具体实施方式
以下通过本发明的具体实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1脱氢枞酸甲酯(III)的合成
在500mL的三口圆底烧瓶中将30g(0.1mol)脱氢枞酸溶于100mL苯,缓慢加入10.9mL的氯化亚砜(17.85g,0.15mol),加热回流3h。反应结束后蒸去苯和多余的氯化亚砜得到黄色油状的脱氢枞酰氯。向瓶中加入60mL甲醇,加热回流2h。反应结束后蒸去溶剂,产物用乙醇重结晶,得到白色针状晶体脱氢枞酸甲酯(28.9g,92%)。
m.p.62.3-63.9°C,IR(KBr,cm -1):ν3052,2994,2930,2868,1721,1381,1250,1082,825.1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.23(d,J=7.1Hz,6H,13-CH(CH3)2),1.27(s,3H,CH3),1.42(m,1H),1.50(m,1H),1.57(s,3H,CH3),1.61-1.70(m,5H),2.24(dd,J=12.5,2.1Hz,1H),2.30(d,J=12.3Hz,1H),2.80-2.90(m,3H),3.66(s,3H,COOCH3),6.88(d,J=1.5Hz,1H,H-14),6.99(dd,J=8.1,1.5Hz,1H,H-12),7.16(d,J=8.1Hz,1H,H-11).MS(EI)m/z314(M+),299([M-CH3]+).Anal.Calcdfor C21H30O2:C,80.21;H,9.62;found C,80.38;H,9.51。
实施例27-羰基脱氢枞酸甲酯(IV)的合成
将脱氢枞酸甲酯(8g,25.5mmol)溶于30mL冰乙酸,将三氧化铬(2.64g,26.4mmol)溶于18mL乙酸/乙酸酐(1:2,v/v)。然后在0°C、搅拌的条件下下将三氧化铬溶液缓慢滴加到脱氢枞酸甲酯溶液中,反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到黄色油状的7-羰基脱氢枞酸甲酯(5.36g,64%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.25(d,J=7.0Hz,6H,13-CH(CH3)2),1.26(s,3H,H-17),1.35(s,3H,H-16),1.60-1.84(m,5H),2.27-2.40(m,2H),2.76(m,2H),2.91(m,1H),3.65(s,3H,COOCH3),7.29(d,J=8.1Hz,1H,H-11),7.40(dd,J=8.1,2.1Hz,1H,H-12),7.87(d,J=2.0Hz,1H,H-14).MS(ESI)m/z329([M+H]+).Anal.Calcd for C21H28O3:C,76.79;H,8.59;found C,76.58;H,8.75。
实施例3脱氢枞酸吲哚衍生物(V)的合成
将1.8g(5.5mmol)的化合物IV溶于20mL乙醇中,加入1.74g(12mmol)苯肼盐酸盐和2mL浓盐酸,反应混合物加热回流3h。反应结束后,将混合物倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮50:1,v/v),得到化合物V的白色粉末(1.35g,61%)。
Mp170-172°C;IR(KBr,ν,cm-1):3370,2958,2930,2868,1700,1460,1441,1263.1H NMR(CDCl3):1.10(s,3H,H-14),1.31(d,3H,J=7Hz,H-17or H-18),1.32(d,3H,J=7Hz,H-18or H-17),1.69(m,1H),1.77(s,3H,H-15),1.80-2.00(m,4H),2.30(m,1H),2.91(m,1H,H-16),3.68(s,3H,COOCH3),3.84(s,1H,H-13c),7.06-7.20(m,3H),7.25(d,1H,J=1.5Hz),7.28(d,1H,J=8.0Hz),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.52(d,1H,J=7.5Hz),8.35(brs,1H,N-H).MS(ESI)m/z402([M+H]+),424([M+Na]+).Anal.Calcd for C27H31NO2:C,80.76;H,7.78;N,3.49;found C,80.56;H,7.92;N,3.58。
实施例4N-溴乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(VI)的合成
将化合物V(0.7g,1.75mmol)溶于5mL苯,向溶液中加入1,2-二溴乙烷(3.92g,20.9mmol),四丁基溴化铵(TBAB)(0.02g,0.062mmol)和3mL的50%氢氧化钠溶液。混合物在室温下搅拌12h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物VI的黄色固体(0.46g,56%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):1.05(s,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),1.65(m,1H),1.73(s,3H),1.80~1.99(m,4H),2.29(d,J=13.4Hz,1H),2.98(m,1H),3.59(m,1H),3.62(s,3H),3.69(m,1H),3.72(s,1H),4.80(m,2H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H);IR(KBr,cm-1):2963,2932,2866,1717,1460,1439,1381,1341,1253,1220,1138,833;HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C29H35BrNO2:508.1851;found508.1856。
实施例5N-(二甲胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-a)的合成
将化合物VI(0.254g,0.5mmol)溶于15mL乙腈,加入无水碳酸钾(0.345g,2.5mmol),碘化钾(0.084g,0.5mmol)和二甲胺(0.44g,10mmol),混合物加热回流8h。反应结束后将反应液倒入冷水中,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-a的淡黄色固体(0.113g,48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.65(m,1H),1.73(s,3H),1.82~2.01(m,4H),2.30(d,J=11.5Hz,1H),2.49(s,6H),2.93~2.99(m,3H),3.61(s,3H),3.71(s,1H),4.85(m,2H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.3Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr,cm-1):3042,2953,2926,2857,1723,1608,1462,1360,1255,1110,1048,825,738;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C31H41N2O2:473.3168;found:473.3172。
实施例6N-(二乙胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-b)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和二乙胺为原料,在相同条件下反应8h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-b的淡黄色胶状固体(0.105g,42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(t,J=7.1Hz,6H),1.08(s,3H),1.35(d,J=6.9Hz,6H),1.68(m,1H),1.77(s,3H),1.81~2.03(m,4H),2.31(d,J=11.4Hz,1H),2.65(q,J=7.2Hz,4H),2.84~3.01(m,3H),3.64(s,3H),3.75(s,1H),4.60(m,2H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2959,2927,2857,1724,1604,1461,1361,1253,1132,825,736;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C33H45N2O2:501.3481;found:501.3476。
实施例7N-(四氢吡咯基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-c)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和吡咯烷为原料,在相同条件下反应8h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-c的淡黄色胶状固体(0.127g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.82(brs,4H),1.82~2.05(m,4H),2.29(d,J=11.7Hz,1H),2.64(brs,4H),2.90~3.08(m,3H),3.62(s,3H),3.72(s,1H),4.63(m,2H),7.05(t,J=7.1Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.17(t,J=7.0Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H);IR(KBr,cm-1):3042,2956,2928,2870,2792,1723,1607,1462,1361,1251,1137,1047,820,733;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C33H43N2O2:499.3324;found:499.3328。
实施例8N-(哌啶基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-d)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和哌啶为原料,在相同条件下反应8h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-d的淡黄色胶状固体(0.115g,45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),1.44(m,2H),1.61(m,4H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.80~2.01(m,4H),2.30(d,J=11.5Hz,1H),2.52(brs,4H),2.78~3.02(m,3H),3.62(s,3H),3.73(s,1H),4.59(m,2H),7.05(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2930,2857,2805,1724,1604,1498,1461,1351,1253,1128,736;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC34H45N2O2:513.3481;found:513.3487。
实施例9N-(吗啉基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-e)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和吗啉为原料,在相同条件下反应8h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-e的淡黄色胶状固体(0.172g,67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.78~2.01(m,4H),2.30(d,J=11.3Hz,1H),2.53(brs,4H),2.88(m,2H),2.97(m,1H),3.62(s,3H),3.68(brs,4H),3.72(s,1H),4.59(m,2H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H);IR(KBr,cm-1):3045,2956,2927,2854,1722,1458,1360,1258,1118,743;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C33H43N2O3:515.3274;found:515.3269。
实施例10N-(哌嗪基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-f)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和无水哌嗪为原料,在相同条件下反应8h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-f的淡黄色胶状固体(0.146g,58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.79~2.01(m,4H),2.30(d,J=12.7Hz,1H),2.40(brs,1H,NH),2.54(t,J=4.4Hz,4H),2.80(m,2H),2.89(t,J=4.4Hz,4H),2.99(m,1H),3.62(s,3H),3.72(s,1H),4.60(m,2H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),7.15(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=1.7Hz);IR(KBr,cm-1):3042,2928,2860,2811,1723,1607,1495,1461,1350,1255,1134,826,737;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C33H43N3O2Na:536.3253;found:536.3260。
实施例11N-(4-甲基哌嗪基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-g)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和N-甲基哌嗪为原料,在相同条件下反应8h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-g的淡黄色胶状固体(0.169g,64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.65(m,1H),1.74(s,3H),1.79~2.01(m,4H),2.30(d,J=12.8Hz,1H),2.31(s,3H),2.47(brs,4H),2.61(brs,4H),2.81(m,1H),2.90~3.01(m,2H),3.61(s,3H),3.72(s,1H),4.57(m,2H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.1,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.47(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2929,2862,2797,1724,1604,1460,1354,1252,1166,826,736;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C34H45N3O2Na:550.3409;found:550.3401。
实施例12N-(咪唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-h)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和咪唑为原料,在相同条件下反应10h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-h的淡黄色胶状固体(0.151g,61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),1.67(m,1H),1.76(s,3H),1.84~2.03(m,4H),2.32(d,J=11.9Hz,1H),2.97(m,1H),3.64(s,3H),3.74(s,1H),4.30(m,2H),4.82(t,J=7.0Hz,2H),6.81(brs,1H),7.04(brs,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.44(brs,1H);IR(KBr,cm-1):3049,2953,2928,2858,1722,1607,1500,1461,1354,1250,1110,826,737;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C32H38N3O2:496.2964;found:496.2955。
实施例13N-(三唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-i)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和1,2,3-三氮唑为原料,在相同条件下反应10h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-i的淡黄色胶状固体(0.127g,51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,6H),1.66(m,1H),1.75(s,3H),1.83~2.05(m,4H),2.31(d,J=12.2Hz,1H),2.99(m,1H),3.62(s,3H),3.73(s,1H),4.52(m,2H),4.96(m,2H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.74(s,1H),7.92(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2955,2928,2860,1723,1604,1501,1462,1356,1252,1136,827,738;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C31H37N4O2:497.2916;found:497.2924。
实施例14N-(1H-四氮唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-j)和N-(2H-四氮唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-k)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和1H-四氮唑为原料,在相同条件下反应10h。因为互变异构作用,在反应条件下会生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基两种取代产物。产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),分别得到黄色胶状的化合物I-j(0.045g,18%)和化合物I-k(0.087g,35%)。
化合物I-j:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.09(s,3H),1.36(d,J=6.8Hz,6H),1.70(m,1H),1.77(s,3H),1.82~2.00(m,4H),2.32(d,J=12.2Hz,1H),3.01(m,1H),3.65(s,3H),3.76(s,1H),4.98~5.10(m,4H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.47(d,J=1.4Hz,1H),8.47(s,1H);IR(KBr,cm-1):3045,2956,2925,2856,1722,1611,1460,1364,1259,1022,801,740;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C30H36N5O2:498.2869;found:498.2862。
化合物I-k:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),1.68(m,1H),1.77(s,3H),1.82~2.01(m,4H),2.34(d,J=12.4Hz,1H),2.99(m,1H),3.65(s,3H),3.74(s,1H),4.75(m,2H),5.03(m,2H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.17~7.23(m,3H),7.34~7.38(m,3H),8.13(s,1H);IR(KBr,cm-1):3039,2956,2925,2853,1721,1607,1461,1361,1250,1168,1105,826,743;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C30H36N5O2:498.2869;found:498.2872。
实施例15N-(苯并咪唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-l)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和苯并咪唑为原料,在相同条件下反应10h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-l的淡黄色胶状固体(0.145g,53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.98(s,3H),1.29(d,J=6.9Hz,6H),1.65(m,1H),1.73(s,3H),1.80~2.05(m,4H),2.30(d,J=12.2Hz,1H),2.82(m,1H),3.63(s,3H),3.71(s,1H),4.40(t,J=7.5Hz,2H),4.92(m,2H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.22~7.48(m,6H),7.64(m,2H),8.10(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2953,2924,28531719,1623,1482,1358,1260,1107,770,741;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C36H40N3O2:546.3120;found:546.3112。
实施例16N-(二羟乙胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物(I-m)的合成
参照实施例5的合成方法,以化合物VI和二乙醇胺为原料,在相同条件下反应9h,产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1,v/v),得到化合物I-m的淡黄色胶状固体(0.106g,40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,6H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.82~2.05(m,4H),2.30(d,J=11.7Hz,1H),2.74(t,J=5.1Hz,4H),2.85~3.01(m,3H),3.59(t,J=5.1Hz,4H),3.62(s,3H),3.71(s,1H),4.61(t,J=7.5Hz,3H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=7.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H);IR(KBr,cm-1):3359,3042,2956,2926,2856,1722,1607,1461,1361,1253,1109,1050,825,738;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C33H44N2O4Na:555.3199;found:555.3205。
实施例17体外抗肿瘤活性筛选
筛选细胞株为Hep-1、Huh7(人肝癌细胞),HeLa(人宫颈癌细胞),MCF-7(人乳腺癌细胞),Caco-2(人结肠癌细胞),HCC827(人肺癌细胞),HGC-27(人胃癌细胞)。
实验方法:
取对数生长期状态良好的细胞,胰蛋白酶消化,制成5×104细胞/mL的悬液。将细胞悬液移入96孔培养板,每孔100μL,置37°C、5%CO2条件下培养24h。
将受试衍生物用DMSO配制成一定浓度的母液,再用RPMI1640培养基将衍生物母液稀释成不同作用浓度的稀释液。移去旧培养基,加入不同浓度的含药培养基,每孔100μL。另设空白对照组和阳性对照5-氟尿嘧啶对照组。药物作用24h后,吸弃含药培养基,于每孔加入无血清、无酚红1640培养基100μL,再加入MTT溶液(5mg/mL)10μL,继续温育4h。
吸去各孔内上清液,每孔加入DMSO150μL,振荡10min,使结晶物充分溶解,酶标仪测定490nm处各孔的光吸收值(OD值),计算细胞的增殖抑制率:
抑制率(%)=(1-用药组平均OD值/空白对照组平均OD值)×100%。应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度(IC50),结果见表1。
表1脱氢枞酸吲哚衍生物对7种癌细胞的体外增殖抑制作用
如表1结果所示,所合成的脱氢枞酸衍生物对不同的肿瘤细胞均具有一定的增殖抑制作用,其中化合物I-f和I-g均显示出较强的抑制活性,尤其是哌嗪基衍生物I-f对肝癌细胞Huh7和肺癌细胞HCC827的IC50值为1.8μM和2.5μM,优于阳性对照5-氟尿嘧啶。说明此类脱氢枞酸吲哚衍生物表现出较好的抗癌活性,具有开发抗癌药物的潜力。
实施例18本发明所涉及化合物I-a~I-m片剂的制备
取20克化合物I-a~I-m或者其药学上可接受的盐当中的一种,加入制备片剂的常规辅料180克,混匀,常规压片机制成1000片。
实施例19本发明所涉及化合物I-a~I-m胶囊的制备:
取20克化合物I-a~I-m或者其药学上可接受的盐当中的一种,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克,混匀,装胶囊制成1000粒。