CN103896824A - 脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物上的用途。药理学实验表明，本发明的脱氢枞酸衍生物对7株肿瘤细胞，如人肝癌细胞（Hep-1、Huh7）、宫颈癌细胞（HeLa）、乳腺癌细胞（MCF7）、结肠癌细胞（Caco-2）、胃癌细胞（HGC-27）、肺癌细胞（HCC827）具有显著的抑制作用，具有开发抗肿瘤药物的价值。

Description

脱氢枞酸吲哚衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类脱氢枞酸吲哚杂环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
肿瘤是全世界死亡率最高的重大恶性疾病之一。据统计，我国每年死于癌症人数达150万，已居死因第一位。目前，化疗仍是治疗肿瘤的基本手段之一。然而现有的化疗药物仍存在较多的不足。这主要是因为绝大多数抗肿瘤药都属于抗细胞增殖剂，如烷化剂、DNA结合剂等，其治疗依据是肿瘤细胞具有更高的增殖率，因此并不是真正地选择性作用于癌细胞。这导致大多数药物存在选择性低，对正常细胞毒性过大的问题；肿瘤细胞在治疗过程中易产生多药耐药性，造成化疗失败。因此，寻找疗效强、选择性高、安全性好的新型抗肿瘤药物仍是现代癌症研究一个重要的研究方向。
脱氢枞酸是松香中的一种天然二萜树脂酸，在松香中约含5%，而在松香的主要深加工产品歧化松香中含量可达50%以上，是一种资源丰富的天然萜类化合物。许多天然的或半合成的脱氢枞酸衍生物具有多种生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、抗炎、抗氧化、免疫抑制等。特别是在抗肿瘤活性实验中，一些脱氢枞酸衍生物表现出了优良的活性。例如，Matsushita等以脱氢枞酸为原料合成了醌类化合物cryptoquinone，该化合物表现出很强的体外细胞毒活性（Tetrahedron Lett.,2005,46,3629-3632）；饶小平等将脱氢枞酸的羧基进行衍生化，合成一系列的N,N-二烷基取代脱氢枞酸脲衍生物，这些衍生物能有效抑制肝癌细胞CMMC7721，IC50值为8.8～14.2μg/mL（Chem.Pharm.Bull.,2008,56,1575-1578）；王恒山等合成了系列脱氢枞酸硫脲氨基膦酸酯衍生物，部分化合物具有较强细胞毒活性，能够诱导肺癌细胞A549凋亡（Eur.J.Med.Chem.2013,69,508-520）。这些研究结果表明，脱氢枞酸作为一种前体化合物，在寻找新型抗肿瘤药物的研究中具有较大的开发潜力。
许多杂环化合物具有特殊的生物活性，特别是含氮杂环化合物广泛应用于制药工业。其中，吲哚杂环作为一种重要的药效团，出现在许多天然或人工合成的药物分子中。许多具有吲哚基团的化合物，如椭圆玫瑰树碱（ellipticine）、蝴蝶霉素（rebeccamycin）等，表现出显著的抗肿瘤作用，包括DNA结合，拓扑异构酶、蛋白激酶、端粒酶抑制作用，诱导肿瘤细胞凋亡。某些化合物已经作为药物临床使用或已进入临床试验阶段。因此，将吲哚杂环结构接入脱氢枞酸分子母体上，可能达到增强生物活性的作用。
为了更深入研究脱氢枞酸杂环衍生物的构效关系，本发明提供一种具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸吲哚衍生物，该类衍生物是在脱氢枞酸分子B环引入吲哚基团，并在吲哚基N原子上通过一个乙基接入不同的含氮侧链。此类化合物的抗癌活性研究国内外均未见报道。
发明内容
本发明公开了一类脱氢枞酸衍生物，其结构式为下列通式（I）：
Figure BDA0000487982490000021
其中，R代表：
Figure BDA0000487982490000022
本发明通式I化合物（I-a～I-m）可通过下面方法制备：
其中，a.i)SOCl2,苯，回流；ii)甲醇，回流；
b.三氧化铬，乙酸，0℃～室温；
c.苯肼，乙醇，盐酸，回流；
d.1,2-二溴乙烷,四丁基溴化铵（TBAB），二氯甲烷，室温；
e.相应含氮化合物，碳酸钾，碘化钾，乙腈，80℃.
本发明通式I化合物（I-n～I-o）可通过下面方法制备：
Figure BDA0000487982490000031
其中，a.氯化亚砜，氯仿，回流；
b.甲硫醇钠，乙醇，回流。
本发明通式I化合物（I-p）可通过下面方法制备：
Figure BDA0000487982490000032
其中，a.三溴化磷，氯仿，室温～60℃。
本发明还提供了一种将上述衍生物进一步纯化的方法，即采用正相硅胶柱层析分离，包括以下步骤：
将合成产物溶解后与等量柱层析硅胶（300～400目）拌样，挥干溶剂；将吸附了样品的硅胶装入硅胶柱，用石油醚/丙酮（50:1）洗脱，用薄层层析（TLC）检测洗脱组分，合并含有产物的洗脱组分，减压浓缩除去溶剂得到目标产物。
本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
药效学实验表明，本发明的化合物具有较好的抗肿瘤作用，特别是部分化合物对肝癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和胃癌细胞具有一定的疗效。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
具体实施方式
以下通过本发明的具体实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1脱氢枞酸甲酯（III）的合成
在500mL的三口圆底烧瓶中将30g（0.1mol）脱氢枞酸溶于100mL苯，缓慢加入10.9mL的氯化亚砜（17.85g,0.15mol），加热回流3h。反应结束后蒸去苯和多余的氯化亚砜得到黄色油状的脱氢枞酰氯。向瓶中加入60mL甲醇，加热回流2h。反应结束后蒸去溶剂，产物用乙醇重结晶，得到白色针状晶体脱氢枞酸甲酯（28.9g，92%）。
m.p.62.3-63.9℃,IR(KBr,cm-1):ν3052,2994,2930,2868,1721,1381,1250,1082,825.1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.23(d,J=7.1Hz,6H,13-CH(CH3)2),1.27(s,3H,CH3),1.42(m,1H),1.50(m,1H),1.57(s,3H,CH3),1.61-1.70(m,5H),2.24(dd,J=12.5,2.1Hz,1H),2.30(d,J=12.3Hz,1H),2.80-2.90(m,3H),3.66(s,3H,COOCH3),6.88(d,J=1.5Hz,1H,H-14),6.99(dd,J=8.1,1.5Hz,1H,H-12),7.16(d,J=8.1Hz,1H,H-11).MS(EI)m/z314(M+),299([M-CH3]+).Anal.Calcdfor C21H30O2:C,80.21;H,9.62;found C,80.38;H,9.51。
实施例27-羰基脱氢枞酸甲酯（IV）的合成
将脱氢枞酸甲酯（8g,25.5mmol）溶于30mL冰乙酸，将三氧化铬（2.64g,26.4mmol）溶于18mL乙酸/乙酸酐（1:2，v/v）。然后在0℃、搅拌的条件下下将三氧化铬溶液缓慢滴加到脱氢枞酸甲酯溶液中，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到黄色油状的7-羰基脱氢枞酸甲酯（5.36g，64%）。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.25(d,J=7.0Hz,6H,13-CH(CH3)2),1.26(s,3H,H-17),1.35(s,3H,H-16),1.60-1.84(m,5H),2.27-2.40(m,2H),2.76(m,2H),2.91(m,1H),3.65(s,3H,COOCH3),7.29(d,J=8.1Hz,1H,H-11),7.40(dd,J=8.1,2.1Hz,1H,H-12),7.87(d,J=2.0Hz,1H,H-14).MS(ESI)m/z329([M+H]+).Anal.Calcd for C21H28O3:C,76.79;H,8.59;found C,76.58;H,8.75。
实施例3脱氢枞酸吲哚衍生物（V）的合成
将1.8g(5.5mmol)的化合物IV溶于20mL乙醇中，加入1.74g(12mmol)苯肼盐酸盐和2mL浓盐酸，反应混合物加热回流3h。反应结束后，将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮50:1，v/v），得到化合物V的白色粉末（1.35g，61%）。
mp170-172℃;IR(KBr,ν,cm-1):3370,2958,2930,2868,1700,1460,1441,1263.1H NMR(CDCl3):1.10(s,3H,H-14),1.31(d,3H,J=7Hz,H-17or H-18),1.32(d,3H,J=7Hz,H-18or H-17),1.69(m,1H),1.77(s,3H,H-15),1.80-2.00(m,4H),2.30(m,1H),2.91(m,1H,H-16),3.68(s,3H,COOCH3),3.84(s,1H,H-13c),7.06-7.20(m,3H),7.25(d,1H,J=1.5Hz),7.28(d,1H,J=8.0Hz),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.52(d,1H,J=7.5Hz),8.35(brs,1H,N-H).MS(ESI)m/z402([M+H]+),424([M+Na]+).Anal.Calcd for C27H31NO2:C,80.76;H,7.78;N,3.49;found C,80.56;H,7.92;N,3.58。
实施例4N-溴乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（VI）的合成
将化合物V（0.7g，1.75mmol）溶于5mL苯，向溶液中加入1,2-二溴乙烷（3.92g，20.9mmol），四丁基溴化铵（TBAB）（0.02g，0.062mmol）和3mL的50%氢氧化钠溶液。混合物在室温下搅拌12h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物VI的黄色固体（0.46g，56%）。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):1.05(s,3H),1.32(d,J=7.0Hz,3H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),1.65(m,1H),1.73(s,3H),1.80～1.99(m,4H),2.29(d,J=13.4Hz,1H),2.98(m,1H),3.59(m,1H),3.62(s,3H),3.69(m,1H),3.72(s,1H),4.80(m,2H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H);IR(KBr,cm-1):2963,2932,2866,1717,1460,1439,1381,1341,1253,1220,1138,833;HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C29H35BrNO2:508.1851;found508.1856。
实施例5N-(二甲胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-a）的合成
将化合物VI（0.254g，0.5mmol）溶于15mL乙腈，加入无水碳酸钾（0.345g，2.5mmol），碘化钾（0.084g，0.5mmol）和二甲胺（0.44g，10mmol），混合物加热回流8h。反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-a的淡黄色固体（0.113g,48%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.65(m,1H),1.73(s,3H),1.82～2.01(m,4H),2.30(d,J=11.5Hz,1H),2.49(s,6H),2.93～2.99(m,3H),3.61(s,3H),3.71(s,1H),4.85(m,2H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.3Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H);IR(KBr,cm-1):3042,2953,2926,2857,1723,1608,1462,1360,1255,1110,1048,825,738;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C31H41N2O2:473.3168;found:473.3172。
实施例6N-(二乙胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-b）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和二乙胺为原料，在相同条件下反应8h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-b的淡黄色胶状固体（0.105g，42%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(t,J=7.1Hz,6H),1.08(s,3H),1.35(d,J=6.9Hz,6H),1.68(m,1H),1.77(s,3H),1.81～2.03(m,4H),2.31(d,J=11.4Hz,1H),2.65(q,J=7.2Hz,4H),2.84～3.01(m,3H),3.64(s,3H),3.75(s,1H),4.60(m,2H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2959,2927,2857,1724,1604,1461,1361,1253,1132,825,736;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C33H45N2O2:501.3481;found:501.3476。
实施例7N-(四氢吡咯基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-c）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和吡咯烷为原料，在相同条件下反应8h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-c的淡黄色胶状固体（0.127g，51%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.82(brs,4H),1.82～2.05(m,4H),2.29(d,J=11.7Hz,1H),2.64(brs,4H),2.90～3.08(m,3H),3.62(s,3H),3.72(s,1H),4.63(m,2H),7.05(t,J=7.1Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.17(t,J=7.0Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H);IR(KBr,cm-1):3042,2956,2928,2870,2792,1723,1607,1462,1361,1251,1137,1047,820,733;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C33H43N2O2:499.3324;found:499.3328。
实施例8N-(哌啶基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-d）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和哌啶为原料，在相同条件下反应8h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-d的淡黄色胶状固体（0.115g，45%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),1.44(m,2H),1.61(m,4H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.80～2.01(m,4H),2.30(d,J=11.5Hz,1H),2.52(brs,4H),2.78～3.02(m,3H),3.62(s,3H),3.73(s,1H),4.59(m,2H),7.05(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2930,2857,2805,1724,1604,1498,1461,1351,1253,1128,736;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC34H45N2O2:513.3481;found:513.3487。
实施例9N-(吗啉基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-e）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和吗啉为原料，在相同条件下反应8h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-e的淡黄色胶状固体（0.172g，67%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.78～2.01(m,4H),2.30(d,J=11.3Hz,1H),2.53(brs,4H),2.88(m,2H),2.97(m,1H),3.62(s,3H),3.68(brs,4H),3.72(s,1H),4.59(m,2H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H);IR(KBr,cm-1):3045,2956,2927,2854,1722,1458,1360,1258,1118,743;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C33H43N2O3:515.3274;found:515.3269。
实施例10N-(哌嗪基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-f）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和无水哌嗪为原料，在相同条件下反应8h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-f的淡黄色胶状固体（0.146g，58%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.79～2.01(m,4H),2.30(d,J=12.7Hz,1H),2.40(brs,1H,NH),2.54(t,J=4.4Hz,4H),2.80(m,2H),2.89(t,J=4.4Hz,4H),2.99(m,1H),3.62(s,3H),3.72(s,1H),4.60(m,2H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),7.15(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=1.7Hz);IR(KBr,cm-1):3042,2928,2860,2811,1723,1607,1495,1461,1350,1255,1134,826,737;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C33H43N3O2Na:536.3253;found:536.3260。
实施例11N-(4-甲基哌嗪基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-g）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和N-甲基哌嗪为原料，在相同条件下反应8h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-g的淡黄色胶状固体（0.169g，64%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.65(m,1H),1.74(s,3H),1.79～2.01(m,4H),2.30(d,J=12.8Hz,1H),2.31(s,3H),2.47(brs,4H),2.61(brs,4H),2.81(m,1H),2.90～3.01(m,2H),3.61(s,3H),3.72(s,1H),4.57(m,2H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.1,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.47(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2929,2862,2797,1724,1604,1460,1354,1252,1166,826,736;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C34H45N3O2Na:550.3409;found:550.3401。
实施例12N-(咪唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-h）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和咪唑为原料，在相同条件下反应10h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-h的淡黄色胶状固体（0.151g，61%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),1.67(m,1H),1.76(s,3H),1.84～2.03(m,4H),2.32(d,J=11.9Hz,1H),2.97(m,1H),3.64(s,3H),3.74(s,1H),4.30(m,2H),4.82(t,J=7.0Hz,2H),6.81(brs,1H),7.04(brs,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.44(brs,1H);IR(KBr,cm-1):3049,2953,2928,2858,1722,1607,1500,1461,1354,1250,1110,826,737;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C32H38N3O2:496.2964;found:496.2955。
实施例13N-(三唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-i）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和1,2,3-三氮唑为原料，在相同条件下反应10h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-i的淡黄色胶状固体（0.127g，51%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,6H),1.66(m,1H),1.75(s,3H),1.83～2.05(m,4H),2.31(d,J=12.2Hz,1H),2.99(m,1H),3.62(s,3H),3.73(s,1H),4.52(m,2H),4.96(m,2H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.74(s,1H),7.92(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2955,2928,2860,1723,1604,1501,1462,1356,1252,1136,827,738;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C31H37N4O2:497.2916;found:497.2924。
实施例14N-(1H-四氮唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-j）和N-(2H-四氮唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-k）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和1H-四氮唑为原料，在相同条件下反应10h。因为互变异构作用，在反应条件下会生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基两种取代产物。产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），分别得到黄色胶状的化合物I-j（0.045g，18%）和化合物I-k（0.087g，35%）。
化合物I-j：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.09(s,3H),1.36(d,J=6.8Hz,6H),1.70(m,1H),1.77(s,3H),1.82～2.00(m,4H),2.32(d,J=12.2Hz,1H),3.01(m,1H),3.65(s,3H),3.76(s,1H),4.98～5.10(m,4H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.47(d,J=1.4Hz,1H),8.47(s,1H);IR(KBr,cm-1):3045,2956,2925,2856,1722,1611,1460,1364,1259,1022,801,740;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C30H36N5O2:498.2869;found:498.2862。
化合物I-k：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),1.68(m,1H),1.77(s,3H),1.82～2.01(m,4H),2.34(d,J=12.4Hz,1H),2.99(m,1H),3.65(s,3H),3.74(s,1H),4.75(m,2H),5.03(m,2H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.17～7.23(m,3H),7.34～7.38(m,3H),8.13(s,1H);IR(KBr,cm-1):3039,2956,2925,2853,1721,1607,1461,1361,1250,1168,1105,826,743;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C30H36N5O2:498.2869;found:498.2872。
实施例15N-(苯并咪唑基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-l）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和苯并咪唑为原料，在相同条件下反应10h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-l的淡黄色胶状固体（0.145g，53%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.98(s,3H),1.29(d,J=6.9Hz,6H),1.65(m,1H),1.73(s,3H),1.80～2.05(m,4H),2.30(d,J=12.2Hz,1H),2.82(m,1H),3.63(s,3H),3.71(s,1H),4.40(t,J=7.5Hz,2H),4.92(m,2H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.22～7.48(m,6H),7.64(m,2H),8.10(s,1H);IR(KBr,cm-1):3046,2953,2924,28531719,1623,1482,1358,1260,1107,770,741;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C36H40N3O2:546.3120;found:546.3112。
实施例16N-(二羟乙胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-m）的合成
参照实施例5的合成方法，以化合物VI和二乙醇胺为原料，在相同条件下反应9h，产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-m的淡黄色胶状固体（0.106g，40%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(s,3H),1.32(d,J=6.9Hz,6H),1.66(m,1H),1.74(s,3H),1.82～2.05(m,4H),2.30(d,J=11.7Hz,1H),2.74(t,J=5.1Hz,4H),2.85～3.01(m,3H),3.59(t,J=5.1Hz,4H),3.62(s,3H),3.71(s,1H),4.61(t,J=7.5Hz,3H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=7.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H);IR(KBr,cm-1):3359,3042,2956,2926,2856,1722,1607,1461,1361,1253,1109,1050,825,738;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C33H44N2O4Na:555.3199;found:555.3205。
实施例17N-(二氯乙胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-n）的合成
将化合物I-m（0.266g，0.5mmol）溶于8mL氯仿，逐滴加入氯化亚砜（0.238g，2mmol），反应物加热回流3h。将反应物冷却至室温，滴加甲醇分解过量的氯化亚砜，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到化合物I-n的淡黄色胶状固体（0.222g，78%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(3H,s),1.33(6H,d,J=6.9Hz),1.67(1H,m),1.76(3H,s),1.80～2.05(4H,m),2.31(1H,d,J=11.6Hz),2.75(4H,t,J=5.5Hz),2.88～3.02(3H,m),3.60(4H,t,J=5.5Hz),3.64(3H,s),3.74(1H,s),4.63(2H,t,J=7.5Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,t,J=7.2Hz),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.2Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,s);IR(KBr)cm-1:3044,2955,2928,2852,1723,1610,1458,1377,1258,1129,1056,838,746;HR-MS(ESI)m/z:569.2708[M+H]+(calcd for C33H43Cl2N2O2:569.2702)。
实施例18N-(二(2-甲硫基乙基)胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-o）的合成
将化合物I-n（0.285g，0.5mmol）溶于10mL乙醇，室温下加入甲硫醇钠（0.21g，3mmol），反应物加热回流2h。减压浓缩除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化（石油醚/丙酮100:1，v/v），得到黄色胶状物，即化合物I-o（0.202g，68%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(3H,s),1.31(6H,d,J=7.0Hz),1.65(1H,m),1.74(3H,s),1.80～2.03(4H,m),2.08(6H,s),2.30(1H,d,J=12.2Hz),2.40(4H,t,J=5.8Hz),2.49(4H,t,J=5.8Hz),2.82～3.01(3H,m),3.61(3H,s),3.72(1H,s),4.58(2H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,t,J=7.9Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,t,J=7.3Hz),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=8.2Hz),7.42(1H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,s);IR(KBr)cm-1:3049,2951,2927,2853,1727,1601,1452,1379,1255,1112,1034,867,717;HR-MS(ESI)m/z:593.3229[M+H]+(calcd forC35H49N2O2S2:593.3235)。
实施例19N-(二溴乙胺基)乙基脱氢枞酸吲哚衍生物（I-p）的合成
将化合物I-m（0.266g，0.5mmol）溶于8mL氯仿，逐滴加入三溴化磷（0.542g，2mmol），混合物在室温下搅拌2h，然后加热到60℃，TLC检测反应。当反应结束后，将混合物倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液中和，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂。产物用硅胶柱层析（石油醚/丙酮100:1，v/v）纯化，得到黄色胶状的化合物I-p（0.230g，70%）。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.05(3H,s),1.32(6H,d,J=6.8Hz),1.66(1H,m),1.74(3H,s),1.80～2.05(4H,m),2.30(1H,d,J=11.5Hz),2.84(4H,t,J=5.5Hz),2.87～3.01(3H,m),3.40(4H,t,J=5.5Hz),3.62(3H,s),3.72(1H,s),4.62(2H,t,J=7.5Hz),7.05(1H,t,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,t,J=7.6Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=7.9Hz),7.48(1H,s);IR(KBr)cm-1:3041,2960,2928,2852,1724,1601,1457,1378,1251,1112,1043,845,721;HR-MS(ESI)m/z:657.1699[M+H]+(calcd for C33H43Br2N2O2:657.1691)。
实施例20体外抗肿瘤活性筛选
筛选细胞株为Hep-1、Huh7（人肝癌细胞），HeLa（人宫颈癌细胞），MCF-7（人乳腺癌细胞），Caco-2（人结肠癌细胞），HCC827（人肺癌细胞），HGC-27（人胃癌细胞）。
实验方法：
取对数生长期状态良好的细胞，胰蛋白酶消化，制成5×104细胞/mL的悬液。将细胞悬液移入96孔培养板，每孔100μL，置37℃、5%CO2条件下培养24h。
将受试衍生物用DMSO配制成一定浓度的母液，再用RPMI1640培养基将衍生物母液稀释成不同作用浓度的稀释液。移去旧培养基，加入不同浓度的含药培养基，每孔100μL。另设空白对照组和阳性对照5-氟尿嘧啶对照组。药物作用24h后，吸弃含药培养基，于每孔加入无血清、无酚红1640培养基100μL，再加入MTT溶液（5mg/mL）10μL，继续温育4h。
吸去各孔内上清液，每孔加入DMSO150μL，振荡10min，使结晶物充分溶解，酶标仪测定490nm处各孔的光吸收值（OD值），计算细胞的增殖抑制率：抑制率（%）=(1-用药组平均OD值/空白对照组平均OD值)×100%。应用SPSS16.0软件进行数据处理并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度（IC50），结果见表1。
表1脱氢枞酸吲哚衍生物对7种癌细胞的体外增殖抑制作用
Figure BDA0000487982490000111
如表1结果所示，所合成的脱氢枞酸衍生物对不同的肿瘤细胞均具有一定的增殖抑制作用，其中化合物I-n均显示出较强的抑制活性。说明脱氢枞酸吲哚衍生物I-n、I-o和I-p表现出较好的抗癌活性，具有开发抗癌药物的潜力。
实施例21本发明所涉及化合物I-n、I-o和I-p片剂的制备
取20克化合物I-n、I-o和I-p或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例22本发明所涉及化合物I-n、I-o和I-p胶囊的制备：
取20克化合物I-n、I-o和I-p或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。

Claims (7)

1.一种具有式I所示结构的脱氢松香酸吲哚衍生物I-n、I-o和I-p及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000487982480000011
其中，脱氢松香酸吲哚衍生物I-n、I-o和I-p对应的R分别为：
Figure FDA0000487982480000012
Figure FDA0000487982480000013
及
Figure FDA0000487982480000014
2.权利要求1所述的脱氢松香酸吲哚衍生物I-n和I-o，其制备方法由如下：
Figure FDA0000487982480000015
（1）a.脱氢枞酸（II）先后与氯化亚砜和甲醇反应制得脱氢枞酸甲酯（III）；
（2）b.脱氢枞酸甲酯（III）与三氧化铬反应得到7-羰基脱氢枞酸甲酯（IV）；
（3）c.7-羰基脱氢枞酸甲酯（IV）与苯肼通过Fischer吲哚合成反应生成脱氢枞酸吲哚衍生物（V）；
（4）d.脱氢枞酸吲哚衍生物（V）与1,2-二溴乙烷反应得到N-溴乙基衍生物（VI）；
（5）e.N-溴乙基衍生物（VI）与二羟乙胺发生取代反应制得化合物（I-m）；
Figure FDA0000487982480000016
（6）f.化合物（I-m）与氯化亚砜反应得到化合物（I-n）；
（7）g.化合物（I-n）与甲硫醇钠反应得到化合物（I-o）。
3.如权利要求2所述的脱氢松香酸吲哚衍生物I-n和I-o的制备方法，其特征为：
（1）脱氢枞酸（II）先后与氯化亚砜和甲醇反应制得脱氢枞酸甲酯（III）的条件为：在加装冷凝管和温度计的三口圆底烧瓶中将脱氢枞酸溶于苯，缓慢加入氯化亚砜，脱氢枞酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.5，加热回流3h；反应结束后蒸去苯和多余的氯化亚砜，得到脱氢枞酰氯；向瓶中加入过量甲醇，脱氢枞酸和甲醇摩尔比为1:15，加热回流2h；反应结束后蒸去溶剂，产物用乙醇重结晶，得到产物脱氢枞酸甲酯;
（2）脱氢枞酸甲酯（III）与三氧化铬反应得到7-羰基脱氢枞酸甲酯（IV）的条件为：a）在圆底烧瓶中将脱氢枞酸甲酯溶于冰醋酸，将三氧化铬溶于乙酸/乙酸酐混合溶液，乙酸和乙酸酐体积比为1:2，脱氢枞酸甲酯和三氧化铬摩尔比为1:1；b）在在0℃、搅拌的条件下下将三氧化铬溶液缓慢滴加到脱氢枞酸甲酯溶液中，反应液在室温下搅拌过夜；c）反应结束后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂；d）产物用硅胶柱层析纯化，石油醚与丙酮的体积比为100:1，得到黄色油状的7-羰基脱氢枞酸甲酯；
（3）7-羰基脱氢枞酸甲酯（IV）与苯肼通过Fischer吲哚合成反应生成脱氢枞酸吲哚衍生物（V）的条件为：a）在配备冷凝管的圆底烧瓶中，将化合物IV溶于无水乙醇中，加入苯肼盐酸盐和少量浓盐酸，所述化合物IV与苯肼盐酸盐摩尔比为1:2，反应混合物加热回流3h；b）反应结束后，将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂；c）产物用硅胶柱层析纯化，石油醚与丙酮的体积比为50:1，得到化合物V的白色固体；
（4）脱氢枞酸吲哚衍生物（V）与1,2-二溴乙烷反应得到N-溴乙基衍生物（VI）的条件为：a）在圆底烧瓶中，将化合物V溶于适量苯，向溶液中加入1,2-二溴乙烷、四丁基溴化铵和50%氢氧化钠溶液；其中化合物V与1,2-二溴乙烷和四丁基溴化铵的摩尔比为1:12:(0.03～0.05)，苯和氢氧化钠溶液的体积比为1:(0.6～1)，混何物在室温下搅拌12h；b）反应结束后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂；c）产物用硅胶柱层析纯化，石油醚与丙酮的体积比为100:1，得到化合物VI的黄色固体；
（5）N-溴乙基衍生物（VI）与二羟乙胺发生取代反应制得化合物（I-m）的条件为：a）在配有冷凝管的圆底烧瓶中，将化合物VI溶于适量乙腈，加入无水碳酸钾、碘化钾和二乙醇胺，化合物VI、无水碳酸钾、碘化钾和二乙醇胺的摩尔比为1:5:1:2，混合物加热回流8h；b）反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂；c）产物用硅胶柱层析纯化，石油醚与丙酮的体积比为100:1，得到黄色胶状的化合物I-m；
（6）化合物（I-m）与氯化亚砜反应得到化合物（I-n）的条件为：a）在配有冷凝管的圆底烧瓶中，将化合物I-m溶于适量氯仿，逐滴加入氯化亚砜，化合物I-m与氯化亚砜的摩尔比为1:4，反应物加热回流3h；b）将反应物冷却至室温，滴加甲醇分解过量的氯化亚砜，减压浓缩除去溶剂；c）产物经硅胶柱层析纯化，石油醚与丙酮的体积比为100:1，得到黄色胶状的化合物I-n；
（7）化合物（I-n）与甲硫醇钠反应得到化合物（I-o）的条件为：a）在配有冷凝管的圆底烧瓶中，将化合物I-n溶于适量乙醇，室温下加入甲硫醇钠，化合物I-n和甲硫醇钠摩尔比为1:6，反应物加热回流2h；b）减压浓缩除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化，石油醚与丙酮的体积比为100:1，得到黄色胶状的化合物I-o。
4.权利要求1所述的脱氢松香酸吲哚衍生物I-p，其制备方法由如下：化合物I-m与三溴化磷反应得到化合物I-p
Figure FDA0000487982480000031
5.如权利要求4所述的脱氢松香酸吲哚衍生物I-p的制备方法，其特征为：化合物I-m与三溴化磷反应得到化合物I-p的条件为：a）将化合物I-m溶于适量氯仿，逐滴加入三溴化磷，化合物I-m和三溴化磷的摩尔比为1:4，混合物在室温下搅拌2h，然后加热到60℃，TLC检测反应；b）当反应结束后，将混合物倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液中和，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂；c）产物用硅胶柱层析纯化，石油醚与丙酮的体积比为100:1，得到黄色胶状的化合物I-p。
6.权利要求1所述的脱氢松香酸吲哚衍生物I-n、I-o和I-p及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求5所述的脱氢松香酸吲哚衍生物I-n、I-o和I-p及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征为：所述肿瘤为肝癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌及肺癌。
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