CN103948778A - 一种用于更年期综合症的药物及颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于更年期综合症的药物及颗粒，其按照重量份包括：10份-30份熟地黄、5份-10份柴胡、1份-10份龟甲胶、10份-20份关黄柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2-3份桂枝、1份-10份泽兰、10份-30份山茱萸、1份-5份红花、25份-35份白茯苓、5份-10份没药、1份-5份当归、1份-5份续断、1份-5份元胡、10份-20份菟丝子与10份-30份荆芥。具有调肝益肾，滋阴降火的功效，主治更年期综合征(绝经前后诸证)中医辨证属肝肾阴虚证，症见烘热面赤、头晕耳鸣、腰膝酸软或足跟痛、少寐多梦、急躁易怒。

Description

一种用于更年期综合症的药物及颗粒

技术领域

本发明涉及一种用于更年期综合症的药物及颗粒。

背景技术

月经不调主要因为七情所伤或外感六淫，或先天肾气不足，多产房劳动，劳倦过度，从而使脏器受损，肾肝脾功能失常，气血失调，致冲任二脉损伤，发病表现为月经不调。表现为月经先期、后期以及经期延长，月经过多或过少。中医分为气血两虚、血寒型、血热型、气滞血瘀型、肾虚型等。目前的治疗主要以中药调理为主，尚未有疗效特别好的治疗方法或药物见诸报道。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于更年期综合症的药物及颗粒。

本发明的技术方案如下：

一种用于更年期综合症的药物，其按照重量份包括：

10份-30份熟地黄、5份-10份柴胡、1份-10份龟甲胶、10份-20份关黄柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2-3份桂枝、1份-10份泽兰、10份-30份山茱萸、1份-5份红花、25份-35份白茯苓、5份-10份没药、1份-5份当归、1份-5份续断、1份-5份元胡、10份-20份菟丝子与10份-30份荆芥。

所述的药物，其中，其按照重量份包括：

25份熟地黄、10份柴胡、5份龟甲胶、10份关黄柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份泽兰、10份山茱萸、5份红花、25份白茯苓、10份没药、2当归、3份续断、4份元胡、15份菟丝子与25份荆芥。

所述的药物，其中，其按照重量份还包括：25份-35份的人参、10份-15份的党参、1份-10份的远志、10份-20份的枣仁、10份-15份的桂圆肉与10份-20份的川穹。

一种由所述药物制成的颗粒。

本发明提供的一种用于更年期综合症的药物及颗粒，采用熟地黄、柴胡、龟甲胶等多位中药，具有调肝益肾，滋阴降火的功效，主治更年期综合征(绝经前后诸证)中医辨证属肝肾阴虚证，症见烘热面赤、头晕耳鸣、腰膝酸软或足跟痛、少寐多梦、急躁易怒、阴部干涩或皮肤瘙痒等症，本发明药物可改善多汗、失眠、耗氧量增加等症状。

具体实施方式

本发明提供了一种用于更年期综合症的药物及颗粒，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明提供了一种用于更年期综合症的药物，其按照重量份包括：

10份-30份熟地黄、5份-10份柴胡、1份-10份龟甲胶、10份-20份关黄柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2-3份桂枝、1份-10份泽兰、10份-30份山茱萸、1份-5份红花、25份-35份白茯苓、5份-10份没药、1份-5份当归、1份-5份续断、1份-5份元胡、10份-20份菟丝子与10份-30份荆芥。

更进一步的，其按照重量份包括：25份熟地黄、10份柴胡、5份龟甲胶、10份关黄柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份泽兰、10份山茱萸、5份红花、25份白茯苓、10份没药、2份当归、3份续断、4份元胡、15份菟丝子与25份荆芥。可以将上述重量份等比的转换为克数即可。

在本发明的最佳实施例中，其按照重量份还包括：25份-35份的人参、10份-15份的党参、1份-10份的远志、10份-20份的枣仁、10份-15份的桂圆肉12g与10份-20份的川穹。

将上述药物制成的颗粒。

为了更详尽的描述本发明，以下进行更为详尽的说明。

采用25Kg熟地黄、10Kg柴胡、5Kg龟甲胶、10Kg关黄柏、15Kg知母、5Kg香附、10Kg白芍、20Kg益母草、3Kg桂枝、5Kg泽兰、10Kg山茱萸、5Kg红花、25Kg白茯苓、10Kg没药、2Kg当归、3Kg续断、4Kg元胡、15Kg菟丝子、25Kg荆芥、25Kg的人参、15Kg的党参、5Kg的远志、10Kg的枣仁、15Kg的桂圆肉12g与20Kg的川穹，充分研磨制成24万袋颗粒。让患者每天口服三次，每次一袋，连续口服30天。

药理药效学研究

⑴一般药理学研究：本发明颗粒可改善更年期综合征的一系列临床表现。通过止汗实验、耐缺氧(降低耗氧量)、对失眠影响的试验，证实本发明颗粒可改善多汗、失眠、耗氧量增加等症状；而通过激素水平的测试，证实了本发明颗粒通过调解雌激素水平来改变更年期综合征的一系列临床表现；并通过改善肾阴虚状态来缓解更年期综合征的一系列临床表现。

⑵药效学研究

①本发明颗粒能显著抑制4－氨基吡啶诱发的小鼠激怒症状，小鼠口服8.0g生药/kg作用显著P<0.05，4.0g生药/kg能适度抑制4－氨基吡啶诱发的小鼠激怒症状与更年安5.6g生药/kg作用相似，表明本发明颗粒具有很好的的安定作用。

②本发明颗粒显著延长戊巴比妥钠导致的动物睡眠时间，显著增强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用，小鼠口服4.0、8.0g生药/kg均能明显延长戊巴比妥阈剂量小鼠的睡眠时间(P<0.05)，更年安5.6g生药/kg与本品4.0g生药/kg作用相似；小鼠口服8.0g生药/kg，明显增强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用(P<0.01)；小鼠口服2.0、4.0g生药/kg，也具有催眠作用，表明本发明颗粒与戊巴比妥钠有协同的作用。

③本发明颗粒显著抑制毛果云香碱致小鼠中趾部汗腺的分泌，小鼠口服4.0g、8.0g生药/kg能显著抑制毛果云香碱致小鼠中趾部汗腺的分泌(P<0.05)。小鼠口服本发明颗粒2.0g生药/kg能适度抑制毛果云碱致小鼠足趾部汗腺分泌。更年安5.6g生药/kg与本品4.0g生药/kg作用相似。

④本发明颗粒显著抑制氢化可的松造成的雌性大鼠阴虚模型c试验MP升高；各剂量组与模型组比较，对c试验MP升高有非常显著抑制作用，说明本发明颗粒具有预防和治疗阴虚证的作用。

⑤本发明颗粒显著升高雌性大鼠血中E2，实验结果呈剂量-效应关系；但对血中FSH、LH无影响，说明本发明颗粒具有升高雌性大鼠血中E2作用，但不是通过垂体-性腺轴发挥作用，其机理有待进一步探讨。

⑥本发明颗粒显著延长甲状腺素造成的雌性小鼠阴虚模型的缺氧窒息死亡时间，小鼠口服4.0、8.0g生药/kg显著延长甲亢小鼠缺氧窒息死亡时间，2.0g生药/kg能适度延长甲亢小鼠缺氧窒息死亡时间。更年安5.6g生药/kg与本品4.0g生药/kg作用相似。

毒性试验

⑴急性毒性试验

经试验其灌胃给药的最大给药量为97.6g生药/kg，相当于临床人用量的406.7倍，观察7天未见体重下降，未见动物表现、饮食、活动等有明显异常，未见死亡。表明本发明颗粒临床用药剂量是安全的。

⑵长期毒性试验

大鼠口服本发明颗粒原浸膏5.6、8.4、16.8g生药/Kg(分别相当于人临床用量的约22、33和66倍)，连续给药3个月，各剂量组雄性大鼠在给药后第1和第4周的体重增长缓慢，食量未见明显改变，与对照组比较，差异有显著性意义；以后未见上述改变，其原因可能与初期给药后刺激有关。各组大鼠一般状况及行为表现未见异常，粪便正常；与对照组相比，各给药组大鼠的血常规、血生化及脏器系数均无明显异常无统计学意义；大体解剖尸检时未见各主要脏器有外观异常；病理组织学检查结果表明，高剂量组大鼠脏器的病理变化与对照组相比未见有明显的差别。大鼠连续口服本发明颗粒原浸膏6个月，各剂量组血液学及病理组织学检查无异常改变。因此，本品16.8g生药/Kg/d剂量(相当于人临床用量的约66倍)下可视为安全剂量。

本发明颗粒采用按分层区组随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究的方法，选取更年期综合征肝肾阴虚证患者240例(按1:1比例分别进入试验组和安慰剂对照组)进行研究。

1.改良Kupperman评分分析

(1)改良Kupperman评分变化值(PPS)：对照组变化-9.47±6.98(N＝110)；试验组变化-18.78±7.54(N＝111)，试验组优于对照组(P<0.05)。

(2)改良Kupperman评分变化值((FAS)：对照组变化-9.13±7.02(N＝120)；试验组变化-18.47±7.64(N＝117)，试验组优于对照组(P<0.05)。

2.改良Kupperman评分综合分析(疾病疗效)

(1)疾病疗效(PPS)：对照组痊愈率1.8％，总显效率为21.8％，总有效率43.6％(N＝110)；试验组痊愈率13.5％，总显效率为63.1％，总有效率96.4％(N＝111)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(P<0.05)。

(2)疾病疗效(FAS)：对照组痊愈率1.7％，总显效率为20.8％，总有效率42.5％(N＝120)；试验组痊愈率12.8％，总显效率为59.8％，总有效率94.0％(N＝117)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(P<0.05)。

3.中医证候疗效综合分析

(1)中医证候疗效(PPS)：对照组痊愈率0.0％，总显效率为8.2％，总有效率44.5％(N＝110)；试验组痊愈率13.5％，总显效率为54.1％，总有效率95.5％(N＝111)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(P<0.05)。

(2)中医证候疗效(FAS)：对照组痊愈率0.0％，总显效率为7.5％，总有效率42.5％(N＝120)；试验组痊愈率12.8％，总显效率为52.1％，总有效率94.0％(N＝117)，痊愈率、总显效率、总有效率试验组优于对照组(P<0.05)。

试验目的及观察指标

1.以更年安片为阳性对照，评价本发明颗粒对更年期综合征症状群的治疗作用。

观察指标：改良Kuppermann评分、疾病疗效。

2.以更年安片为阳性对照，评价本发明颗粒对肝肾阴虚证候及相关症状的改善作用。

观察指标：证候疗效、单项症状疗效。

3.观察本发明颗粒临床应用的安全性。

观察指标：一般体检项目、妇科检查、血尿便常规、心电图和肝肾功能、乳腺彩超、妇科腹部彩色对照超、不良反应发生率等。

随机化设计

采用整体分层区组随机化方法。按中心进行分层，选取合适的段长。由第三方人员完成随机化过程。借助SAS9.1.3统计软件分析，给定种子数，产生480例受试者所接受处理(试验药和安慰剂)的随机安排，即列出流水号为001～480所对应的治疗分配(即整体随机编码表)。7个中心完成。见下表。

各试验中心病例分配

本试验采用双盲。用淀粉、糖粉、糊精及色素做成与本发明颗粒及更年安片外观、颜色一致的剂型。经检测，不含本发明颗粒及更年安片的药物成份、溶解时限和崩解度等物理检测指标合格，菌检合格。采用与试验用药统一的外包装，根据第三方人员所产生的001～480所对应的治疗分配，由与临床试验无关的人员对药物进行编码，使每位患者的药物在临床试验过程中以唯一编号的形式出现。研究者、申办者、药物管理人员、数据管理人员、统计分析人员只识别药物的编号，具体的治疗分配信息在揭盲前始终处于盲态。

双盲编盲的过程，包括以下几个方面：

(1)药品的包装：统一标签格式，每位受试者一个包装药盒，内装有2个中盒，分别可供8周访视期用药。

(2)药品编盲的准备：首先，在准备的药物中(试验药与对照药)进行随机抽样，提供相应的药检报告。其次，申办者将药物按药品包装要求包装。

(3)应急信件的准备：每位受试者的药物均配有1封对应编号的应急信件。①密闭不透光信封上印有Ⅲ期临床试验的应急信件、药品编号，和遇紧急情况揭盲的规定。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等，并在病例报告表中记录。②信封内印有该受试者的服药信息、处理方法及应立即汇报的单位和地址。应急信件准备完后，随药物发往各个中心，在试验结束后统一收回。

(4)按处理编码对药物进行包装和编号：由与本次临床试验的临床观察、监查、统计分析等无关的人员，根据已形成的处理编码将相应的药物编号贴在药品外部包装醒目位置。

(5)处理编码和药品分装的编盲记录：全部药品编码过程由编盲者书写成文件形式，即编盲记录，作为该临床试验的文件之一保存。其内容包括：申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，试验药与对照药的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心分配药盒的编号等。

(6)包装后药盒的分发：将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品编号的应急信件一起送往各个试验中心。

(7)盲底的保存

全部处理编码所形成的盲底连同产生随机数的初值、区组的长度等参数，密封后一式两份分别交临床研究组长单位药物临床试验机构和申办者两处妥善保存，试验期间盲底不得拆阅。如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。

紧急揭盲的规定：在发生紧急情况(如严重不良反应)，或病人需要抢救必须知道该病人接受的是何种处理时，由主要研究者根据病情拆阅相应的应急信件。应急信件一旦被拆阅，该编号受试者将退出试验，研究者应将原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回，以便试验结束后盲态审核。

揭盲的规定：整个临床试验结束后，所有数据经过录入、盲态审核，直至锁定。数据锁定后由保存盲底的工作人员在申办者、研究者、数据管理员、统计分析人员均在场的情况下进行揭盲。

研究对象

1.受试者的选择标准

(1)更年期综合征西医诊断标准

参照乐杰主编《妇产科学》[1]、《中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床试验技术指导原则(第二稿)》[2]制定。

更年期综合征定义：是指由于更年期精神心理、神经内分泌和代谢变化所引起的各器官系统的症状和体征综合征候群。

①年龄在40～55岁妇女，除月经失调外，烘热汗出是典型的特异性症状，可伴有烦躁易怒、心悸失眠、胸闷头痛、情志异常、记忆力减退、血压波动、腰腿酸痛等。

②内分泌测定：促卵泡激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)增高，雌二醇(E2)降低。FSH>10IU/L，提示卵巢储备功能下降，处于绝经过渡期；FSH>40IU/L，提示卵巢功能衰竭。

(2)肝肾阴虚证中医辨证依据

参照《中医病证诊断疗效标准》[3]制定。

主症：①烘热汗出，②腰膝酸软或足跟痛，③头晕，④耳鸣；

次症：①心悸，②少寐多梦，③急躁易怒，④口干，⑤阴部干涩，⑥皮肤瘙痒；

舌：①质红，边尖尤甚，②少苔。

脉：弦、细、数；

必备主症①，具备主症②③④中任一项，参考次症和舌、脉者，可辨证为肝肾阴虚证。

(3)改良Kuppermann评分法。

注：以症状程度乘以症状指数。

(4)中医证候轻重分级

应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种用于更年期综合症的药物，其按照重量份包括：

10份-30份熟地黄、5份-10份柴胡、1份-10份龟甲胶、10份-20份关黄柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2-3份桂枝、1份-10份泽兰、10份-30份山茱萸、1份-5份红花、25份-35份白茯苓、5份-10份没药、1份-5份当归、1份-5份续断、1份-5份元胡、10份-20份菟丝子与10份-30份荆芥。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其按照重量份包括：

25份熟地黄、10份柴胡、5份龟甲胶、10份关黄柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份泽兰、10份山茱萸、5份红花、25份白茯苓、10份没药、2份当归、3份续断、4份元胡、15份菟丝子与25份荆芥。

3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，其按照重量份还包括：25份-35份的人参、10份-15份的党参、1份-10份的远志、10份-20份的枣仁、10份-15份的桂圆肉与10份-20份的川穹。

4.一种由权利要求1所述药物制成的颗粒。