CN103951641B - 一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法 - Google Patents

一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法，具体而言，涉及一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的催化合成方法，所述方法采用4-氯苯胺和呋喃-2-甲酸为原料，在催化剂和助剂的存在下，于亚硝酸叔丁基酯的作用下低温反应而高效制备得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸。本发明的复合催化体系出乎预料地发挥了协同催化的功能，从而明显改善了产品的收率和质量，并加快了反应进程，具有广阔的工业化生产前景和市场价值。

Description

一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，更具体地涉及一种神经病理性疼痛治疗药物，即A-803467钠离子通道抑制剂的中间体的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
A-803467是一种选择性钠离子通道抑制剂，全名为5-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯基氨基)酰基呋喃，该药物由雅培公司开发研制，其在钠离子通道家族中具有高效性和显著的选择特异性。而5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸是合成A-803467的关键中间体，现有技术中已存在诸多5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成工艺例如：
JP2009298727A和WO2005080367A1的专利申请均采用了一种以芳基硼酸和溴代或氯代芳烃为原料，在钯配合物的存在下，经过催化的Suzuki偶联反应制备得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，该工艺收率约为80%，反应式如下所示：
HuangQing-qing等(“Metalloform-selectiveinhibition:Synthesisandstructure-activityanalysisofMn(II)-form-selectiveinhibitorsofEscherichiacolimethionineaminopeptidase”,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2005,15,5386-5391)报道了一种采用胺类原料先经过重氮化反应形成重氮盐，然后在CuCl2的催化下进行Meerwein缩合反应制备得到目标产物，其反应式如下：
Yu.I.Gorak等(“SynthesisofheterocyclesfromArylationProductsofUnsaturatedCompounds:XVII.5-Arylfuran-2-carboxylicAcidsandTheirApplicationintheSynthesisof1,2,4-Thiadiazole,1,3,4-Oxadiazole,and[1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoleDerivatives”,RussianJournalofOrganicChemistry,45(4),541-550)公开了一种先制备呋喃-2-甲酸甲酯为过渡中间体，然后经水解得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的方法，其反应式如下：
尽管现有技术中存在若干种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成工艺，然而，这些方法的产品收率仍然不尽如人意，不能充分满足当前大规模的工业化生产。由此可见，开发一种新型、高效的5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成工艺，以大幅提高产品收率和物料利用率，这已成为科技、社会发展的必然趋势。
本发明人针对现有技术存在的诸多问题，在调研了大量文献、出版物的基础上，通过科学的实验探究而研发了一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化合成工艺，从而显著改善了产品收率，提高了原子利用率，为当前药物的合成和生产提供了一种可靠途径。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化的合成方法，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体，即5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应釜中加入4-氯苯胺和呋喃-2-甲酸，再加入铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂以及反应助剂，搅拌下加入亚硝酸叔丁基酯，保温反应；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取、所得水相加酸酸化，析出固体后，过滤、真空干燥得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸。
本发明的所述合成方法中，所述铜化合物为CuCl2、CuSO4、乙酸铜[Cu(OAc)2]、乙酰丙酮铜[Cu(acac)2]、Cu(OTf)2等中的任意一种或多种，最优选为乙酰丙酮铜[Cu(acac)2]。
本发明的所述合成方法中，所述铈化合物为Ce(NO3)3、CeCl3或Ce2(SO4)3或它们的水合物中任意一种或多种，最优选为Ce2(SO4)3。
本发明的所述合成方法中，所述反应助剂为1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐和AgBF4的混合物，混合物中1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐和AgBF4的质量比为1:0.2-0.5，优选为1:0.3。
本发明的所述合成方法中，4-氯苯胺与铜化合物的摩尔比为1:0.1-0.3，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
本发明的所述合成方法中，4-氯苯胺与铈化合物的摩尔比为1:0.1-0.3，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
本发明的所述合成方法中，所述4-氯苯胺与呋喃-2-甲酸的摩尔比为1:0.7-1，非限定性地可为1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1。
本发明的所述合成方法中，所述4-氯苯胺以摩尔(mol)计与反应助剂以质量克(g)计的比例为1:50-100mol/g，即每1mol4-氯苯胺使用50-100g反应助剂。。
本发明的所述合成方法中，所述4-氯苯胺以摩尔(mol)计与亚硝酸叔丁基酯以体积毫升(ml)计的比为1:95-110mol/ml，即每1mol4-氯苯胺使用95-110ml亚硝酸叔丁基酯。
本发明的所述合成方法中，反应温度为5-10℃，非限定性地例如可为5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10h，非限定性地可为6h、7h、8h、9h或10h。
本发明人通过文献研究和实验探索而构建了一种催化剂/助剂的复合催化体系，实现了5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的高效、高收率制备。与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、采用铜化合物、铈化合物的二元复合催化剂体系，以及和反应助剂一起构成的复合催化体系，实现了迄今为止收率最高的工艺改造，使本发明成为目前原子利用率最高的合成工艺。
2、实验筛选了助剂各组分的种类，优化了助剂的最佳组成，使其能够与催化剂复配而产生正向催化的效果，避免种类选择造成逆向不利于反应的结果。
3、本发明方法收率高、反应时间短，满足原子经济学理论，是当代不可缺少的合成5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的新工艺。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应釜中加入1mol的4-氯苯胺和0.8mol的呋喃-2-甲酸，再加入0.1molCu(acac)2、0.1molCe2(SO4)3和质量比为1:0.3的1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐与AgBF4的混合物(总质量为50g)，在8℃下进行搅拌，并加入100ml亚硝酸叔丁基酯，保温反应8h；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取，所得水相加入质量百分浓度为10%的盐酸酸化，析出固体后，过滤，将固体真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，收率为96.7%，纯度为99.1%(HPLC)。
实施例2
向反应釜中加入1mol的4-氯苯胺和0.7mol的呋喃-2-甲酸，再加入0.2molCu(acac)2、0.2molCe2(SO4)3和质量比为1:0.3的1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐与AgBF4的混合物(总质量为70g)，在5℃下进行搅拌，并加入110ml亚硝酸叔丁基酯，保温反应10h；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取，所得水相加入质量百分浓度为10%的盐酸酸化，析出固体后，过滤，将固体真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，收率97.3%，纯度为98.9%(HPLC)。
实施例3
向反应釜中加入1mol的4-氯苯胺和0.9mol的呋喃-2-甲酸，再加入0.3molCu(acac)2、0.3molCe2(SO4)3和质量比为1:0.3的1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐与AgBF4的混合物(总质量为100g)，在10℃下进行搅拌，并加入95ml亚硝酸叔丁基酯，保温反应6h；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取，所得水相加入质量百分浓度为10%的盐酸酸化，析出固体后，过滤，将固体真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，收率为97.1%，纯度为98.8%(HPLC)。
实施例4
向反应釜中加入1mol的4-氯苯胺和1mol的呋喃-2-甲酸，再加入0.1molCu(acac)2、0.3molCe2(SO4)3和质量比为1:0.3的1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐与AgBF4的混合物(总质量为60g)，在7℃下进行搅拌，并加入100ml亚硝酸叔丁基酯，保温反应8h；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取，所得水相加入质量百分浓度为10%的盐酸酸化，析出固体后，过滤，将固体真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，收率为97.5%，纯度为98.9%(HPLC)。
实施例5-8
除将催化剂中的成分(Cu(acac)2)替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
由此可见，在本发明的催化剂体系中，乙酰丙酮铜具有最优异的催化效果用作催化剂，其表现出比铜盐明显优异的技术效果。
实施例9-12
除将催化剂中的成分(Ce2(SO4)3)替换为如下的铈化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
由表1和2可以看出，在本发明的方法中，只有乙酰丙酮铜与硫酸铈的组合才能发挥最好的催化协同效果，改变其中的任何一种组分，都将导致产率的急剧降低。
实施例13-16
除将助剂中的1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
实施例17-20
除将助剂中的AgBF4替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
由表3-4可知，反应助剂组分的种类对催化剂体系性能具有关键性影响，本发明人通过单因素实验对组分种类的性能影响进行了研究，得出如下结论：助剂中的组分1优选1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐；而助剂中的组分2优选AgBF4；两者较同类组分均表现出出乎预料的高收率的效果。
实施例21-24
除不添加反应助剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例21-24，实验结果如下表5所示。
表5
“--”表示不添加。
由表1、4可知，催化剂和反应助剂间存在显而易见的协同配合作用，两者同时存在时才能够构成高效催化剂体系，而达到促进反应正向进行的目的。而当缺少助剂时，则难以实现5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的高收率制备。
在上述所有实施例中，所得产物5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的表征数据如下：
熔点：198-199℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，DMSO)：δ7.02(d,1H)，7.17(d,1H)，7.39(d,2H)，7.70(d,2H)。
综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，研发了一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化合成工艺，其通过催化剂与助剂的复合催化而大幅提高了5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成收率、改善了产品质量和加快了反应进程，并且通过单因素实验等手段而实现了催化剂、助剂各组分的最佳种类选择。本发明的方法具有合成收率高、反应速度快、原子利用率高的优点，具有十分优越的工业化应用价值和市场前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应釜中加入4-氯苯胺和呋喃-2-甲酸，再加入铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂以及反应助剂，搅拌下加入亚硝酸叔丁基酯，保温反应；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取、所得水相加酸酸化，析出固体后，过滤、真空干燥得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸；
所述铜化合物为乙酰丙酮铜；
所述铈化合物为Ce2(SO4)3；
所述反应助剂为1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化盐和AgBF4的混合物，混合物中1-丁基-1-甲基吡咯烷氯盐和AgBF4的质量比为1:0.2-0.5。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-氯苯胺与铜化合物的摩尔比为1:0.1-0.3。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-氯苯胺与铈化合物的摩尔比为1:0.1-0.3。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-氯苯胺与呋喃-2-甲酸的摩尔比为1:0.7-1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-氯苯胺以摩尔计与反应助剂以质量克计的比例为1:50-100mol/g。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4-氯苯胺以摩尔计与亚硝酸叔丁基酯以体积毫升计的比为1:95-110mol/ml。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为5-10℃；反应时间为6-10h。
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