CN103946548B - 具有可变形阀的微流体器件 - Google Patents

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Abstract

本发明特别地涉及一种微流体器件(100)，包括：第一微通道(31)、第二微通道(32)，以及包括至少输入端口(51)和输出端口(52)的阀(50)，所述端口分别连接到所述第一微通道和所述第二微通道，所述阀被设计为控制液体(L)沿着所述端口限定的流动方向(z)的流动，其中所述阀进一步包括接合所述端口并限定在垂直于所述流动方向的方向上比每个所述微通道都宽的空腔(53)一个或多个壁(54、56、58、20)，所述壁沿着与所述流动方向相交的变形方向(‑y)至少部分地可变形，从而使得所述壁能被赋予至少第一变形状态(S1)和第二变状态(S2)，以便在所述第二变形状态下比在所述第一变形状态下通过毛细管作用沿着所述流动方向牵引基本上更多的所述液体。

Description

具有可变形阀的微流体器件
技术领域
本发明一般地涉及微流体器件及其制造与操作方法领域。更具体地说，本发明涉及配备微阀的微流体器件。
背景技术
微流体器件一般涉及微加工器件，这些器件用于泵抽、取样、混合、分析和定量液体。其显著特点源自液体在微米长度级上展现出的特殊特性(请参阅Brody J P、Yager P、Goldstein R E和Austin R H等人在1996年发表于Biophys J.第71卷，3430-3411页的“Biotechnology at low Reynolds Numbers”和Knight J B、Vishwanath A、Brody J P和Austin R H等人在1998年发表于Phys.Rev.Lett.第80卷，第3863-3866页的“HydrodynamicFocusing on Silicon Chip:Mixing Nanoliter In Microseconds”)。微流体中的液体流动通常分层。明显低于一纳升的体积可通过制造具有在微米范围的水平尺寸的结构来实现。可加速被限于大规模上的反应(通过反应剂扩散)(请参阅Squires T M和Quake S R等人在2005年发表于Rev.Mod.Phys.第77卷，977-1026页的“Microfluidic:Fluid physicsat naonoliter scale”)。最后，平行的液体流也可精确且可再现地控制，从而允许在液体/液体和液体/固体界面上呈现化学反应和梯度(Kenis P J A、Ismagilov R F和WhitesidesG M在1999年发表于Science第285卷，83-85页的“Microfabrication Inside CapillariesUsing Multiphase Laminar Flow Patterning”)。因此，微流体用于生命科学中的各种应用。
许多微流体器件具有用户芯片接口以及关闭的流动路径。关闭的流动 路径有利于将功能元件(例如，加热器、混合器、泵、UV检测器、阀等)集成到一个器件，同时最小化有关泄露和蒸发的问题。
液体样品分析经常需要一系列步骤(例如，过滤、反应剂溶解、加热、清洗、信号读取等)。对于便携式诊断器件，需要采用各种泵抽和阀门原理的精确流体控制。获取简单、制造成本低廉、易于操作的阀通常极具挑战性。
一般可识别两类用于微流体器件的阀(或“微阀”)：(i)有源阀和(ii)无源阀。
一般而言，有源微阀的制造复杂性增加，且制造成本高昂，需要致动功率。它们进一步需要外部周边设备并且还需要功率才能处于“打开”或“关闭”状态。一个实例是“突变结无源微阀”。这种微阀需要有源泵抽以泵抽疏水结构(在其中水液被压缩(constriction)钉扎)中的水液。泵抽压力增加会强制使液体通过阀。当实现时，这种解决方案无法与毛细管驱动型微流体兼容。进一步需要有源泵抽和致动，即，附加的周边设备。此外，液体在压缩之前，倾向于以更大的体积破裂。
接下来，无源微阀一般缺乏交互性(即，它们执行预定的打开或关闭条件)，需要复杂的化学物品集成制造。此外，最初处于关闭状态的无源阀一般存在排气问题。
以下参考提及到目前为止已经开发的各种微阀类型：
-Liu等人在2004年发表于Anal.Chem.第76卷，1824-1831页的文章
-Ahn等人在2004年1月发表于Proc.of IEEE第92卷，第一期，154-173页的文章
-Zoval等人在2004年1月发表于Proc.of IEEE第92卷，第一期，140-153页的文章。
发明内容
根据第一方面，本发明实现为微流体器件，包括：第一微通道、第二微通道，以及包括至少输入端口和输出端口的阀，所述端口分别连接到所述第一微通道和所述第二微通道，所述阀被设计为控制液体沿着所述端口限定的流动方向流动，其中，所述阀进一步包括接合所述端口并限定在垂直于所述流动方向的方向上比每个所述微通道都宽的空腔的一个或多个壁，所述壁沿着与所述流动方向相交的变形方向至少部分可变形，从而使得所述壁能够被赋予至少第一变形状态和第二变状态，以便在所述第二变形状态下比在所述第一变形状态下沿着所述流动方向牵引基本上更多的所述液体。
在其它实施例中，所述微流体器件可以包括以下特征中的一个或多个：
-所述第一变形状态和所述第二变形状态分别针对所述液体诱导第一毛细管压力和第二毛细管压力，所述第一毛细管压力基本大于所述第二毛细管压力，典型地大多于1000N/m2，并且所述第一毛细管压力优选地具有与所述第一微通道的上游的部分中诱导的毛细管压力相同的量级，所述上游部分优选地对应于包括用于将液体加载到所述器件的加载垫的部分。
-所述第一变形状态基本为未变形状态，所述第二状态基本为变形状态，并且所述空腔沿所述变形方向的平均尺寸呈现为所述第二变形状态与所述第一变形状态之间的比率，该比率在0.1到0.9之间，优选地在0.5到0.75之间，并且其中所述至少部分可变形的壁优选地不可永久变形，更优选地为挠性可变形；
-所述空腔的特征尺寸基本大于所述第一和所述第二微通道中每一者的特征尺寸，其中所述特征尺寸在垂直于所述变形方向的同一平面上测量，并且优选地在垂直于所述变形方向和所述流动方向二者的方向上测量；
-沿所述变形方向测量的所述微通道和所述空腔中的每一者的深度基本相等。
-所述第一微通道和所述第二微通道中每一者的至少位于所述端口的层级处的部分是在第一层的上表面上开口的沟槽，以及所述空腔由在所述 第一层的所述上表面开口的凹陷限定，所述沟槽和所述凹陷被第二层的下表面封闭，并且所述第一层和/或所述第二层至少部分可变形，且优选地显示在1到60Mpa之间的抗拉强度，以及更优选地在20到60Mpa之间的抗拉强度；
-所述输入端口的层级处的所述空腔的开度角θadd在90°到180°之间，优选地在110°到160°之间，更优选地基本等于135°，该开度角在流动方向与在所述输入端口处界定所述空腔的所述一个或多个壁的一部分之间测量；
-所述输出端口的层级处的所述空腔的开度角θout在0°到90°之间，优选地在20°到70°之间，更优选地基本等于35°，该开度角在流动方向的相反方向与在所述输出端口处界定所述空腔的所述一个或多个壁的一部分之间测量，并且其中优选地，沿所述流动方向的所述阀的轮廓基本为泪滴形；
-所述空腔的最小长度/宽度比在3/1到1/1之间，所述长度沿所述流动方向测量，所述宽度垂直于所述长度和所述变形方向二者测量；
-所述阀包括至少部分地呈锯齿状的侧壁，所述锯齿状侧壁显示向外突出的突出物；
-所述阀进一步包括从所述阀的下壁延伸到上壁的可润湿性支柱，所述支柱分布在所述端口之一的层级处或优选地每个所述端口的层级处比在所述阀的中央处更密集；
-所述微流体器件进一步包括一个或多个连接所述空腔的容器；以及
-所述微流体器件进一步包括位于所述第一微通道上游的加载垫，并且优选地包括位于所述阀下游的反应腔，以及更优选地包括分别插入所述第一微通道和所述第二微通道的液体路径中的反应剂区和毛细泵。
根据进一步的方面，本发明实现为一种微流体器件，其包括n个组，n≥2，所述组中的每一者包括类似于上述实施例中任一项的器件的所述第一微通道、所述第二微通道和所述阀配置的第一微通道、第二微通道和阀。
根据最后方面，本发明实现为一种用于控制根据上述实施例中任一项的器件中液体流动的方法，包括以下步骤：
-使用液体填充所述第一微通道；以及
-使所述一个或多个至少部分可变形的壁发生变形，以便通过所述空腔将液体从所述第一微通道牵引到所述第二微通道。
现在参考附图，借助非限制性实例描述实现本发明的器件和方法。
附图说明
图1A-1B是根据实施例的器件的剖视图(通过阀切割的剖视图)，并示出本发明的基本原理；
图2A-2C示出图1A-1B的器件的俯视图，并示出同一原理；
图3A-3B是根据实施例的器件的局部3D视图(线框)，其中微通道/阀腔形成为在器件层中设置的沟槽/凹陷；
图4是示出根据实施例沿器件的毛细管压力变化的原理模型；
图5A-12示出根据本发明的器件的各种备选实施例；
图13A-13D示出根据所应用的实施例液体通过微阀的时间序列荧光显微镜图像。
具体实施方式
作为以下描述的简介，首先指出本发明的一般方面，其中涉及配备设置为控制液体流动的阀的微流体器件。这种阀具有一般位于分别连接到微通道的典型地两个端口之间的空腔。该腔体扩大流动路径：它比微通道宽(在垂直于流动方向的方向上)。接着，界定腔体的壁沿着垂直于端口确定的流动方向的方向至少部分可变形。典型地，使用挠性材料作为壁的至少某些部分，这些部分可按压(例如，使用棒或触针)，从而增加毛细管压力(以绝对项)并通过阀牵引液体。因此，使阀变形应该确定如何通过毛细管作用沿流动方向牵引液体。本发明依赖于简单的外部致动装置以及 毛细管驱动流的简单性和高效性。本发明的阀进一步受益于简单的制造；不需要功率来使阀保持为“打开”或“关闭”状态；需要很小的功率便可令阀变形，其可由操作者本人容易地执行。
现在详细地描述特定实施例，典型地能够实现没有(或忽略的)死体积和快速切换时间。此外，这些实施例典型地不需要使用：
-热敏材料(例如，蜡)；
-光敏材料(光触浸润)；
-样品响应材料(例如，pH感应水凝胶)；或
-将疏水阻挡层转换为亲水区的样品化学成分。
此外，由于空气通过填充液体压缩，因此无需排放口。与其它已知的解决方案相比，本发明的制造挑战性保持低。实际上，本发明的实施例不需要提供具有不同深度和倾斜侧壁或互补匹配形状的结构。它们也不需要制造和组装配合部件来遮挡流动路径。最后，与大多数基于异质结构(其中密封、接合等等是关键的)的已知阀概念对比，根据本发明实施例的阀装置实际上并非对颗粒、灰尘等极为敏感。
现在参考1A-2C，根据实施例的微流体器件100典型包括：第一微通道31、第二微通道32，以及包括输入端口51和输出端口52(为简单起见，仅描述两个端口)的阀50。端口51、52分别连接到输入/输出微通道31、32。该阀一般被设计为控制液体L沿着所述端口限定的流动方向的流动。
更详细地，该阀具有一个或多个壁54、56、58、20，这些壁接合端口以限定空腔或腔体53。该腔体在垂直于流动方向z的至少一个方向(例如，方向x)上比微通道宽。这些壁的至少部分(典型地上壁20)由可变形或挠性材料形成。壁的确切几何图形并不重要，只要它们能相比于微通道扩大流动路径，并且这些壁可沿着与流动方向z相交的方向(优选地垂直于方向z)至少部分地变形。在所示实例中，有四个不同的壁54、56、58、20(顶、底以及侧)。
但是，在变形中，该空腔可由球状壁(可能是单一连续的壁)确定，这些壁接合端口并且至少沿着与流动方向相交的变形方向可变形。在此情况下，腔体在任何径向上宽于微通道(腔体典型地显示圆柱对称性，其主轴为流动方向z的轴)，例如垂直于方向z扩大流动路径。这些壁由沿着径向方向(即，垂直于方向z)可变形的挠性材料形成。熟悉本领域技术的读者可理解，可类似地确定许多其它配置，例如，上述两种配置之间的中间配置。
在所有情况下，阀可呈现两种变形状态(或更多)，注意，第一变形状态S1不同于第二变状态S2。如图1A-2C所示，在一种状态(此处为状态S2)比在另一状态(S1)下沿着流动方向牵引更多的液体。可实现不同程度的流动控制，最多(原则上)完全的打开-关闭切换，下面对此进行描述。
该阀的操作原理结合通过器件100传播的液体所受到的毛细管压力描述效果更好。传统上，根据热动力学标准，“有吸引力”的毛细管压力被假设为负的。不同的变形状态包括对于填充器件100的液体L的不同毛细管压力，如图2A-C所示，这样反过来可以修改液体L在整个腔体53内牵引的方式。
在下文中，为了举例，可假设：
-液体从左侧填充(即，从第一微通道31，请参阅图2、4和5至13)；以及
-第二变形状态S2是已变形状态(被施加基本的压力，如图1B中所示)，而第一状态S1基本对应于未变形状态(未施加任何特定压力，图1B)。两种状态S1、S2赋予的变形程度使得第一毛细管压力P1(状态S1诱发的压力，未变形)必须基本大于当阀处于变形状态S1下时液体受到的毛细管压力P2。此压力稍后可通过实例的方式量化。
典型的器件可根据以下方式执行操作，请参阅图1-2：
-第一，图2A(未变形状态S1、时间t1)：液体L1从微通道31填充，在此到达端口51。在该位置，液体放慢甚至停止，因为未变形状态S1诱发了大毛细管压力P1。阀的腔体53内部到目前为止如图1A所示。在此方面，当从微通道31流到腔体53时，阀优选地被配置为扩大(例如，突然)可湿的流动路径。此扩大导致毛细管压力增加(或降低其绝对项)，至少在腔体不变形时，这样足以使液体流动放缓甚至停止。液体的确切行为取决于液体性质，输入端口51的层处腔体的确切几何形状、化学表面状态等，这些众多的参数将在下面更详细地介绍；
-第二，如图1B所示(状态S2，时间t2>t1)，阀发生变形，例如，使用推棒在中央朝着-y方向按下。当阀壁沿着变形轴y(该轴与流动方向z相交)变形时，腔体的局部尺寸(沿y轴)减小，这样增强毛细管作用。因此，可认为阀在一种状态下比在另一状态下的更具毛细活性。
-作为变形结果(图2B)，毛细管压力下降并且液体沿着流动方向被牵引，即，至少在已变形状态S2下基本大于在初始状态S1下。在图1B，即使当腔体被变形时，与中央相比，两个箭头指向的区域仍显示高毛细管压力。因此，液体首先朝着中央传播(时间t2)，即，毛细管压力最低(假设为负值)的变形最大的区域。
-最后(状态S2，时间t2’>t2，图2C)，液体传播到腔体的另一具有更高毛细管压力的区域。保持变形可使液体朝着端口51前进，直到它到达第二微通道32(未示出)。
优选地，阀壁是非永久变形的，例如允许返回到未变形状态。更优选地，这些壁为弹性可变形，以允许重复使用阀。另外，对于某些例如希望单次使用阀的应用，阀的壁不需要是非永久(或弹性)可变形的。相反，为了安全，有时更希望使用可永久变形的阀以防止重复使用器件(单次使 用测试芯片等)。另一种可能性依赖于挠性材料，然而被配置为显示突然折断效果(snapping effect)，例如，一旦变形，腔体便不能容易地返回到其初始几何形状。
如上所述，为了举例，我们假设第一状态是未变形状态，第二状态是变形状态。另外，本领域的技术人员应该理解，各种配置/方案落在上述同一原理下，即，在一种状态下比在另一状态下沿着流动方向牵引更多的液体。例如，腔被初始变形(例如，从侧面按压以增加沿z的平均高度)并且保持在该变形状态，以便毛细管作用不活跃并防止液体流过阀。将阀恢复到未变形状态(其中阀的毛细管作用活跃)可促使液体流过。这实际取决于变形方向与流动方向以及腔体的一般几何形状。
现在关注变形方向：目前仅假设该方向必须与流动方向z相交，即，具有非零角。另外优选地，获取最简单的配置设计，其中变形方向(y)与流动方向z垂直。在此方面，在图1-2的实例中，阀50通过沿着x轴(即，同时垂直于流动方向z和变形方向y)扩大可润湿(wettable)流动路径而创建。在此，沿x(例如，在腔体53的主平面中测量)的腔体53的特征尺寸基本大于沿同一x轴的微通道的特征尺寸。在此情况下，使阀基本沿y轴(实际是朝-y方向)变形，允许液体更容易接触上壁和下壁58、11并通过毛细管作用朝着输出端口53传播。另外，使阀沿x轴变形，原则上允许实现同一效果，前提是侧壁54、56可充分变形以使它们相互足够靠近，并允许液体传播。这样，将理解，变形方向必须具有垂直于流动方向z的分量(例如，沿x或y轴)。这就是阀(即，它的壁)必须可沿着与流动方向z相交的变形方向至少部分可变形的原因。
更优选地，阀基本可沿着y(而非x轴)轴变形，如图1-2所示，这样变形方向y便与流动方向z和扩大方向x二者相交。这对于制造过程有利，这是因为由于加工工具精度，微通道和腔体的深度基本相同。这在图3A-3B(线框图)中示出，其中微通道31、32和腔体53被示出为作为沟槽/凹陷设置于单层10内。更精确地，微通道31、32中的每一者(或至少 它们在各个端口51、52的层极处的端部部分)是在第一层10的上表面11上开口的沟槽。类似地，空腔基本由在上表面11上开口的凹陷53界定。如图3B所示，沟槽和凹陷可通过第二层20的下表面封闭(即，图1A中的下表面21)。这种设计易于制造，因为此处需要单一加工深度。
附带地，需要注意，并非所有壁54、56、58、20需要可变形。例如，仅上壁20需要可变形(如图1B所示)。相反(或附加地)，壁54、56也可变形，或者它们的至少部分可变形。类似地，仅下壁58可制造为可变形等等。
当构想双层制造过程时，则层10、20中的至少一层可由可变形材料形成。由挠性材料构成层10、20中的一者(或二者)就制造步骤而言更为简单。
可变形层优选地显示在1到60Mpa的抗拉强度。例如，该层可由聚二甲基硅氧烷弹性体构成，该层的典型抗拉强度在1到10Mpa之间变化。它们或者可有利地由塑料材料构成。一个优选的实例是聚烯烃共聚物，这种材料更容易使用模具注射或压花技术大量制造。热塑材料是适当的候选，其抗拉强度典型在20到60Mpa之间，例如请参阅牛津大学出版社1999年出版的Polymer Data Handbook(聚合物资料指南)。另一适当的材料为Sylgard184TM聚二甲基硅氧烷，其具有大约2.5Mpa的杨氏模量。所选材料应该优选地不易碎。
图4是表示通过器件100传播的液体所经历的毛细管压力的变化的图形。毛细管压力以N/m2表示。各曲线表示：阀的“关闭状态”(实线)；“打开”状态(点线)和中间部分变形状态(虚线)。与图1-3的实施例一致，关闭/打开状态分别对应于未变形/变形状态。这些曲线全部源自器件100的理论模型，后者在同一附图中示出。器件中的液体位置以mm表示。该器件100包括：
-加载垫60(区域R1)，用于将液体加载到器件，
-加载通道(区域R2)，可用于将液体带入：
-窄化通道(区域R3)，本身通往：
-第一微通道(区域R4)；
-然后，当进入阀50的腔体(区域R5)时，流动路径突然变大，直到它到达最大宽度(即，其特征x尺寸)；
-接下来，流动路径宽度以几乎恒定斜率连续下降(区域R6)，直到它到达：
-阀腔体的下一部分(53’)，其中流动路径宽度仍减小，但是以更小的斜率减小(区域R7)。这样的部分提供了在区域R6与下一区域R7之间的有用中间轮廓，R7对应于：
-输出微通道(区域R8)。
在该模型中，盖(即，图3B中的层20)由挠性材料形成，例如Sylgard184TM。微流体芯片(即，图3A-3B中的层10)在硅中进行微制造并且具有本征氧化物，该氧化物通过处理，具有45°的与水的前进接触角。盖典型地具有110°的与水的前进接触角。从曲线中可看出，液体(典型为水)受到的毛细管压力典型地随着窄化部分下降。作为注释，对于具有扩展的尺寸(深度和宽度)的尺寸，毛细管压力将达到接近零的值；对于无限的深度和宽度，它甚至(理论上)达到零。毛细管压力典型在微通道的层级(区域R4和R8)处达到最小值。在区域R5-R7，毛细管压力突然增加，这是因为阀腔体突然扩大。在关闭状态下(未变形，实线)，毛细管压力达到的水平(典型>-1000N/m2)类似于加载垫(R1)中的水平(即，具有相同的量级)，高于加载通道(区域R2)中的水平，并且基本高于输入微通道(区域R4)中的水平。结果，液体在输入端口基本停止。典型地，当不变形时，PDMS盖(层20)位于层表面58之上60μm。
接下来，打开阀(即，使其沿方向-y变形)允许实现后续的变形状态，在这些状态下，毛细管压力显著降低(点线和虚线)。在“打开”状态下，PDMS层20被下压到在下层10之上20μm(平均)，这对应于伸展比λ＝1/3。因此，空腔内(以及沿变形轴)的变形的量级典型为e＝λ-1＝-2/3。实际上， 就所考虑的液体而言，适当的伸展比是允许腔体从毛细管作用明显不活跃的状态转变为毛细管作用明显活跃的状态的伸展比。因此，如上示例，典型的伸展比更一般地在0.1到0.75之间，可能在0.1到0.5之间。
可看出，关闭状态与打开状态之间的最大毛细管压力差可高达2000N/m2。典型地大于1000N/m2。由于降低的毛细管压力现在低于在区域R1-R2中受到的毛细管压力，因此，寻求降低其潜在能量的液体应该通过阀被牵引到达区域R8。
附带地，需要注意，无论器件100的确切配置为何(它是否包括加载垫、加载通道等)以及通过器件传播的液体受到的毛细管压力的确切值为何，只要对于阀限定不同的变形状态(相交轴z的变形)，在这些状态中的一个状态下比在另一状态下沿着流动方向必要地牵引更多的液体。实际上，沿着变形轴修改几何形状导致毛细管效应在一种状态下比在另一状态下更有效。因此，并返回参考图1-3，本发明的核心理念是提供具有空腔53的阀，该腔体扩大流动路径并且可沿着与流动方向相交的方向变形。因此获取可控制液体沿着流动路径流动的阀机制。
在优选实施例中，腔体具有附加的几何特征以使阀更有效，例如实现有效的“停止阀”，而非仅影响液体流体动力的装置。在此方面，可实现如图5A所示的球状设计，其中流动路径看上去在输入端口层级扩大，导致液体在输入端口处放缓流动，而非明显停止(即，在使腔体变形之前)。当然，液体的实际行为应该取决于腔体的精确几何特征、液体的特性、流动路径的化学表面状态等，如前所述。
现在，可看出，腔体53的入口角θadd(即，位于输入端口51层级处)影响液体在输入端口浸润流动路径的倾向，从而影响流体动力学。因此，本发明的实施例提供为“负”的入口角θadd。更精确地，如果该进入角θadd在流动方向z与在输入端口51处界定腔体的阀的部分之间测量，则该张角优选地被设定为在90°到180°之间，请参阅图6B，它在图6A的输入端口区域处放大。优选地，该角包括在110°到160°之间，典型的适当值为 135°。这样，考虑其中液体以前进接触角θadv填充微通道的情况，扩大(即，在腔体入口处变宽)添加了角度分量θadd，其挑战了弯月面到阀的腔体中的传播。这样增加阀在阻塞状态下的稳定性。
类似地，输出几何图形也影响流体动力学。可看出，角θout(即，在输出端口的层级处)应该小于开度角(opening angle)θadd。需要注意，角θout此时在方向-z(即，与流动方向z相反)与在输出端口处限定腔体的阀的部分之间测量。这样，θout在0°到90°之间。优选地，该角被设定为在20°到70°之间，典型的适当值为35°。
作为优选角度值和x扩大的结果，阀沿着流动方向的轮廓基本为泪滴形，如图5-9示出的优选实施例中所示。
更一般地，入口的几何形状可通过各种方式优化，使其将液体钉扎在阀入口处并防止液体沿着拐角和侧壁蔓延。当阀壁亲水时，或者当液体具有表面活性剂或具有较低的表面张力时，尤其需要这样做。如上所述，某些优化可针对开度角θadd和θout执行。
其它几何参数应该影响阀效率。需要注意，已发现，内腔53的最小长度/宽度比应该优选地在3/1到1/1之间，如图5A至5C所示，其中该比率从约1/1过渡到3/1。需要注意，在此处，“内腔”表示腔体53，而排除图5A中的虚线所示的通往输出通道的中间部分53’。最小长度/宽度比越高，轮廓朝向输出通道的程度就越大，这样允许减少死体积和空气滞留的风险。附带地，腔体宽度典型为200-1800μm，优选地约为600μm。在上述实例中，长度和宽度分别沿着方向z和x测量。更一般地，腔体的特征宽度在垂直于变形方向的平面(x,z)中测量。
这样，如上参考图1-6所述，三种重要的阀参数为：其深度(y轴)、其宽度(或者说，其沿x轴的特征横向尺寸)和长度(z轴)。当然，此类参数的实际数量取决于赋予腔体的对称性。如果腔体被限于具有圆柱对称性，则宽度和深度例如减少到1个(径向)参数。类似地，仅有一个径向参数源自球对称性。现在，这样的参数(即，图1-6中的深度和宽度) 与可变形壁(即，盖)的杨氏模量组合以确定临界致动压力。该压力是需要施加在盖上的压力，其中阀被定位为触发从入口到出口的流动。如前所述，由于制造其中结构具有全部相同的深度的微流体芯片更容易且更经济地，因此能很方便改变宽度而非深度来设定临界压力。典型地，特征横向尺寸对应于最大阀宽度。为了建模，还可以将阀的一部分近似为圆形，在此情况下，特征横向尺寸变为阀直径。该盖典型地由聚二甲基硅氧烷(或PDMS)形成，例如Sylgard184TM，该材料具有大约2.5Mpa的杨氏模量。
接着，很难防止薄液体膜沿着拐角和表面传播，尤其是当阀需要长时间阻止液体和/或存在温度和压力变化时。可通过沿着阀侧壁54、56产生凹槽(突出物或齿72、74)来实现进一步减少液体蔓延，如图7A-7C、8A、8B和9C、9D实现。此类凹槽72、74朝外突出，即，它们的主组件位于x方向。齿状路径增加了提供给液体的外围表面，典型以4/3的因子增加(图7A、7B)。出口附近的凹槽(图7A、7B、8A、8B、9C和9D)尤其有用，因为它们可捕获和延缓凝结液体的小滴。在图7C中，路径在阀外围的大部分上呈锯齿状。在图8B、9C和9D中，设置锥形凹槽，以便提供具有高值“增加的”的角度的进入角。更一般地，凹槽形状可与开度角θadd和/或θout同时优化，如图8A所示。
接下来，阀50可进一步包括可湿性支柱86(或钉扎结构，在图9-10中用白点表示)。这样的支柱典型从阀50的下壁10、58延伸到上壁20。支柱分布在端口之一(即，输入端口)或甚至每个端口(输入端口和输出端口)的层级处基本比在阀中央处更密集。
钉扎结构有助于在需要时将液体填充前端停止在可湿通道的精确位置处。一个实例是形成通道的具有窄间隔的线或矩形柱。当填充结构的液体到达窄通道出口时，液体的表面张力挑战前进的液体弯月面。当液体弯月面退出通道，并且其曲率半径是通道宽度一半时，将达到能量最适状态。现在更具体地参考：
-图9A，在此，矩形柱设置在入口处(输入端口处)。半圆中的矩 形柱将液体分布到多个钉扎通道。柱尺寸典型为40×40μm2，间隔为20μm；
-图9B，圆形柱将液体分散到钉扎矩形柱的单线(钉扎线)。圆柱直径例如为70μm；
-图9C，提供结构以分布和钉扎液体填充前端。该结构与齿状壁(具有增加的角度)组合以停止液体沿着拐角蔓延；
-图9D，矩形柱将液体分布到钉扎线。如果需要，可添加具有添加的角度的波纹壁和齿状壁以停止液体在通道壁处蔓延。
此外，微流体器件100可进一步包括一个或多个连接腔体53的容器90、92，例如通过各个端口连接，如图10A-C所示。
添加的角度、钉扎结构和容器是尽可能多的可选特征，这些特征可通过组合来优化根据本发明的器件。例如，在图10A-B中，阀侧壁被设置为通过创建侧容器90、92来远离腔体的中央区域。在图10A和10B中，使用支柱、添加的角度和侧腔钉扎液体填充前端，可减少液体沿着阀壁进一步蔓延。基于此原理，甚至可使用(可润湿性)支柱将液体流动限制为朝向阀区域的窄引入路径，图10C。在该限制实例中，发现阀非常稳定。更详细地，此处的流动路径关键取决于支柱结构，因为填充芯片的液体的流动路径由支柱确定，例如，圆形柱86(典型地直径和间隔约为100μm)。液体从左侧进入结构并使用液体填充支柱之间的体积。在其中没有支柱的停止阀中央，毛细管压力接近零：液体无法进一步前进并停止填充。为了使液体通过另一侧，如上所述，腔体53被变形。
接下来，根据实施例的微流体器件可进一步包括大量附加特征，例如
-加载垫60(图4、11、12)，即，位于第一微通道上游，用于将液体加载到器件，
-反应腔70，位于阀50的下游(图11)，
-反应剂区82(图11)，例如，插入在加载垫与第一微通道之间，以及
-毛细泵(84)，插入阀50的下游，优选地位于反应腔70之后，
-等等。
图11示出微流体芯片的设计，该芯片具有上述能够接收2μL液体的加载垫、反应剂区82、机械停止阀50、反应腔70和毛细泵84。该设计例如可使用反应离子蚀刻技术转移动到硅中(硅芯片中的典型通道深度：60μm)。PDMS盖被置于顶部(未示出)以覆盖通道和泵。在反应腔区域中，PDMS盖包括生物感受器分子(例如，卵白素或其它生物分子)线，这些线垂直地跨反应腔并且面向反应腔的内腔(lumen)。在该芯片中，需要在阀之后且在毛细泵之前的反应腔中进行测定。
但是，请注意，本发明的实施例根本不限于具有生物受体分子，甚至具有受体分子的应用。用户例如可能需要使用微流体芯片检测那些尽管位于人体内，但并非生物意义上的代谢物(例如柠檬酸盐或其它代谢物)。另外，保持上述代谢物的实例，检测例如可以使用酶反应而非配基-受体接合来执行。本领域的技术人员将理解，可构想具有此处提供的微流体器件的其它各种应用。
更一般地，使用具有此处公开的阀的芯片进行试验的周边设备可以是：
-位于反应剂区下方的加热台(因为某些测定需要使用各种温度来标记分析物或者分离分析物分子)；
-位于加载垫下方的冷却台(例如，用于限制蒸发，尤其是如果使用极小体积样品或者增强反应剂/分析物的稳定性)；
-荧光阅读器，例如，位于反应腔上方(以通过盖读取测定信号)或位于反应腔下方(在使用塑料芯片的情况下)；
-活塞(例如，可被设计为在给定时间对阀施加精确压力的螺线管)；以及
-自动移液装置(用于将样品和反应剂自动加载到加载垫和/或反应剂区)。
这样的周边设备并非此处描述的阀机械的必备元件。
接下来，可并行化上述概念中的一些。例如，在实施例中，微流体器件可包括n个组n≥2，每个组包括以上述方式配置的第一和第二微通道以及阀。
例如，图12中公开用于并行检测分析物的具有九个通道的微流体芯片。芯片的尺寸约为52×47mm2。芯片上的流动方向是从左到右。芯片包括公共加载垫，可将10μL样品移液到该加载垫。通道系统从垫牵引液体并将液体均等地分布到九个不同的流动路径。所有路径典型地被使用蛇形线制造为相等(长度相等，因此水力阻力(hydraulic resisntance)相等)。每个流动路径通往反应剂区，该区域可容纳0.5μL的液体体积。每个反应剂区之后是微通道，该微通道包括机械停止阀50以中断使用液体填充芯片。每个阀后面具有反应腔。九个反应腔被设置为邻近且平行，从而简化使用光学系统读取信号。每个反应腔被连接到可保持1μL的液体体积的毛细泵。
上述微流体器件尤其可应用于生物测定。例如，图13A-13D反映时间序列荧光显微镜图像，其中示出包含具有BrytTM Green染料(当夹在双链DNA中时发荧光)的生物素化997bp dsDNA PCR产物，并且通过阀(从左到右)的分子级水。作为实例，执行对PRC产物的检测，该产物由核苷酸(双链DNA，每个链具有997个碱基)构成，使用图11所示的阀和芯片检测样品中的该PCR产物。第一，1μL的BrytTM Green染料和1μL的21μM生物素化20碱基单链DNA探针被移液在芯片的反应剂区82中(适当的位置上没有盖)并被干燥。第二，在加载垫60中移液1μL的样品，该样品包含在Tris-EDTA缓冲溶液中的10nM997bp PCR产物。液体弯月面填充杂交腔81、第一微通道31并在输入端口51处停止。从加载垫填充样品直到输入端口用时约为30秒并且当样品到达反应剂区时，它溶解BrytTM Green染料和生物素化20碱基单链DNA探针。第三，芯片反应剂区的区域被加热到95℃，然后冷却到室温。在反应剂区加热液体有时导致在反应剂区形成气泡。已经发现，可使用定制的增压腔施加压力(约高 于环境压力的1bar)来去除这些气泡。在加热步骤期间，双链PCR产物熔化(链分离)并且生物素化单链DNA在冷却期间在PCR产物中接合其互补序列。此过程典型用时约10分钟，在此期间，阀50正停止液体。第四，通过在腔体53上方的PDMS顶部按下推杆110(例如，使用铅笔的尖端)，使PDMS变形为通道，并且将液体牵引到腔体。第五，然后液体通过第二微通道32，通过反应腔70，然后到达毛细泵84。在反应腔70中，退火到PCR产物的生物素化探针在PDMS表面上图案化的卵白素受体上被捕获，该PDMS表面面向反应腔的内腔。被捕获的PCR产物分析物通过表面荧光，使用荧光显微镜量化。
但是应用不限于生物测定。反应剂类型、液体组成、温度和培育时间可能变化。待检测的多种具有反应物的样品可添加到加载垫，并且多种不同类型的反应剂(化学品、染料、酶、寡聚核苷酸、抗体等)可添加到反应剂区。芯片中微结构的体积、类型、芯片尺寸、用于芯片的材料和盖可能变化。阀的几何形状可变化以针对盖的不同机械性质调整。阀和微流体芯片可在环境条件下以及增压舱内使用。
尽管参考特定实施例描述了本发明，但是本领域的技术人员将理解，在不偏离本发明范围的情况下，可做出各种变形并且可使用多种等价物替换。此外，在不偏离其范围的情况下，可做出多种修改以使特定的情况或材料符合本发明的教导。因此，本发明并非旨在限于所公开的特定实施例，而是本发明将包括所有落在所附权利要求的范围内的实施例。例如，本发明的器件可通过图3A-3B中的每个叠层10、20中插入的导管实现，这些导管或者方向相反，或者同向，并且可能通过微通道相连。可以构想多种微通道设计。可制造多种类似于层10、20的叠层，具有插入通过两个或更多的层的导管和在多个界面处开槽的微通道，例如以允许在三个或更多的层等之间形成流体连通等。仍可以在一对层10、20等之间设置界面层。

Claims (31)

1.一种微流体器件(100)，包括：第一微通道(31)、第二微通道(32)，以及包括至少输入端口(51)和输出端口(52)的阀(50)，所述端口分别连接到所述第一微通道和所述第二微通道，所述阀被设计为控制液体(L)沿着所述端口限定的流动方向(z)的流动，
其中，
所述阀进一步包括接合所述端口并限定在垂直于所述流动方向的方向上比每个所述微通道宽的空腔(53)的一个或多个壁(54、56、58、20)，所述壁沿着与所述流动方向相交的变形方向(-y)至少部分可变形，从而使得所述壁能够被赋予至少第一变形状态(S1)和第二变状态(S2)，以便在所述第二变形状态下比在所述第一变形状态下沿着所述流动方向牵引基本上更多的所述液体，其中所述第一变形状态和所述第二变形状态分别针对所述液体诱导第一毛细管压力和第二毛细管压力，所述第一毛细管压力基本大于所述第二毛细管压力。
2.根据权利要求1的器件，其中所述第一毛细管压力比所述第二毛细管压力大于1000N/m2。
3.根据权利要求1或2的器件，其中所述第一毛细管压力具有与所述第一微通道上游的部分(R1)中诱导的毛细管压力相同的量级。
4.根据权利要求3的器件，其中所述上游的部分对应于包括用于将液体加载到所述器件的加载垫(60)的部分。
5.根据权利要求1或2的器件，其中，
所述第一变形状态基本为未变形状态，所述第二变形状态基本为变形状态，
并且其中所述空腔沿所述变形方向的平均尺寸呈现为所述第二变形状态与所述第一变形状态之间的比率，该比率在0.1到0.9之间。
6.根据权利要求5的器件，其中，该比率在0.5到0.75之间。
7.根据权利要求5的器件，其中，所述至少部分可变形的壁不可永久变形。
8.根据权利要求7的器件，其中，所述至少部分可变形的壁为弹性可变形。
9.根据权利要求1或2的器件，其中所述空腔的特征尺寸基本大于所述第一和所述第二微通道中每一者的特征尺寸，其中所述特征尺寸在垂直于所述变形方向的同一平面(x,z)中测量。
10.根据权利要求9的器件，其中所述特征尺寸在垂直于所述变形方向和所述流动方向二者的方向(x)上测量。
11.根据权利要求9的器件，其中沿所述变形方向测量的所述微通道和所述空腔中的每一者的深度基本相等。
12.根据权利要求1、2、6至8、10和11中任一项的器件，其中所述第一微通道和所述第二微通道中每一者的至少位于所述端口的层级处的部分是在第一层(10)的上表面(11)上开口的沟槽，以及所述空腔由在所述第一层的所述上表面上开口的凹陷(53、53’)限定，所述沟槽和所述凹陷被第二层的下表面(21)封闭，以及其中所述第一层和/或所述第二层至少部分可变形。
13.根据权利要求12的器件，其中所述第一层和/或所述第二层显示在1和60Mpa之间的抗拉强度。
14.根据权利要求13的器件，其中所述第一层和/或所述第二层显示在20和60Mpa之间的抗拉强度。
15.根据权利要求1、2、6至8、10、11、13至14中任一项的器件，其中所述输入端口的层级处的所述空腔的开度角θadd在90°到180°之间所述开度角θadd在流动方向与在所述输入端口处界定所述空腔的所述一个或多个壁的一部分之间测量。
16.根据权利要求15的器件，其中所述输入端口的层级处的所述空腔的开度角θadd在110°到160°之间。
17.根据权利要求16的器件，其中所述输入端口的层级处的所述空腔的开度角θadd基本等于135°。
18.根据权利要求15的器件，其中所述输出端口的层级处的所述空腔的开度角θout在0°到90°之间，该开度角θout在与所述流动方向的相反方向与在所述输出端口处界定所述空腔的所述一个或多个壁的一部分之间测量。
19.根据权利要求18的器件，其中沿所述流动方向的所述阀的轮廓基本为泪滴形。
20.根据权利要求18或19的器件，其中所述输出端口的层级处的所述空腔的开度角θout在20°到70°之间。
21.根据权利要求20的器件，其中所述输出端口的层级处的所述空腔的开度角θout基本等于35°。
22.根据权利要求1、2、6至8、10、11、13至14、16至19、21中任一项的器件，其中所述空腔的最小长度/宽度比在3/1到1/1之间，沿所述流动方向测量所述长度以及垂直于所述长度和所述变形方向二者测量所述宽度。
23.根据权利要求22的器件，其中所述阀包括至少部分地呈锯齿状的侧壁，所述锯齿状侧壁显示向外突出的突出物(72、74)。
24.根据权利要求1、2、6至8、10、11、13至14、16至19、21、23中任一项的器件，其中所述阀进一步包括从所述阀的下壁(10、58)延伸到上壁(20)的可润湿性支柱(86)，所述支柱分布在所述端口之一的层级处比在所述阀的中央处更密集。
25.根据权利要求1、2、6至8、10、11、13至14、16至19、21、23中任一项的器件，其中所述阀进一步包括从所述阀的下壁(10、58)延伸到上壁(20)的可润湿性支柱(86)，所述支柱分布在每个所述端口的层级处比在所述阀的中央处更密集。
26.根据权利要求1、2、6至8、10、11、13至14、16至19、21、23中任一项的器件，其中所述微流体器件进一步包括连接所述空腔的一个或多个容器(90、92)。
27.根据权利要求1、2、6至8、10、11、13至14、16至19、21、23中任一项的器件，其中所述微流体器件进一步包括位于所述第一微通道上游的加载垫(60)。
28.根据权利要求27的器件，其中所述微流体器件包括位于所述阀下游的反应腔(70)。
29.根据权利要求27的器件，其中所述微流体器件包括分别插入在所述第一微通道和所述第二微通道的液体路径中的反应剂区(82)和毛细泵(84)。
30.一种微流体器件，包括n个组，n≥2，所述组中的每一者包括类似于根据权利要求1至29中任一项的器件的所述第一微通道、所述第二微通道和所述阀配置的第一微通道、第二微通道和阀。
31.一种用于控制根据权利要求1至29中任一项的器件中液体流动的方法，包括以下步骤：
-使用液体(L)填充所述第一微通道(31)；以及
-使一个或多个至少部分可变形的所述壁变形(S1、S2)，以便通过所述空腔(53)将液体从所述第一微通道(31)牵引到所述第二微通道(32)。
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