1H),4.98-4.86(m,2H),4.32-4.28(m,3H),4.01-3.96(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.35(q,J=6.9Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：452.2(M+1).
实施例21(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物21）
将化合物90(0.30g，1.00mmol)、化合物104(0.27g,1.30mmol)、四（三苯基膦）钯(0.12g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例20中第七步类似的制备方法得白色固体化合物93a-21，共0.22g(0.75mmol),收率75.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=6.2Hz,2H),7.95(d,J=6.2Hz,2H),7.15(s,1H),4.75(s,2H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),3.96(t,J=5.2Hz,2H),1.49(s,9H).ESI-MS：301.2(M+1).
将化合物93a-21(0.22g，0.75mmol)按照实施例20中第八步类似的制备方法得白色固体化合物3a-21，共0.12g(0.57mmol),收率78.0%。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J=6.2Hz,2H),7.86(d,J=6.2Hz,2H),7.21(s,1H),4.68(s,2H),4.21(t,J=5.2Hz,2H),3.95(t,J=5.2Hz,2H).ESI-MS：201.2(M+1).
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-21(200.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到80.1mg白色固体化合物21，熔点：120-123℃，收率35.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=6.1Hz,2H),7.93(d,J=6.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.16(s,1H),6.79-6.70(m,2H),5.07(s,1H),4.96-3.89(m,2H),4.33-4.28(m,3H),4.03-3.97(m1H),3.88-3.81(m,1H),3.35(q,J=6.8Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：452.2(M+1).
实施例22(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氰基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物22）
将化合物90(0.30g，1.00mmol)、化合物105(0.30g,1.30mmol)、四（三苯基膦）钯(0.12g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例20中第七步类似的制备方法得白色固体化合物93a-22，共0.20g(0.69mmol),收率68.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.21(s,1H),4.58(s,2H),4.21(t,J=5.1Hz,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H),1.48(s,9H).ESI-MS：325.2(M+1).
将化合物93a-22(0.20g，0.69mmol)按照实施例20中第八步类似的制备方法得白色固体化合物a-22，共0.12g(0.53mmol),收率77.5%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.16(s,1H),4.65(s,2H),4.22(t,J=5.1Hz,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H).ESI-MS：225.2(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-22(178.6mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到57.7mg白色固体化合物22，熔点：139-140℃，收率30.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.22(s,1H),6.82-6.66(m,2H),5.06(s,1H),4.98-4.79(m,2H),4.35-4.28(m,3H),4.02-3.96(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.35(q,J=6.8Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：476.2(M+1).
实施例23(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氰基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物23）
将化合物90(0.30g，1.00mmol)、化合物106(0.30g,1.30mmol)、四（三苯基膦）钯(0.12g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例20中第七步类似的制备方法得白色固体化合物93a-23，共0.23g(0.72mmol),收率71.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16-7.86(m,3H),7.71-7.65(s,1H),7.20(s,1H),4.61(s,2H),4.23(t,J=5.1Hz,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),1.49(s,9H).ESI-MS：325.2(M+1).
将化合物93a-23(0.23g，0.72mmol)按照实施例20中第八步类似的制备方法得白色固体化合物a-23，共0.13g(0.56mmol),收率78.5%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21-7.90(m,3H),7.76-7.65(s,1H),7.20(s,1H),4.66(s,2H),4.22(t,J=5.1Hz,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H).ESI-MS：225.2(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3a-23(178.6mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到68.0mg白色固体化合物23，熔点：129-130℃，收率35.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16-7.90(m,3H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.21(s,1H),6.81-6.68(m,2H),5.01(s,1H),4.95-4.89(m,2H),4.30-4.26(m,3H),4.12-3.96(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.36(q,J=6.8Hz,1H),3.01-2.97(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：476.2(M+1).
实施例24(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物24）
将化合物90(0.30g，1.00mmol)、化合物107(0.30g,1.30mmol)、四（三苯基膦）钯(0.12g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例20中第七步类似的制备方法得白色固体化合物93a-24，共0.20g(0.61mmol),收率61.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(d,J=2.1Hz,1H),8.51(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.18(s,1H),4.65(s,2H),4.21(t,J=5.1Hz,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS：326.1(M+1).
将化合物93a-24(0.20g，0.61mmol)按照实施例20中第八步类似的制备方法得白色固体化合物a-24，共0.10g(0.46mmol),收率75.5%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J=2.2Hz,1H),8.28(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.15(s,1H),4.63(s,2H),4.21(t,J=5.2Hz,2H),3.93(t,J=5.1Hz,2H).ESI-MS：226.1(M+1).
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-24(225.3mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到72.5mg白色固体化合物24，熔点：165-167℃，收率30.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(d,J=2.1Hz,1H),8.46(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.78-7.74(m,3H),7.53-7.31(m,1H),7.13(s,1H),6.84-6.64(m,2H),5.07(s,1H),4.97-4.84(m,2H),4.34-4.25(m,3H),4.10-4.03(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.36(q,J=6.8Hz,2H),3.07-2.85(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：477.1(M+1).
实施例25(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物25）
将化合物90(0.30g，1.00mmol)、化合物108(0.27g,1.30mmol)、四（三苯基膦）钯(0.12g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例20中第七步类似的制备方法得白色固体化合物93a-25，共0.22g(0.75mmol),收率75.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.31(s,2H),9.21(s,1H),7.21(s,1H),4.61(s,2H),4.25(t,J=5.1Hz,2H),3.91(t,J=5.1Hz,2H),1.52(s,9H).ESI-MS：302.1(M+1).
将化合物93a-25(0.22g，0.75mmol)按照实施例20中第八步类似的制备方法得白色固体化合物a-25，共0.12g(0.57mmol),收率78.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,2H),9.20(s,1H),7.17(s,1H),4.58(s,2H),4.23(t,J=5.1Hz,2H),3.92(t,J=5.2Hz,2H).ESI-MS：202.1(M+1).
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3a-25(201.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到64.8mg白色固体化合物25，熔点：105-107℃，收率28.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(s,2H),9.24(s,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.48-7.37(m,1H),7.13(s,1H),6.81-6.67(m,2H),5.07(s,1H),4.99-4.83(m,2H),4.37-4.24(m,3H),4.06-4.01(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.36(q,J=6.9Hz,1H),3.01-2.96(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：453.1(M+1).
以下，在实施例26-43中，化合物3b-1至3b-18可参考文献Bioorganic & MedicinalChemistryLetters17(2007)5934-5939描述的方法制备。
实施例26(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)丁-2-醇的制备（化合物26）
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-1(192.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到70.5mg白色固体化合物26，熔点：178-180℃，收率31.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.38(m,1H),6.85-6.57(m,2H),5.09(s,1H),4.98-4.78(m,2H),4.37-4.20(m,3H),4.05-4.00(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.42-3.25(q,J=6.9Hz,1H),3.02-2.86(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS：444.1(M+1).
实施例27(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物27）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-2(99.2mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到65.3mg白色固体化合物27，熔点：88-90℃，收率43.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.39(m,1H),6.81-6.76(m,2H),5.04(s,1H),4.94-4.85(m,2H),4.37-4.20(m,3H),3.99-3.87(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.36-3.24(q,J=6.8Hz,1H),2.97-2.83(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：376.1(M+1).
实施例28(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-叔丁基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物28）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-3(144.1mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到65.3mg白色固体化合物28，熔点：139-141℃，收率43.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.41-7.36(m,1H),6.76-6.67(m,2H),5.01(s,1H),4.96-4.80(m,2H),4.31-4.20(m,3H),4.12-3.94(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.28(q,J=6.8Hz,1H),2.89-2.76(m,1H),1.36(s,9H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：432.2(M+1).
实施例29(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-乙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物29）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-4(121.7mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到50.3mg白色固体化合物29，熔点：125-126℃，收率33.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.30(m,1H),6.78-6.67(m,2H),4.98(s,1H),4.90-4.80(m,2H),4.25-4.20(m,3H),4.12-3.94(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.28(q,J=6.8Hz,1H),2.89-2.86(m,1H),2.76(q,J=8.0Hz,2H),1.25(t,J=8.0Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：376.1(M+1).
实施例30(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物30）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-5(160.1mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到65.6mg白色固体化合物30，熔点：190-192℃，收率36.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09-8.05(m,2H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.52-7.33(m,4H),6.80-6.69(m,2H),5.05(s,1H),4.97-4.85(m,2H),4.32-4.21(m,3H),4.11-4.01(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.33(q,J=7.0Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：452.2(M+1).
实施例31(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物31）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-6(174.5mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到68.5mg白色固体化合物31，熔点：121-123℃，收率36.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.81-6.67(m,2H),5.05(s,1H),5.00-4.71(m,2H),4.33-4.22(m,3H),4.00(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.39-3.28(q,J=6.8Hz,1H),3.02-2.85(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：470.2(M+1).
实施例32(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物32）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-7(174.5mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到73.8mg白色固体化合物32，熔点：171-173℃，收率39.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.84(m,1H),7.83(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.13-7.05(m,1H),6.80-6.69(m,2H),5.06(s,1H),4.98-4.85(m,2H),4.32-4.26(m,3H),4.02(m,1H),3.84(m,1H),3.39-3.29(q,J=6.8Hz,1H),3.00-2.92(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：470.2(M+1).
实施例33(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-溴苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物33）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-8(222.4mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到75.1mg白色固体化合物33，熔点：165-170℃，收率35.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),6.78-6.71(m,2H),4.96-4.85(m,2H),4.30-4.23(m,3H),4.05-3.96(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.33(q,J=6.8Hz,1H),3.03-2.87(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：530.1(M+1).
实施例34(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-溴苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物34）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-9(222.4mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到60.3mg白色固体化合物34，熔点：136-138℃，收率28.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13-8.06(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.60(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.40-7.31(m,1H),6.75(m,2H),5.01(s,1H),4.95-4.85(m,3H),4.33-4.26(m,4H),4.00-3.98(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.36(q,J=6.9Hz,1H),3.06-2.93(m,1H),1.00(d,J=6.87Hz,3H).ESI-MS：530.1(M+1).
实施例35(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物35）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-10(234.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中按照实施例1类似的方法制备，得到76.4mg白色固体化合物35，熔点：120-123℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),6.81-6.68(m,2H),5.05(s,1H),4.97-4.84(m,2H),4.33-4.24(m,3H),4.01-3.95(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.34(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：486.2(M+1).
实施例36(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氯苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物36）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-11(234.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到89.1mg白色固体化合物36，熔点：120-122℃，收率36.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11-8.08(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.73-7.62(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41-7.34(m,1H),6.76(m,2H),5.06(s,1H),4.98-4.85(m,3H),4.35-4.21(m,4H),4.01-3.99(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.34(q,J=6.9Hz,1H),3.06-2.91(m,1H),1.00(d,J=6.87Hz,3H).ESI-MS：486.2(M+1).
实施例37(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2,4-二氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物37）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-12(236.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到77.7mg白色固体化合物37，熔点：127-129℃，收率31.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(m,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.43-7.39(m,1H),6.99-6.88(m,2H),6.75-6.70(m,2H),5.05(s,1H),4.915-4.90(m,2H),4.31-4.35(m,3H),4.05-4.01(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.39-3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.96(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：488.2(M+1).
实施例38(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物38）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-13(268.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到108.0mg白色固体化合物38，熔点：127-130℃，收率41.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8.4Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),6.81-6.65(m,2H),5.06(s,1H),4.99-4.82(m,2H),4.33-4.26(m,3H),4.02(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.40-3.30(q,J=6.8Hz,1H),3.03-2.92(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：520.2(M+1).
实施例39(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-三氟甲基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物39）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-14(268.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到92.4mg白色固体化合物39，熔点：117-118℃，收率35.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36-8.34(m,1H),8.26-8.19(m,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.49-7.37(m,1H),6.81-6.66(m,2H),5.07(s,1H),5.02-4.85(m,2H),4.38-4.25(m,3H),4.03(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.35(q,J=6.9Hz,1H),2.98-2.86(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：520.2(M+1).
实施例40(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物40）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-15(214.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到73.5mg白色固体化合物40，熔点：106-108℃，收率31.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),6.82-6.67(m,2H),5.05-5.01(m,1H),4.96-4.84(m,2H),4.32-4.16(m,3H),4.05-3.96(m,1H),3.81(s,1H),3.36-3.25(q,J=6.8Hz,1H),3.00-2.87(m,1H),2.38(s,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS466.2(M+1).
实施例41(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-甲基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物41）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-16(171.2mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到80.0mg白色固体化合物41，熔点：104-105℃，收率43.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.87(m,1H),7.83(m,1H),7.76(s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.33(m,1H),7.21(m,1H),6.81-6.68(m,2H),5.05(s,1H),4.99-4.83(m,2H),4.32-4.23(m,3H),4.02(m,1H),3.83(m,1H),3.37-3.29(q,J=6.9Hz,1H),3.02-2.89(m,1H),2.41(s,3H),0.99(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS466.2(M+1).
实施例42(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇制备（化合物42）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-17(184.1mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到80.0mg白色固体化合物42，熔点：102-104℃，收率33.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.9Hz,2H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.49-7.37(m,1H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),6.80-6.63(m,2H),5.04(s,1H),4.95-4.84(m,2H),4.32-4.16(m,3H),3.99-3.96(m,1H),3.88-3.85(m,3H),3.80(s,3H),3.32(q,J=6.9Hz,1H),2.98-2.95(m,1H),0.99(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS482.2(M+1).
实施例43(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物43）
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-18(184.1mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到61.2mg白色固体化合物43，熔点：110-112℃，收率31.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.81-6.68(m,2H),5.05(s,1H),5.01-4.79(m,2H),4.33-4.25(m,3H),4.05-4.01(m,1H),3.89(s,3H),3.85-3.76(m,1H),3.34(q,J=6.8Hz,1H),3.02-2.90(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS482.2(M+1).
实施例44(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氰基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物44）
第一步：将化合物94(3.38g，25.0mmol)溶于醋酸(30.0ml)和水(30.0ml)中，Ar气保护，0-5℃下缓慢滴加氢溴酸(20.0ml)，随后缓慢加入亚硝酸钠的水溶液(1.89g，27.5mmol)，搅拌30分钟，逐渐加入溴化亚铜粉末(180g，12.5mmol)，将该混合物缓慢加热至80℃，搅拌过夜，冷却至室温，反应混合物减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯溶解，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:6)，得到白色固体化合物95，共2.80g（14.1mmol），收率56.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.51(d,J=4.4Hz,1H),8.24(d,J=4.5Hz,1H).
ESI-MS199.0(M+1).
第二步：将硼氢化锂(2.86g，131.3mmol)于0-5°C下加入到化合物95(2.25g，32.8mmol)的乙醇溶液中，缓慢升至50°C，搅拌12小时，冷却至室温，反应混合物减压浓缩至干，冰浴下用1N的盐酸水溶液将PH调节至2-3，乙酸乙酯萃取，冰浴下用碳酸钠将水层PH调节至9-10，二氯甲烷萃取多次，饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂后，得到浅黄色固体粉末化合物96，共4.97g(24.6mmol)，收率75.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.15-4.10(m,4H),3.32(t,J＝5.5Hz,2H).ESI-MS203.0(M+1).
第三步：将化合物96(2.50g，12.4mmol)溶于二氯甲烷(50.0ml)中，0-5°C下缓慢加入三乙胺(1.51g，14.90mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.96g，13.6m mol)，滴加完毕后升至室温，搅拌反应过夜。加入H2O，分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:18-1:6)，得白色固体97，共3.20g(10.60mmol)，收率85.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.71(s,2H),4.17(t,J=5.4Hz,2H),3.92(t,J=5.4Hz,2H),1.49(s,9H).ESI-MS303.0(M+1).
第四步：将化合物97(0.52g，1.72mmol)、化合物105(0.50g,2.00mmol)、四（三苯基膦）钯(0.20g,0.172mmol)、碳酸铯(1.12g,3.50mmol)溶于二氧六环的水溶液(50.0mL,4:1)中，氩气保护下80°C反应12h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:6)，得白色固体化合物98b-19，共0.40g(1.23mmol),收率71.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),4.81(s,2H),4.27(t,J=5.4Hz,2H),3.98(t,J=5.4Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS325.1(M+1).
第五步：将化合物98b-19(0.50g，1.54mmol)溶于4N氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温下搅拌过夜，反应混合物减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液中和，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，得到白色粉末化合物3b-19，共0.29g(129mmol)，收率83.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=8.6Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),4.23(m,4H),3.38(q,J=5.4Hz,2H).ESI-MS225.1(M+1).
第六步：将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-19(179.2mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到69.9mg白色固体化合物44，熔点：239-242℃，收率36.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.45-7.40(m,2H),6.82-6.66(m,1H),5.06(s,1H),4.98-4.79(m,2H),4.35-4.26(m,3H),4.025-4.01(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.35(q,J=6.8Hz,3H),2.99-2.95(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS477.2(M+1).
实施例45(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氰基苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物45）
将化合物97(0.26g，0.86mmol)、化合物106(0.25g,1.03mmol)、四（三苯基膦）钯(0.10g,0.09mmol)、碳酸铯(0.56g,1.72mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-20，共0.21g(0.66mmol),收率76.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(m,1H),8.33(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),4.83(s,2H),4.25(t,J=5.2Hz,2H),3.87(t,J=5.2Hz,2H),1.50(s,9H).ESI-MS325.1(M+1).
将化合物98b-20(0.20g，0.62mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-20，共0.10g(0.44mmol),收率71.5%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.45(m,1H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),4.18(m,4H),3.38(q,J=5.4Hz,2H).ESI-MS225.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-20(179.2mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到54.8mg白色固体化合物45，熔点：153-155℃，收率28.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(m,1H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.92-6.36(m,2H),5.07(s,1H),5.01-4.80(m,2H),4.37-4.19(m,3H),4.03-4.00(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.35(q,J=6.8Hz,1H),3.08-2.86(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS477.2(M+1).
实施例46(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物46）
将化合物97(0.26g，0.86mmol)、化合物103(0.21g,1.03mmol)、四（三苯基膦）钯(0.10g,0.09mmol)、碳酸铯(0.56g,1.72mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-21，共0.21g(0.70mmol),收率81.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),8.64(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.34-8.29(m,1H),7.36(m,1H),4.82(s,2H),4.27(t,J=5.4Hz,2H),3.98(t,J=5.3Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS302.1(M+1).
将化合物98b-21(0.30g，1.0mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-21，共0.16g(0.81mmol),收率81.5%。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ9.15(d,J=1.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.39(m,1H),7.53(m1H),4.22(t,J=5.5Hz,2H),4.12(s,2H),3.35-3.33(m,2H).ESI-MS202.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-21(164.0mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到57.0mg白色固体化合物46，熔点：120-122℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.31(d,J=1.3Hz,1H),8.63(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),8.32(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.37(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),6.81-6.68(m,2H),5.05(s,1H),4.98-4.86(m,2H),4.32-4.28(m,3H),4.05-3.98(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.35(q,J=6.9Hz,1H),2.99-2.96(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS453.1(M+1).
实施例47(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物47）
将化合物97(0.30g，1.00mmol)、化合物104(0.15g,1.20mmol)、四（三苯基膦）钯(0.11g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.00mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-22，共0.22g(0.71mmol),收率71.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=6.1,2H),7.93(d,J=6.1,2H),4.82(s,2H),4.28(t,J=5.4Hz,2H),3.99(t,J=5.3Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS302.1(M+1).
将化合物98b-22(0.20g，0.66mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-22，共0.11g(0.56mmol),收率83.8%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.65-8.58(m,2H),8.02-7.98(m,2H),4.24(t,J=5.6Hz,2H),4.13(s,2H),3.37-3.32(m,2H).ESI-MS202.1(M+1).
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-22(201.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到64.7mg白色固体化合物47，熔点：150-154℃，收率28.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=6.1Hz,2H),7.93(d,J=6.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.41(m,1H),6.78-6.75(m,2H),5.07(s,1H),4.95-4.90(m,2H),4.33-4.28(m,3H),4.05-4.01(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.35(q,J=6.8Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS453.1(M+1).
实施例48(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物48）
将化合物97(0.35g，1.16mmol)、化合物107(0.32g,1.39mmol)、四（三苯基膦）钯(0.13g,0.12mmol)、碳酸铯(0.76g,2.32mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-23，共0.28g(0.86mmol),收率74.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.45(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.76(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.29(t,J=5.3Hz,2H),4.00(t,J=5.2Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS326.1(M+1).
将化合物98b-23(0.35g，1.08mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-23，共0.19g(0.83mmol),收率76.8%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.39-9.28(m,1H),8.51-8.46(m,1H),7.81-7.73(m,1H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.16(s,2H),3.38-3.32(m,2H).ESI-MS226.1(M+1).
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3b-23(225.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到80.2mg白色固体化合物48，熔点：199-201℃，收率33.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(d,J=2.1Hz,1H),8.46(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.78-7.74(m,3H),7.53-7.31(m,1H),6.84-6.64(m,2H),5.07(s,1H),4.97-4.84(m,2H),4.34-4.25(m,3H),4.06-4.01(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.36(q,J=6.8Hz,2H),3.07-2.85(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,4H).ESI-MS477.1(M+1).
实施例49(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物49）
将化合物97(0.35g，1.16mmol)、化合物108(0.28g,1.39mmol)、四（三苯基膦）钯(0.13g,0.12mmol)、碳酸铯(0.76g,2.32mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-24，共0.25g(0.83mmol),收率71.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,J=2.1Hz,1H),8.41(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),4.81(s,2H),4.31(t,J=5.1Hz,2H),4.01(t,J=5.3Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS303.1(M+1).
将化合物98b-24(0.25g，0.83mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-24，共0.12g(0.58mmol),收率69.5%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.31(d,J=2.1Hz,1H),8.31(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),4.32(t,J=5.6Hz,2H),4.26(s,2H),3.36-3.32(m,2H).ESI-MS203.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-24(202.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到42.5mg白色固体化合物49，熔点：115-117℃，收率23.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(d,J=2.1Hz,1H),8.46(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.78-7.74(m,3H),7.53-7.31(m,1H),6.84-6.64(m,2H),5.07(s,1H),4.97-4.84(m,2H),4.34-4.25(m,3H),4.05-4.01(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.36(q,J=6.8Hz,1H),3.07-2.85(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS454.1(M+1).
实施例50(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)3-(2-(噻吩-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物50）
将化合物97(0.35g，1.16mmol)、化合物109(0.18g,1.39mmol)、四（三苯基膦）钯(0.13g,0.12mmol)、碳酸铯(0.76g,2.32mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-25，共0.24g(0.79mmol),收率68.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.36(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.16(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),4.83(s,2H),4.36(t,J=5.1Hz,2H),4.11(t,J=5.3Hz,2H),1.50(s,9H).ESI-MS307.1(M+1).
将化合物98b-25(0.24g，0.79mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-25，共0.10g(0.53mmol),收率65.5%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ7.76(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.35(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.16(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),4.35(t,J=5.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.38-3.32(m,2H).ESI-MS207.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-25(188.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到44.8mg白色固体化合物50，熔点：105-107℃，收率25.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.66(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.34(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.10(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),6.80-6.68(m,2H),5.05(s,1H),4.98-4.81(m,2H),4.27(m,3H),4.00(d,J=15.7Hz,1H),3.84(m,1H),3.33(q,J=6.9Hz,1H),2.95(m,1H),0.99(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS458.2(M+1)
实施例51(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氟吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物51）
将化合物97(0.35g，1.16mmol)、化合物110(0.31g,1.39mmol)、四（三苯基膦）钯(0.13g,0.12mmol)、碳酸铯(0.76g,2.32mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-26，共0.22g(0.70mmol),收率60.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=9.1Hz,1H),4.81(s,2H),4.33(t,J=5.1Hz,2H),4.12(t,J=5.3Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS320.1(M+1).将化合物98b-26(0.22g，0.70mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-26，共0.12g(0.55mmol),收率78.2%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.11(s,1H),8.45(d,J=2.7Hz,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),,4.31(t,J=5.6Hz,2H),4.31(s,2H),3.35-3.31(m,2H).ESI-MS220.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-26(219.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到59.2mg白色固体化合物51，熔点：110-112℃，收率31.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.48(d,J=2.7Hz,1H),8.05(d,J=9.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.45-7.42(m,1H),6.80-6.66(m,2H),5.06(s,1H),4.98-4.85(m,2H),4.30(t,J=5.2Hz,3H),4.02(d,J=15.7Hz,1H),3.85(m,1H),3.39(q,J=6.9Hz,1H),3.02-2.93(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H).ESI-MS471.2(M+1).
实施例52(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氟吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物52）
将化合物97(0.35g，1.16mmol)、化合物111(0.31g,1.39mmol)、四（三苯基膦）钯(0.13g,0.12mmol)、碳酸铯(0.76g,2.32mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-27，共0.18g(0.56mmol),收率48.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J=2.5Hz,1H),8.45(dd,J=8.3,7.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),4.83(s,2H),4.35(t,J=5.1Hz,2H),4.11(t,J=5.3Hz,2H),1.50(s,9H).ESI-MS320.1(M+1).
将化合物98b-27(0.18g，0.56mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-27，共81.0mg(0.37mmol),收率65.2%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.87(d,J=2.5Hz,1H),8.41(dd,J=8.3,7.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)，，4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.35(s,2H),3.35-3.31(m,2H).ESI-MS220.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-27(219.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到66.8mg白色固体化合物52，熔点：106-108℃，收率35.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.43(dd,J=8.4,7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.43(m,1H),7.00(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.81-6.67(m,2H),5.06(s,1H),4.97-4.85(m,2H),4.39-4.20(m,3H),4.02(m,1H),3.84(s,1H),3.35(q,J=6.8Hz,1H),2.98(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS471.2(M+1).
实施例53(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物53）
将化合物97(0.35g，1.16mmol)、化合物112(0.32g,1.39mmol)、四（三苯基膦）钯(0.13g,0.12mmol)、碳酸铯(0.76g,2.32mmol)按照实施例44中第四步类似的制备方法得白色固体化合物98b-28，共0.19g(0.59mmol),收率50.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(d,J=2.1Hz,1H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.56(t,J=2.1Hz,1H),4.81(s,2H),4.31(t,J=5.3Hz,2H),4.10(t,J=5.2Hz,2H),1.51(s,9H).ESI-MS327.1(M+1).
将化合物98b-28(0.19g，0.59mmol)按照实施例44中第五步类似的制备方法得白色固体化合物3b-28，共91.0mg(0.40mmol),收率68.2%。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.46(d,J=2.0Hz,1H),8.78(d,J=2.1Hz,1H),8.65(t,J=2.1Hz,1H),4.33(t,J=5.6Hz,2H),4.21(s,2H),3.38-3.32(m,2H).ESI-MS227.1(M+1).
将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3b-28(226.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到63.8mg白色固体化合物53，熔点：150-151℃，收率33.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(d,J=2.0Hz,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.61(t,J=2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.43-7.39(m,1H),6.80-6.70(m,2H),5.07(s,1H),4.97-4.87(m,2H),4.35-4.27(m,3H),4.03(d,J=15.7Hz,1H),3.87(m,1H),3.36(q,J=7.1Hz,1H),3.04-2.95(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,4H).ESI-MS477.2(M+1).
实施例54(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-苯基-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物54）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-1(216.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到66.8mg白色固体化合物54，熔点：72-73℃，收率28.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.78(s,1H),7.57-7.36(m,4H),6.84-6.68(m,2H),5.12(s,1H),4.98-4.82(m,2H),4.11(d,J=14.8Hz,1H),3.81(d,J=14.8Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),3.24(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.93(m,2H),2.82-2.69(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS468.1(M+1).
实施例55(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物55）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-2(250.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到67.1mg白色固体化合物55，熔点：74-75℃，收率26.8%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),6.76(m,2H),5.11(s,1H),4.98-4.80(m,2H),4.12(d,J=14.9Hz,1H),3.81(d,J=14.9Hz,1H),3.37-3.28(m,1H),3.25(q,J=6.8Hz,1H),2.94(m,2H),2.81-2.76(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS502.1(M+1).
实施例56(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-三氟甲基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物56）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-3(284.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到63.3mg白色固体化合物56，熔点：81-82℃，收率23.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.76(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.71(m,2H),5.10(s,1H),4.96-4.80(m,2H),4.11(d,J=14.9Hz,1H),3.83(d,J=14.9Hz,1H),3.36-3.28(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.95(m,2H),2.83-2.76(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS536.1(M+1).
实施例57(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物57）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-4(246.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到83.8mg白色固体化合物57，熔点：93-95℃，收率33.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.50-7.45(m,1H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),6.76-6.68(m,2H),4.97-4.84(m,2H),4.07(d,J=14.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(d,J=14.8Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.92-2.71(m,2H),2.81-2.73(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS498.1(M+1).
实施例58(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-甲基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物58）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-5(230.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到61.8mg白色固体化合物58，熔点：86-87℃，收率25.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),6.81-6.76(m,2H),4.98-4.82(m,2H),4.09(d,J=14.8Hz,1H),3.79(d,J=14.8Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.93(m,2H),2.95-2.71(m,2H),2.38(s,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS482.1(M+1).
实施例59(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物59）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-6(234.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到52.4mg白色固体化合物59，熔点：94-95℃，收率21.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.87(d,J=8.6,2H),7.78(s,1H),7.55-7.43(m,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.83-6.65(m,2H),4.98-4.83(m,2H),4.11(d,J=14.8Hz,1H),3.80(d,J＝14.8Hz,1H),3.36-3.28(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.93(m,2H),2,91-2.77(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS486.1(M+1).
实施例60(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-溴苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物60）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-7(294.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到84.8mg白色固体化合物60，熔点：82-83℃，收率31.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),7.55(d,J=8.9Hz,2H),7.49-7.46(m,1H),6.86-6.75(m,2H),4.97-4.84(m,2H),4.11(d,J=15.1Hz,1H),3.81(d,J=15.1Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.81-2.76(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS546.0(M+1).
实施例61(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物61）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-8(258.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到55.2mg白色固体化合物61，熔点：76-77℃，收率21.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),7.51-7.49(m,1H),7.27(d,J=7.6Hz,2H),6.78-6.76(m,2H),5.13(s,1H),4.97-4.84(m,2H),4.09(d,J=14.9Hz,1H),3.79(d,J=14.9Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.91(m,3H),2.83-2.76(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS510.0(M+1).
实施例62(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(4-氰基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物62）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-9(241.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到77.5mg白色固体化合物62，熔点：97-98℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.52-7.40(m,1H),6.76-6.75(m,2H),4.97-4.83(m,2H),4.17(d,J=15.3Hz,1H),3.85(d,J=15.3Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.95(m,2H),2.86-2.78(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS493.0(M+1).
实施例63(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物63）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-10(250.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到77.5mg白色固体化合物63，熔点：84-85℃，收率35.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,2H),7.76(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.39-7.31(m,2H),6.84-6.68(m,2H),4.96-4.85(m,2H),4.13(d,J=15.7Hz,1H),3.82(d,J=14.6Hz,1H),3.36-3.25(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.95-2.93(m,2H),2.86-2.77(m,1H),1.02(d,J=6.0Hz,3H).ESI-MS501.0(M+1)
实施例64(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氟苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物64）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-11(234.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到80.8mg白色固体化合物64，熔点：85-87℃，收率33.2%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.91-7.87(dd,J=8.6,5.3Hz,2H),7.78(s,1H),7.55-7.43(m,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.83-6.65(m,2H),4.98-4.83(m,2H),4.11(d,J=14.8Hz,1H),3.80(d,J=14.8Hz,1H),3.36-3.25(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.96-2.93(m,2H),2.83-2.77(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS486.1(M+1).
实施例65(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-甲基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物65）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-12(230.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到61.6mg白色固体化合物65，熔点：88-89℃，收率25.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.82-6.70(m,2H),5.13(s,1H),4.98-4.82(m,2H),4.10(d,J=15.2Hz,1H),3.81(d,J=15.2Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.23(q,J=6.8Hz,1H),2.97-2.93(m,2H),2.83-2.77(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS482.1(M+1).
实施例66(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物66）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-13(252.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到89.6mg白色固体化合物66，熔点：86-88℃，收率35.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(m,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.41-7.35(m,1H),6.95-6.86(m,2H),6.73-6.70(m,2H),5.01(s,1H),4.93-4.90(m,2H),4.12(d,J=15.2Hz,1H),3.85(d,J=15.2Hz,1H),3.31-3.28(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.81-2.77(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS：504.1(M+1).
实施例67(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-溴苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物67）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-14(294.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到57.2mg白色固体化合物67，熔点：92-93℃，收率21.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.86(m,1H),7.76(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.46-7.40(m,3H),6.83-6.78(m,2H),4.95-4.84(m,2H),4.12(d,J=15.1Hz,1H),3.83(d，J=15.1Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),3.25(q,J=6.8Hz,1H),2.96-2.91(m,2H),2.83-2.76(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS546.0(M+1).
实施例68(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物68）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-15(246.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到78.9mg白色固体化合物68，熔点：96-98℃，收率31.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.81(m,1H),7.76(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41-7.36(m,2H),6.96(m,1H),6.76-6.68(m,2H),4.95-4.86(m,2H),4.05(d,J=14.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(d,J=14.8Hz,1H),3.31-3.28(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),2.96-2.71(m,2H),2.87-2.75(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS498.1(M+1)
实施例69(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-三氟甲基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物69）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-16(284.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到82.4mg白色固体化合物69，熔点：91-92℃，收率30.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(m,1H),7.91(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.75(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.36-7.21(m,1H),6.76-6.75(m,2H),5.08(s,1H),4.95-4.83(m,2H),4.12(d,J=14.9Hz,1H),3.81(d,J=14.9Hz,1H),3.37-3.31(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.98-2.95(m,2H),2.83-2.76(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS536.1(M+1).
实施例70(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氰基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物70）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3d-17(241.0mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到63.0mg白色固体化合物70，熔点：67-68℃，收率25.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20-8.18(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.52-7.42(m,2H),6.85-6.70(m,2H),5.09(s,1H),4.99-4.84(m,2H),4.17(d,J=15.2Hz,1H),3.85(d,J=15.2Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.89-2.74(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS493.0(M+1).
实施例71(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-异丙基苯基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物71）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-18(258.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到80.5mg白色固体化合物71，熔点：78-79℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.81(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.26-7.21(m,1H),6.76-6.78(m,2H),5.11(s,1H),4.96-4.85(m,2H),4.12(d,J=14.9Hz,1H),3.78(d,J=14.9Hz,1H),3.36-3.21(m,1H),3.27(q,J=6.8Hz,1H),2.96-2.91(m,3H),2.85-2.71(m,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS510.0(M+1).
实施例72(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物72）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-19(217.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到59.9mg白色固体化合物72，熔点：62-63℃，收率25.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.63(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.37(m,1H),6.84-6.66(m,,2H),5.10(s,1H),4.99-4.83(m,2H),4.16(d,J=15.1Hz,1H),3.85(d,J=15.1Hz,1H),3.44-3.32(m,1H),3.26(q,J=6.8Hz,1H),3.02-2.94(m,2H),2.84-2.75(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS469.1(M+1).
实施例73(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物73）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-20(217.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到55.2mg白色固体化合物73，熔点：133-134℃，收率23.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=5.8Hz,2H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J=5.8Hz,2H),7.53-7.43(m,1H),6.85-6.67(m,2H),5.08(s,1H),4.98-4.84(m,2H),4.18(d,J=15.3Hz,1H),3.86(d,J=15.3Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),3.27(q,J=6.9Hz,1H),2.98(m,2H),2.85-2.76(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS469.1(M+1).
实施例74(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物74）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-21(242.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到38.2mg白色固体化合物74，熔点：135-136℃，收率15.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(d,J=2.1Hz,1H),8.31(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),5.06(s,1H),4.91(s,2H),4.22(d,J=15.3Hz,1H),3.89(d,J=15.5Hz,1H),3.43-3.40(m,1H),3.29(q,J=6.5Hz,1H),2.99(t,J=5.0Hz,2H),2.82-2.80(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS494.1(M+1).
实施例75(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氟吡啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇（化合物75）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-22(235.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到32.8mg白色固体化合物75，熔点：130-131℃，收率13.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(d,J=1.6Hz,1H),8.49(d,J=2.6Hz,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.53-7.43(m,1H),6.84-6.66(m,2H),4.98-4.95(m,2H),4.23(d,J=15.1Hz,1H),3.93(d,J=15.0Hz,1H),3.40-3.37(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.87-2.85(m,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H).ESI-MS487.2(M+1).
实施例76(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-氰基吡啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物76）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-23(242.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到40.8mg白色固体化合物76，熔点：125-126℃，收率16.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,J=1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.55-7.39(m,1H),6.85-6.67(m,2H),4.96-4.93(m,2H),4.23(d,J=12.4Hz,1H),3.90(d,J=16.5Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.01-2.98(m,2H),2.87-2.81(m,2H),1.03(d,J=6.7Hz,3H).ESI-MS494.2(M+1)
实施例77(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物77）
将化合物2A(126.0mg，0.50mmol)加入化合物3c-24(218.1mg，1.00mmol)和高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到43.4mg白色固体化合物77，熔点：121-122℃，收率18.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.23-9.19(m,3H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.51-7.42(m,1H),6.82-6.70(m,2H),4.95-4.91(m,2H),4.21(d,J=14.2Hz,1H),3.88(d,J=15.3Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.02-2.96(m,2H),2.85-2.78(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS470.2(M+1).
实施例78(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)-4H-吡咯[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物78）
第一步：将化合物99(0.52g，1.71mmol)、化合物103(0.42g,2.05mmol)、四（三苯基膦）钯(0.20g,0.172mmol)、碳酸铯(1.12g,3.50mmol)溶于二氧六环的水溶液(50.0mL,4:1)中，氩气保护下80°C反应16h。浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10-1:6)，得白色固体化合物102d-1，共0.31g(1.03mmol),收率60.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(d,J=1.3Hz,1H),8.70(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),8.42(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),4.87(s,2H),4.23(s,2H),1.51(s,9H).ESI-MS304.1(M+1).
第二步：将化合物102d-1(0.50g，1.64mmol)溶于4N氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20mL)，室温下搅拌过夜，反应混合物减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液中和，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，得到白色粉末化合物3d-1，共0.29g(143mmol)，收率86.6%。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ9.21(d,J=1.3Hz,1H),8.66(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),8.32(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),4.32(s,2H),3.36-3.31(m,2H).ESI-MS204.1(M+1).
第三步：将化合物2A(100.0mg，0.40mmol)加入化合物3d-1(162.6mg，0.80mmol)和高氯酸锂(85.1mg，0.80mmol)中，按照实施例1类似的方法制备，得到63.6mg白色固体化合物78，熔点：115-117℃，收率35.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(d,J=1.3Hz,1H),8.65(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),8.33(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.51-7.43(m,1H),6.78(m,2H),4.98-4.96(m,2H),4.43-4.16(m,4H),3.51(q,6.8Hz,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS455.1(M+1).
实施例79(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)-4H-吡咯[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物79）
将化合物99(0.30g，0.98mmol)、化合物104(0.14g,1.17mmol)、四（三苯基膦）钯(0.11g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例78中第一步类似的制备方法得白色固体化合物102d-2，共0.21g(0.69mmol),收率70.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=6.1Hz,2H),7.81(d,J=6.0Hz,2H),4.85(s,2H),4.33(s,2H),1.50(s,9H).ESI-MS304.1(M+1).
将化合物102d-2(0.21g，0.69mmol)按照实施例78中第二步类似的制备方法得白色固体化合物3d-2，共0.12g(0.59mmol),收率85.6%。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ8.81(d,J=6.0Hz,2H),7.89(d,J=6.1Hz,2H),4.31(s,2H),3.36-3.31(m,2H).ESI-MS204.1(M+1).
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)、加入化合物3d-2(202.5mg，1.00mmol)高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)按照实施例78中的第三步的类似的方法制备，得到71.6mg白色固体化合物79，熔点：121-123℃，收率31.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=6.0Hz,2H),7.91(d,J=6.1Hz,2H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.53-7.45(m,1H),6.78(m,2H),4.98-4.96(m,2H),4.35-4.10(m,4H),3.50(q,6.7Hz,1H),1.00(d,J=6.7Hz,3H).ESI-MS455.1(M+1).
实施例80(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-4H-吡咯[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备（化合物80）
将化合物99(0.30g，0.98mmol)、化合物104(0.14g,1.17mmol)、四（三苯基膦）钯(0.11g,0.10mmol)、碳酸铯(0.65g,2.0mmol)按照实施例78中第一步类似的制备方法得白色固体化合物102d-3，共0.21g(0.70mmol),收率71.6%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),9.16(s,2H),4.75(s,2H),4.31(s,2H),1.48(s,9H).ESI-MS305.1(M+1).
将化合物102d-3(0.21g，0.70mmol)按照实施例78中第二步类似的制备方法得白色固体化合物3d-3，共0.13g(0.62mmol),收率88.6%。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ9.23(s,1H),9.11(s,2H),4.35(s,2H),3.41-3.36(m,2H).ESI-MS205.1(M+1).
将化合物2A(125.0mg，0.50mmol)、加入化合物3d-3(202.5mg，1.00mmol)高氯酸锂(106.4mg，1.00mmol)按照实施例78中的第三步的类似的方法制备，得到83.1mg白色固体化合物80，熔点：126-128℃，收率36.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),9.22(s,2H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.50-7.41(m,1H),6.76(m,2H),4.98-4.96(m,2H),4.44-4.14(m,4H),3.52(q,6.8Hz,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H).ESI-MS456.1(M+1).
实施例81(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐的制备（化合物113）
将化合物48(238.5mg，0.50mmol)溶于5.0ml甲醇中，冰浴下滴加2N氯化氢的甲醇溶液(0.28ml，0.55mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇洗涤，减压干燥得白色固体化合物113，熔点：208-210℃，共205.5mg，收率：80.1%，ESI-MS478.1(M+1)。元素分析C23H22ClF2N9O，计算值（%）：C,53.75;H,4.31;Cl,6.91；F,7.39;N,24.53;O,3.11实测值（%）：C,53.65;H,4.48;Cl,6.85；F,7.35;N,24.51;O,3.16
实施例82(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇半硫酸盐的制备（化合物114）
将化合物48(238.5mg，0.50mmol)溶于5.0ml甲醇中，冰浴下滴加2N稀硫酸(0.28ml，0.55mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇洗涤，减压干燥得白色固体化合物114，熔点：220-221℃，共218.0mg，收率：75.6%，ESI-MS478.1(M+1)。元素分析C23H23F2N9O5S，计算值（%）：C,48.00;H,4.03;F,6.60;N,21.90;O,13.90；S,5.57;实测值（%）：C,47.80;H,4.55;F,6.96;N,20.66;O,14.30；S,6.33
实施例83(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇对甲苯磺酸盐的制备（化合物115）
将化合物48(238.5mg，0.50mmol)溶于5.0ml甲醇中，冰浴下加入对甲苯磺酸(86.0mg，0.55mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇洗涤，减压干燥得白色固体化合物115，熔点：210-212℃，共232.3mg，收率：71.6%，ESI-MS478.1(M+1)。元素分析C30H29F2N9O4S，计算值（%）：C,55.46;H,4.50;F,5.85;N,19.40;O,9.85;S,4.94;实测值（%）：C,55.48;H,4.95;F,5.98;N,18.86;O,9.77;S,4.96
实施例84(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(2-氰基吡啶-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇甲磺酸盐的制备（化合物116）
将化合物48(238.5mg，0.50mmol)溶于5.0ml甲醇中，冰浴下滴加甲磺酸(52.8mg，0.55mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇洗涤，减压干燥得白色固体化合物116，熔点：216-218℃，共202.8mg，收率：70.8%，ESI-MS478.1(M+1)。元素分析C24H25F2N9O4S，计算值（%）：C,50.46;H,4.39;F,6.62;N,21.98;O,11.16；S,5.59;实测值（%）：C,50.41;H,4.45;F,6.53;N,21.98;O,11.36;S,5.27
实施例85(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐的制备（化合物117）
将化合物77(200.0mg，0.42mmol)溶于2.0ml乙酸乙酯中，室温下滴加3N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.15ml，0.44mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出沉淀，0-5°C下放置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤，减压干燥得浅黄色固体化合物117，熔点：151-152℃，共131.0mg，收率：60.8%，ESI-MS470.2(M+1)。元素分析C22H22ClF2N7OS，计算值（%）：C,52.22;H,4.38;Cl,7.01;F,7.51;N,19.38;O,3.16;S,6.34;实测值（%）：C,51.98;H,4.31;Cl,7.15,F,7.46;N,19.28;O,3.19;S,6.63
实施例86(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇硫酸盐的制备（化合物118）
将化合物77(200.0mg，0.42mmol)溶于2.0ml乙酸乙酯中，室温下滴加浓硫酸的乙酸乙酯溶液(44.8mg，0.44mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出沉淀，0-5°C下放置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤，减压干燥得浅黄色固体化合物118，熔点：165-167℃，共159.1mg，收率：65.8%，ESI-MS470.2(M+1)。元素分析C22H23F2N7O5S2，计算值（%）：C,46.55;H,4.08;F,6.69;N,17.27;O,14.09;S,11.30;实测值（%）C,46.25;H,4.16;F,6.76;N,17.18;O,14.29;S,11.36
实施例87(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇对甲苯磺酸盐的制备（化合物119）
将化合物77(200.0mg，0.42mmol)溶于2.0ml乙酸乙酯中，室温下滴加对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液(85.0mg，0.44mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出沉淀，0-5°C下放置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤，减压干燥得浅黄色固体化合物119，熔点：153-155℃，共168.3mg，收率：61.6%，ESI-MS470.2(M+1)。元素分析C29H29F2N7O4S2，计算值（%）：C,54.28;H,4.56;F,5.92;N,15.28;O,9.97;S,9.99;实测值（%）C,54.15;H,4.65;F,5.98;N,15.31;O,9.96;S,9.95
实施例88(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]哌啶-5(4H)-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇甲磺酸盐的制备（化合物120）
将化合物77(200.0mg，0.42mmol)溶于2.0ml乙酸乙酯中，室温下滴加甲磺酸的乙酸乙酯溶液(43.0mg，0.44mmol)，加毕室温搅拌1.0小时，析出沉淀，0-5°C下放置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤，减压干燥得浅黄色固体化合物120，熔点：167-168℃，共148.9mg，收率：61.8%，ESI-MS470.2(M+1)。元素分析C23H25F2N7O4S2，计算值（%）：C,48.84;H,4.46;F,6.72;N,17.33;O,11.31;S,11.34;实测值（%）C,48.68;H,4.56;F,6.76;N,17.18;O,11.36;S,11.46
实施例89优选化合物的体外抗真菌活性实验
一.实验材料
1.受试菌株
表1.抗真菌活性体外筛选用受试菌株
（试验用菌株由第二军医大学药学院新药研究中心真菌菌种库提供）
2.真菌培养基
（1）RPMI1640培养液：RPMI1640（Gibco BRL，美国Invitrogen公司）10g，NaHCO32.0g，吗啉基丙磺酸（morpholinepropanesulfonic acid,MOPS,美国Sigma公司）34.5g（0.165M），加三蒸水900ml溶解，1M NaOH调pH至7.0（25℃），定容至1,000ml，过滤除菌，4℃保存。
（2）YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定容至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
（3）沙堡葡萄糖琼脂培养基（sabouraud dextrose agar，SDA）：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定容至1000ml，115℃，高压灭菌，4℃保存。
（4）马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基)：去皮马铃薯200克，葡萄糖20克，琼脂20克。加三蒸水900ml溶解，定容至1000ml，高压灭菌，4℃保存。
3.对照药物：氟康唑（FCZ，购于美国辉瑞制药有限公司）、伏立康唑（VCZ，购于美国Sigma公司）。
二.实验方法
本实验采用美国美国临床实验室标准化协会（Clinical and Laboratory StandardsInstitute，CLSI）CLSI-M27A3和M38A2文件所推荐的微量液基稀释法（BrothMicrodilution）检测待筛选化合物对8株常见致病真菌的最低抑菌浓度（minimalinhibitory concentration，MIC），实验数据见表2。
表2部分优选化合物的体外抗真菌活性结果MIC（μg/ml）
实验结果表明，本发明大部分化合物具有很好的体外抗真菌活性，明显优于阳性对照药物氟康唑(FCZ)。特别是实施例化合物48、72、77以及80对念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉菌、红毛癣菌以及石膏样小孢子菌的抑制活性也已经超过了阳性对照药物伏立康唑(VCZ)。
实施例化合物48对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的4倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的8倍，是伏立康唑的2倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的32倍，伏立康唑的8倍；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的16倍，其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的16倍，是伏立康唑的2倍；其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的2倍；其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的32倍，与伏立康唑相当。
实施例化合物72对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的16倍，是伏立康唑的2倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的8倍，是伏立康唑的2倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的4倍，与伏立康唑相当；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的2倍，与伏立康唑相当；其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的16倍，是伏立康唑的2倍：其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的16倍，与伏立康唑相当；其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的32倍，与伏立康唑相当。
实施例化合物77对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的16倍，是伏立康唑的2倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的4倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的8倍，是伏立康唑的2倍；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的4倍，是伏立康唑的2倍；其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的8倍：其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的16倍，其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的32倍，与伏立康唑相当。
实施例化合物80对白色念珠菌的抑制活性是氟康唑的16倍，是伏立康唑的2倍；其对近平滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的32倍，是伏立康唑的4倍；其对新型隐球菌的抑制活性是氟康唑的4倍，与伏立康唑相当；其对光滑念珠菌的抑制活性是氟康唑的2倍，与伏立康唑相当；其对烟曲霉菌的抑制活性是氟康唑的64倍，是伏立康唑的8倍：其对红毛癣菌的抑制活性是氟康唑的16倍，其对石膏样小孢子菌的抑制活性是氟康唑的32倍，与伏立康唑相当。
实施例90优选化合物46，72，48，77，114，118的水溶性测试
一.水溶性测试方法
1.PH=1.2(盐酸水溶液)下溶解度测试
对照品溶液的配制：精密称取样品于25mL容量瓶中，加少量甲醇溶解后，用pH=1.2的盐酸水溶液稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
样品溶液的配制：精密移取饱和溶液1mL于5mL容量瓶中，用pH=1.2的盐酸水溶液稀释并定容至刻度，摇匀，即得。
将样品溶液和对照品溶液各进样20μl，HPLC色谱条件如下：
流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；色谱柱：Dikma C185μm4.6*250mm；柱温：30.0°C；进样体积：20μl；流动相为25/75(乙腈：水)。
2.PH=7.4(纯净水)下溶解度测试
对照品溶液的配制：精密称取样品于25mL容量瓶中，加少量甲醇溶解后，用pH=7.4的纯净水稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
样品溶液的配制：精密移取饱和溶液1mL于5mL容量瓶中，用pH=7.4的纯净水稀释并定容至刻度，摇匀，即得。
将样品溶液和对照品溶液各进样20μl，HPLC色谱条件如下：
流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；色谱柱：Dikma C185μm4.6*250mm；柱温：30.0°C；进样体积：20μl；流动相为25/75(乙腈：水)。
计算公式：C饱和=稀释倍数×C对×A样/A对
(注：C饱和为样品饱和溶液的浓度，C对为对照品溶液的浓度，A样为饱和溶液稀释后样品溶液的峰面积，A对为对照品溶液的峰面积)
二.部分化合物水溶性测试结果
表3化合物46，48，72在PH=1.2和PH=7.4下的溶解度(mg/ml)测试结果
化合物 伏立康唑a 雷夫康唑b 46 72 77
PH=1.2 1.15 0.003 5.52 20.0 5.00
PH=7.4 0.656 0.0002 1.10 2.64 0.13
a.伏立康唑购于美国Sigma公司。b.雷夫康唑购于瑞士巴赛利亚。
表4化合物77，114，118在PH=7.4下的溶解度(mg/ml)测试结果
化合物 114 118
PH=7.4 12.0 67.4
实验结果表明，本发明的化合物46，72在胃酸条件下(PH=1.2)和中性条件下(PH=7.4)的水溶性均远远高于伏立康唑和雷夫康唑；其中化合物48和化合物77的硫酸盐，即：化合物114和化合物118溶解度更是达到了12.0mg/mL和67.4mg/mL，可以方便的制备成用于治疗抗真菌感染的制剂，尤其是更方便做成用于危重病人的注射剂。
实施例91优选化合物48的药物代谢动力学实验
（一）实验方法
大鼠分别灌胃给予被试化合物后，采集不同时间点全血样品，分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中的药物浓度。
健康SD大鼠，雄性，体重200-220g，随机分成2组，分别灌胃和静脉注射给予被试化合物，具体安排见下表5：
表5
化合物以5%DMSO/5%吐温80/90%生理盐水配制。
试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。采血时间点及样品处理：
灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0和24h；
静脉给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0和24h；在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20°C冰箱中冷冻。
（二）测试结果
大鼠灌胃和静脉注射给予化合物48后的药动学参数见表6和表7。
表6大鼠灌胃给予10mg/kg化合物48后的药动学参数
表7大鼠静脉注射3mg/kg化合物48后的药动学参数
(注：Cmax血浆达峰浓度，Tmax达峰时间，AUC0→t药时曲线下面积，t1/2半衰期，F灌胃给药后的绝对生物利用度。)
大鼠灌胃给予10mg/kg化合物48后，体内血浆浓度达峰时间Tmax为1.75h，达峰浓度Cmax为1420±104ng/ml，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为7785±946ng·h/ml，消除半衰期t1/2为3.63±1.27h。
静脉注射给予3mg/kg化合物48后，AUC0-t为2219±346ng·h/ml，t1/2为1.20±0.16h，血浆清除率CLz为1.36±0.21L/h/kg。
经剂量标准化后，大鼠灌胃给予10mg/kg化合物48后的绝对生物利用度为105.4%。上述实验结果表明，本发明化合物48具有较好的药物代谢动力学性质。
实施例92优选化合物48和化合物118的体内抗真菌实验
制备致病菌悬液
实验用致病菌株（白色念珠菌）用改良SDA平面培养基转种活化后，用沙氏液体培养基（SDB）扩增并调节菌液至致死浓度（1×1010CFU/mL），感染豚鼠致死，解剖后分离出恢复毒力和活力的菌株。分离出的菌株在SDB培养基中，37℃，250r/min振荡培养18小时，用无菌生理盐水稀释至1×108CFU/mL备用。
1、建立免疫抑制豚鼠模型
在白色念珠菌感染前的第四天，给每只豚鼠腹腔注射环膦酰胺（300mg/kg）一次，同时给每只豚鼠皮下注射醋酸曲安奈德（20mg/kg）2次/d，连续4天，诱导免疫抑制。停药后12小时，从豚鼠后肢小隐静脉抽血，白细胞计数<1000/mm3，认为免疫抑制诱导成功。
2、建立深部白色念珠菌感染豚鼠模型
将新鲜配制的浓度为1×108CFU/mL的致病菌悬液0.5mL经后肢小隐静脉注入豚鼠体内，感染动物。
40只实验动物随机分4组，在感染1小时后，分别口服给予待测化合物（实施例化合物48和化合物118）以及氟康唑进行治疗，剂量均为0.5mg/Kg，剩余一组作为安慰剂对照组。实验结果如附图1所示。
体内试验结果显示，本发明合成的化合物能显著提高豚鼠的存活数，具有很好的体内抗白色念珠菌感染活性，其治疗效果优于氟康唑。
综上，本发明的通式I化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的体外抗真菌活性、药物的代谢动力学特性、体内抗真菌活性、水溶解度均优于现有药物。因此，本发明化合物能用于制备治疗真菌感染性疾病，特别是真菌引起的深部感染性疾病的药物。

Claims (7)

1.一类通式(I)表示的三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐
其中，
A为
R1为：
(1)氢、卤素、COOR3、羧基、CONR4R5或NR4R5；
(2)未取代的或者被1-5个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
(4)取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R2为：
(1)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
(2)取代基取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3、OR3、NHSO2R3、N(C1-6烷基)SO2R3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、CONR4R5、COOH和COOR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
(1)氢、COOR3或CONR4R5；
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3和OR3；
(4)取代基取代的或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元芳香杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
R2为：
(1)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、NO2、氰基、羟基、R3和OR3；
(2)取代基取代的或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元芳香杂环基，其中，所述5元或6元杂环基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
R3为未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的C1-6直链烷基或C3-6支链烷基；
其中，所述卤素原子为F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
(1)氢、COOR3或CONR4R5；
(2)未取代的或者被1-3个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
(3)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
(4)取代基取代的或未取代的吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中，所述吡啶基、嘧啶基或噻吩基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
R2为：
(1)取代基取代的或未取代的苯基，其中，所述苯基的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
(2)取代基取代的或未取代的吡啶基或嘧啶基，其中，所述吡啶基或嘧啶基的取代基为独立地选自下列取代基中1-3个取代基：卤素、氰基、R3和OR3；
R3为未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
R4和R5各自独立地为：
(1)氢；或者
(2)未取代的或者被1-2个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基；
其中，所述卤素原子为F、Cl或Br。
4.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其为如下结构的化合物
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1所述通式(I)表示的化合物、其光学异构体和其药学上可接受的盐中的一种或多种以及可药用辅料。
6.根据权利要求1所述通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的用途。
7.根据权利要求1所述通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备抗白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏状小孢子菌、红色毛癣菌和/或烟曲霉菌的药物中的用途。
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