CN103896965A - 杂环取代苯乙烯类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种杂环取代苯乙烯类化合物及其用途。本发明公开了一种经杂环基、烷氧基及卤素修饰的苯乙烯类化合物。该类化合物经对Syk抑制活性的测试，结果表明：其对脾酪氨酸激酶（Syk）有抑制活性（且部分化合物对Syk有较强的抑制活性），为今后进一步设计开发新型Syk抑制剂类类风湿性关节炎（RA）治疗药物奠定了结构基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及杂环取代苯乙烯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫疾病，基本病变为慢性滑膜炎症、滑膜异常增生、衬里层增厚、血管翳形成及软骨与骨组织的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，对人类的健康和生活质量造成了严重的影响。RA在人群中的发病率为0.5％～1.0％，且近年来呈逐年升高趋势，我国更是风湿病的高发区，目前至少有5000万以上的患者。
目前，国内外对RA的主流治疗方法还停留在对炎症及后遗症的治疗，并无特效疗法。通常采用药物、理疗和手术矫形手段治疗RA，以控制炎症、校正机械性或结构性异常、阻止骨质破坏及预防关节功能的丧失，其中药物治疗是基础。RA的治疗药物包括非甾体或甾体抗炎药、免疫调节剂、生物制剂等。这些药物都不能完全控制关节破坏，只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。
虽然现代医学对RA的确切病因及发病机制尚无准确定论，但大量分子生物学和免疫学研究发现，在RA患者的滑膜组织和滑膜液中有异常增多的免疫细胞(如T细胞、B细胞、破骨细胞和肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)、免疫分子(细胞因子、自身抗体、热休克蛋白等)，这些细胞的活化或物质的释放与RA的发生和发展有着密切的联系。随之，可特异性干扰RA疾病进程的一系列靶点，如细胞因子、细胞募集相关分子、免疫细胞表面抗原、激酶等也相继被发现。其中，脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）被视为最具有前景的靶向治疗类风湿性关节炎的靶标。
Syk属于蛋白酪氨酸激酶家族，是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶。它普遍表达于造血细胞中，在B细胞中高水平表达，在其它各种细胞中，如低级别上皮细胞，成纤维细胞，神经细胞，肝细胞中表达水平较低。Syk对B淋巴细胞发展及抗原受体信号传导、T细胞发展及抗原受体信号传导、Fc受体信号传导以及有丝分裂激活蛋白的激活都有着非常重要的作用。免疫受体诸如Fc受体和B细胞受体对过敏性和抗体引发的自身免疫性疾病十分重要。Syk和免疫受体酪氨酸活化基序结合后，激活信号通路下游，最终导致细胞因子和脂类介质的释放不断增加，如半胱氨酰白三烯和各种蛋白酶。这些中介物便导致了炎症的发生、滑膜和软骨的损伤。研究表明，Syk抑制剂很有可能就是通过阻断存在于滑膜中的中性粒细胞和巨噬细胞里的FcγR信号传导作用来阻止效应细胞作用和直接阻断B细胞受体信号传导作用这两种途径来抑制RA进程的。此外，Syk还可以调控存在于天然杀伤细胞和破骨细胞中信号传导系统下游中的DAP12受体，B细胞受体和血小板中的糖蛋白VI受体，进而激活免疫细胞。其中，抑制Syk可通过DAP12受体和FcγR来调控功能性巨噬细胞的发育，抑制巨噬细胞的传导，阻止MMP的释放和减少各种细胞因子如IL-6、IL-1和TNF-α的释放，继而阻止骨头、软骨和滑膜的损伤。
综上所述，Syk抑制剂对这些关键的介质和信号传导通路以及细胞家族的抑制活性充分表明开发以Syk为靶标的Syk抑制剂类药物对治疗RA具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是，提供一种结构新颖的杂环取代苯乙烯类化合物，其经对Syk抑制活性的测试，结果表明：其对Syk有抑制活性（且部分化合物对Syk有较强的抑制活性），为今后进一步设计开发新型Syk抑制剂类RA治疗药物奠定了结构基础。
本发明所述的杂环取代苯乙烯类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中：R1为C1～C4烷氧基；R2为卤素（F、Cl、Br或I）；A选自：式II～Ⅳ所示基团中一种；Ar为6元芳环基或6元杂芳环基，或取代的6元芳环基或6元杂芳环基；
其中，R3为H或C1～C4烷基；所述取代的6元芳环基或6元杂芳环基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，羧基（-COOH），或酯基（-COOR4,R4为C1～C4烷基）中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数；所述6元杂芳环基所含的杂原子为N、O和/或S，所含杂原子的数目为1-3；式II～Ⅳ所示基团中曲线标记处为取代位（即：Ca与Cb，Cc或Cd以双键方式连接，下同）。
本发明另一个目的在于，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含式Ⅰ所示化合物，或其在药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体和/或添加剂（如药学上可接受的稀释剂、粘合剂及填充剂等）。
本发明还有一个目的在于，揭示上述杂环取代苯乙烯类化合物和药物组合物的一种用途，即：式I所示化合物或其在药学上可接受的盐在制备类风湿性关节炎治疗药物中的应用，或者说，式I所示化合物或其在药学上可接受的盐、及包含式Ⅰ所示化合物或其在药学上可接受的盐的药物组合物作为脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）抑制剂的应用。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，所述的杂环取代苯乙烯类化合物为式I-1或式I-2所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
其中，R1,R2,A和Ar的定义与前文所述相同。
在本发明另一个优选的技术方案中，R1为C1～C3烷氧基；最佳的R1为乙氧基。
在本发明又一个优选的技术方案中，Ar为苯基，取代苯基，6元杂芳环基，或取代6元杂芳环基；
其中，所述取代苯基及取代6元杂芳环基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，羧基（-COOH），或酯基（-COOR4,R4为C1～C4烷基）中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数；所述6元杂芳环基和取代6元杂芳环基所含的杂原子为N、O和/或S，所含杂原子的数目为1-3；
更优选的技术方案是：Ar为苯基，取代苯基，6元杂芳环基，或取代6元杂芳环基；
其中，所述取代苯基及取代6元杂芳环基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，羧基（-COOH），或酯基（-COOR4,R4为C1～C3烷基）中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数；所述6元杂芳环基和取代6元杂芳环基所含的杂原子为N、O和/或S，所含杂原子的数目为1-3；
进一步更优选的技术方案是：Ar为苯基，卤素（F、Cl、Br或I）取代的苯基，甲基或甲氧基取代的苯基，羧基（-COOH）或酯基（-COOCH3）取代的苯基或吡啶基；
其中，所述的卤素（F、Cl、Br或I）取代的苯基可以是（以氯为例）：邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，2,3-二氯苯基，2,4-二氯苯基，2,5-二氯苯基，2,6-二氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，2,3,5-三氯苯基或2,3,6-三氯苯基等；
所述甲基或甲氧基取代的苯基可以是：邻甲基苯基，间甲基苯基，对甲基苯基，邻甲氧基苯基，间甲氧基苯基，对甲氧基苯基，3,5-二甲基苯基，3,5-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基等；
所述羧基（-COOH）或酯基（-COOCH3）取代的苯基可以是：邻羧基（-COOH）或酯基（-COOCH3）苯基，间羧基（-COOH）或酯基（-COOCH3）苯基或对羧基（-COOH）或酯基（-COOCH3）苯基等（优选对羧基（-COOH）或酯基（-COOCH3）苯基）；
所述吡啶基可以是：2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基（优选2-吡啶基）。
此外，本发明还提供一种制备式I所示化合物的方法，具体合成策略分别如下：所述方法包括如下步骤：
I-1A和I-2A的合成：
式中，R5为Cl或Br，R1,R2,R3和Ar的含义与前文所述相同。
1）将R3取代的1,3-丙二胺的乙醇溶液缓慢滴加至二硫化碳的乙醇溶液中，温度保持低于40℃，待反应烧瓶里析出的固体量不再增多，停止反应。抽滤，将滤饼溶解于水中，100℃条件下反应10小时，抽滤，得到中间体5,5-二R3-四氢嘧啶-2(1H)-硫酮（中间体V）；
2）将中间体V溶于乙醇中，加热至回流温度，向反应体系中加入溴乙酸，反应6小时后停止反应。抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，将得到固体溶解于125克/毫升碳酸钾溶液中，用二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，抽滤，得到中间体6,6-二R3-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（中间体VI）。
另：1）将3-R1-4-羟基苯甲醛溶于醋酸中，向体系中滴加卤代试剂，反应2小时后，停止反应，抽滤，滤饼用少量醋酸洗涤，得到中间体3-R2-4-羟基-5-R1-苯甲醛（中间体VII）；
2）将中间体VII与碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，40℃反应30分钟后，再向反应体系中加入R5取代的芳甲基，接着反应4小时。反应结束后，向烧瓶中加入大量的水，抽滤，得到中间体3-R2-4-芳甲氧基-5-R1-苯甲醛（中间体VIII）。
另：1）将3,4-二羟基苯甲醛溶于醋酸中，向体系中滴加卤代试剂，反应2小时后，停止反应，抽滤，滤饼用少量醋酸洗涤，得到中间体3-R2-4,5-二羟基-苯甲醛（中间体IX）；
2）将中间体IX与碳酸铯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，40℃反应30分钟后，再向反应体系中加入烷基卤代物，反应过夜。反应结束后，向烧瓶中加入大量的水，抽滤，将得到的固体进行柱层析分离，得到中间体3-R2-4-R1-5-羟基苯甲醛（中间体X）；
3）将中间体X与碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，40℃反应30分钟后，再向反应体系中加入R4取代的芳甲基，接着反应4小时。反应结束后，向烧瓶中加入大量的水，抽滤，得到中间体3-芳甲氧基-4-R1-5-R2-苯甲醛（中间体XI）。
将中间体VI，中间体VIII，无水哌啶溶于乙醇中，回流反应48小时。抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，再经柱层析得到2-(3-R1-4-芳甲氧基-5-R2-苯亚甲基)-6,6-二R3-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（I-1A）；或，
将中间体VI，中间体XI，无水哌啶溶于乙醇中，回流反应48小时。抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，再经柱层析得到2-(3-芳甲氧基-4-R1-5-R2-苯亚甲基)-6,6-二R3-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（I-2A）。
I-1B和I-2B的合成：
式中，R1,R2和Ar的含义与前文所述相同。
1）将马来酰亚胺与三苯基膦溶于无水丙酮中，回流反应4小时，冷却至室温后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，得到3-三苯基膦丁二酰亚胺（中间体XII）；
2）将中间体XII与中间体VIII溶于甲醇中，回流反应6小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到3-(3-R1-4-芳甲氧基-5-R2-苯亚甲基)四氢吡咯-2,5-二酮（I-1B）；或，
将中间体XII与中间体XI溶于甲醇中，回流反应6小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到3-(3-芳甲氧基-4-R1-5-R2-苯亚甲基)四氢吡咯-2,5-二酮（I-2B）。
I-1C和I-2C的合成：
式中，R1,R2和Ar的含义与前文所述相同。
1）将2-硝基苯酚溶于丙酮中，室温搅拌5分钟后，向反应体系中加入碳酸钾，搅拌反应15分钟，接着再向反应体系中缓慢滴加溴乙酸乙酯。滴加毕，将温度升高至50℃，反应1小时，停止反应，待冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，将滤液减压蒸馏蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗，取乙酸乙酯层，干燥，过滤，得2-(2-硝基苯氧基)乙酸乙酯（中间体XIII）；
2）将中间体XIII溶于醋酸中，0℃条件下，分批加入铁粉。之后在室温和回流温度条件下分别反应2小时。反应停止后，待温度冷却至室温，过滤，滤饼用醋酸洗涤。滤液减压蒸馏至醋酸体积剩余1/4，加入大量的水，抽滤，滤饼用水洗，得2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮（中间体XIV）；
3）将中间体VIII加入至中间体XIV和三乙胺的无水醋酸酐中，回流反应9小时，室温条件下反应过夜。减压蒸馏部分醋酸，向体系中加入适量二氯甲烷，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到2-(3-R1-4-芳甲氧基-5-R2-苯亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮（I-1C）；或，
将中间体XI加入至中间体XIV和三乙胺的无水醋酸酐中，回流反应9小时，室温条件下反应过夜。减压蒸馏部分醋酸，向体系中加入适量二氯甲烷，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到2-(3-芳甲氧基-4-R1-5-R2-苯亚甲基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮（I-2C）。
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式I-1和I-2所包含的所有化合物。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量（克）为单位。
实施例1
3,4,5,6-四氢-2-嘧啶硫醇（中间体V-1）的制备。
将4毫升溶有1克1,3-丙二胺的乙醇溶液缓慢滴加至4毫升溶有3.4毫升二硫化碳的乙醇溶液中，温度保持低于40℃，待反应烧瓶里的析出的固体数量不再增多时，停止反应。抽滤，将滤饼溶解于水中，100℃条件下反应10小时，抽滤，干燥后得标题化合物，0.97克白色固体，收率62%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(s,2H),3.09(td,J1=5.6Hz,J2=2.4Hz,4H),1.75-1.66(m,2H)。
实施例2
6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（中间体VI-1）的制备。
将250毫克中间体V-1溶于5毫升乙醇中，加热至回流温度，向反应体系中加入448毫克溴乙酸，反应6个小时后停止反应。抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，将得到白色固体溶解于3毫升125克/毫升碳酸钾溶液中，用二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，抽滤，烘干得到80毫克白色固体（中间体VI-1），收率24%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76(s,2H),3.67(t,J=5.6Hz,2H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),1.87(dt,J1=12.0Hz,J2=5.6Hz,2H)。
实施例3
3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯甲醛（中间体VII-1）的制备。
将10克3-乙氧基-4-羟基苯甲醛溶于30毫升醋酸中，向体系中滴加3.08毫升液溴，反应液渐变为黄色，反应2小时后，停止反应。抽滤，滤饼用少量醋酸洗涤，得到7.247克淡黄色固体（中间体VII-1），收率49%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.78(s,1H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),6.56(s,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例4
3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯甲醛（中间体VIII-1）的制备。
将500毫克中间体VII-1与423毫克碳酸钾溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，40℃反应30分钟后，再向反应体系中加入283微升2,4-二氯苄氯，接着反应4小时。反应结束后，向烧瓶中加入大量的水，抽滤，烘干得到781毫克白色固体（中间体VIII-1），收率是95%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.86(s,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.18(s,2H),7.00(s,1H),5.10(s,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),2.36(s,6H),1.53(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例5
3-溴-4,5-二羟基-苯甲醛（中间体IX-1）的制备。
将10克3,4-二羟基苯甲醛溶于30毫升醋酸中，向体系中滴加3.71毫升液溴，反应液渐变为棕黄色，反应4小时后，停止反应。抽滤，滤饼用少量醋酸洗涤，烘干得到7.247克淡黄色固体（中间体IX-1），收率49%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.71(s,1H),7.58(s,1H),7.28(s,1H)。
实施例6
3-溴-4-乙氧基-5-羟基苯甲醛（中间体X-1）的制备。
将500毫克中间体IX-1与1.13克碳酸铯溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，40℃反应30分钟后，再向反应体系中加入577微升碘乙烷，反应过夜。反应结束后，向烧瓶中加入大量的水，抽滤，得到棕色固体，经柱层析分离，得到195毫克白色固体（中间体X-1），收率是35%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.83(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例7
3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯甲醛（中间体XI-1）的制备。
将500毫克中间体X-1与423毫克碳酸钾溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，40℃反应30分钟后，再向反应体系中加入283微升2,4-二氯苄氯，接着反应4个小时。反应结束后，向烧瓶中加入大量的水，抽滤，烘干得到775毫克白色固体（中间体XI-1），收率是94%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.33(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例8
2-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-1）的制备。
将100毫克中间体VI-1，259毫克中间体VIII-1，47微升无水哌啶溶于10毫升乙醇中，回流反应48小时。抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得到白色固体234毫克（化合物I-1A-1），收率是70%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.02(s,1H),5.24(s,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.94(t,J=4.4Hz,2H),3.81(t,J=4.4Hz,2H),2.22-2.10(m,2H),1.47(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z541.9(M+)。
实施例9
2-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-2A-1）的制备。
除了将中间体VIII-1换成中间体VII-1之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体228毫克（化合物I-2A-1），收率是68%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.72(m,2H),7.43(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.02(s,1H),5.23(s,2H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.98-3.87(m,2H),3.82-3.78(m,2H),2.15-2.12(m,2H),1.47(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z541.9(M+)。
实施例10
2-[3-溴-4-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-2）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,4,5-三甲氧基苄溴，1,3丙二胺换成2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到126毫克固体（化合物I-1A-2），收率是68%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.07(s,2H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),3.91(s,6H),3.87(s,3H),3.49(s,1H),3.41(s,2H),1.53(t,J=6.8Hz,3H),1.08(s,3H);MS(EI)m/z592.1(M+)。
实施例11
2-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-3）的制备。
除了将1,3丙二胺换成2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到147毫克固体（化合物I-1A-3），收率是75%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(d,J=5.6Hz,2H),7.02(s,1H),5.23(s,2H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.48(s,2H),1.47(t,J=6.8Hz,3H),1.14(s,6H);MS(EI)m/z569.9(M+)。
实施例12
2-[3-溴-4-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-4）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,4,5-三甲氧基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到68毫克固体（化合物I-1A-4），收率是64%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.74(s,2H),5.00(s,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.85(s,6H),3.81-3.77(m,5H),3.65(t,J=5.6Hz,2H),1.96-1.91(m,2H),1.47(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z564.0(M+)。
实施例13
2-[3-溴-4-(3,5-二甲基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-5）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,5-二甲基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到52毫克固体（化合物I-1A-5），收率是76%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.31(s,1H),7.18(s,2H),7.00(d,J=1.2Hz,2H),5.03(s,2H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),2.36(s,6H),2.09-1.99(m,2H),1.53(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z502.0(M+)。
实施例14
2-[3-溴-4-(3,5-二甲基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-6）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,5-二甲基苄溴，1,3丙二胺换成2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到61毫克固体（化合物I-1A-6），收率是74%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(s,2H),7.01(d,J=5.6Hz,2H),5.05(s,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.56(s,2H),3.47(s,2H),2.36(s,6H),1.54(t,J=6.8Hz,3H),1.12(s,6H);MS(EI)m/z530.1(M+)。
实施例15
4-{[2-溴-4-(3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-2-亚甲基)-6-乙氧基]苯氧甲基}苯甲酸（化合物I-1A-7）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成4-溴甲基苯甲酸甲酯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到58毫克固体（4-{[2-溴-4-(3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-2-亚甲基)-6-乙氧基]苯氧甲基}苯甲酸甲酯），将其溶于（四氢呋喃/甲醇/水=3/3/1，v/v/v））共6毫升混合溶液中，加入7毫克氢氧化钠，40℃反应6个小时。停止反应，蒸干溶剂，加入1N HCl溶液，调pH至3-4，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干得到45毫克白色固体（化合物I-1A-7），收率是81%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J=7.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),5.11(s,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.72(s,2H),3.56(s,2H),1.91-1.86(m,2H),1.41(t,J=6.4Hz,3H);MS(ESI)m/z517.0[M+1]+。
实施例16
2-[3-溴-4-(吡啶-2-甲氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-1A-8）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2-氯甲基吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，3，4和8，得到51毫克固体（化合物I-1A-8），收率是62%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,J=4.4Hz,1H),7.88(td,J1=7.6Hz,J2=1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.29(s,1H),5.15(s,2H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),1.91-1.81(m,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z496.0[M+23]+。
实施例17
2-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-2A-2）的制备。
除了将1,3丙二胺换成2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，5，6，7和9，得到白色固体74毫克（化合物I-2A-2），收率是66%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82-7.75(m,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.02(s,1H),5.24(s,2H),4.15(q,J1=6.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.50(s,2H),1.47(t,J=6.8Hz,3H),1.16(s,6H);MS(EI)m/z569.9(M+)。
实施例18
4-{[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-2-亚甲基)]苯氧甲基}苯甲酸（化合物I-2A-3）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成4-溴甲基苯甲酸甲酯外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，5，6，7和9，得到68毫克白色固体（4-{[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-2-亚甲基)]苯氧甲基}苯甲酸甲酯）。将其溶于（四氢呋喃/甲醇/水=3/3/1，v/v/v）共6毫升混合溶液中，加入8毫克氢氧化钠，40℃反应6个小时。停止反应，蒸干溶剂，加入1N HCl溶液，调pH至3-4，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干得到46毫克白色固体（化合物I-2A-3），收率是79%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),5.34(s,2H),4.13(q,J=6.8Hz,2H),3.74(t,J=4.8Hz,3H),3.59(s,3H),1.92(s,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z517.0[M+1]+。
实施例19
2-[3-溴-4-乙氧基-5-(吡啶-2-甲氧基)苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮（化合物I-2A-4）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2-氯甲基吡啶外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，2，5，6，7和9，得到55毫克固体（化合物I-2A-4），收率是72%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(d,J=4.4Hz,1H),7.87(td,J1=7.6Hz,J2=1.6Hz,1H),7.57（s,1H）,7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=1.6Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),1.90-1.78(m,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z474.0[M+1]+。
实施例20
3-三苯基膦丁二酰亚胺（中间体XII-1）的制备。
将1克马来酰亚胺和2.7克三苯基膦溶于10毫升无水丙酮里，回流反应4小时，有白色沉淀生成。结束反应后，待反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干得到白色固体3.4克（中间体XII-1），收率是92%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),7.67-7.49(m,15H),2.85(s,2H)。
实施例21
3-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-1）的制备。
将200毫克中间体XII-1与225毫克中间体VIII-1溶于10毫升甲醇中，回流反应6小时，有白色沉淀生成。冷却至室温，抽滤，滤饼用3x15毫升甲醇洗涤，得到243毫克白色固体（化合物I-1B-1），收率是90%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.50(dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.33(t,J=2.0Hz,1H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.71(d,J=2.4Hz,2H),1.36(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例22
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-1）的制备。
将100毫克中间体XII-1与123毫克中间体XI-1溶于10毫升甲醇中，回流反应6小时，有白色沉淀生成。冷却至室温，抽滤，滤饼用3x15毫升甲醇洗涤，得到122毫克白色固体（化合物I-2B-1），收率是91%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.53(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),5.28(s,2H),4.05(q,J=6.8Hz,2H),3.70(d,J=2.0Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例21
3-[3-溴-4-(2,3-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-2）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,3-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得117毫克白色固体（化合物I-1B-2），收率是92%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),7.66(dd,J1=7.6Hz,J2=1.6Hz,2H),7.44(d,J=6.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.29(s,1H),5.21(s,2H),4.16(q,J=6.4Hz,3H),3.72(d,J=1.6Hz,2H),1.34(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例22
3-[3-溴-4-(2,5-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-3）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,5-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得95毫克白色固体（化合物I-1B-3），收率是88%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.60(m,3H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.30(s,1H),5.08(s,2H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),3.72(d,J=2.0Hz,2H),1.38(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例23
3-[3-溴-4-(3,5-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-4）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,5-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得101毫克白色固体（化合物I-1B-4），收率是85%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-dx)δ:11.48(s,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.48(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.30(s,1H),5.16(s,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.72(d,J=1.6Hz,2H),1.36(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例24
3-[3-溴-4-(2,3,5-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-5）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,3,5-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得54毫克白色固体（化合物I-1B-5），收率是79%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.30(s,1H),5.20(s,2H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),3.72(s,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z517.8[M+1]+。
实施例25
3-[3-溴-4-(2,3,6-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-6）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,3,6-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得51毫克白色固体（化合物I-1B-5），收率是77%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.29(s,1H),5.20(s,2H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),3.72(s,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z517.8[M+1]+。
实施例26
3-[3-溴-4-(3,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-7）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,4-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得113毫克白色固体（化合物I-1B-5），收率是85%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.49(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),7.29(s,1H),5.07(s,2H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),3.72(d,J=2.0Hz,2H),1.39(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z483.9[M+1]+。
实施例27
3-[3-溴-4-(2,6-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-8）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,6-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，20和21，得106毫克白色固体（化合物I-1B-8），收率是88%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.32(t,J=2.4Hz,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.13(q,J=6.8Hz,2H),3.70(d,J=2.4Hz,2H),1.37(t,J=6.8Hz,2H);MS(ESI)m/z484.0[M+1]+。
实施例28
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,3-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-2）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,3-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得94毫克白色固体（化合物I-2B-2），收率是83%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),7.69(dd,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.46(s,1H),7.44(d,J=3.6Hz,1H),7.34(s,1H),5.33(s,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.69(d,J=2.0Hz,2H),1.27(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例29
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-2B-3）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,5-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得66毫克白色固体（化合物I-2B-3），收率是78%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),5.27(s,2H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),3.71(d,J=2.0Hz,2H),1.29(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例30
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(3,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物2-1B-4）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,5-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得42毫克白色固体（化合物I-2B-4），收率是77%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,2H),7.50(s,1H),7.32(d,J=7.2Hz,2H),5.27(s,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),3.67(s,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例31
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,3,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-2B-5）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,3,5-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得47毫克白色固体（化合物I-2B-5），收率是82%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.49(s,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),5.32(s,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.72(d,J=2.0Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H);MS(EI)m/z516.9(M+)。
实施例32
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,3,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-2B-6）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,3,6-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得51毫克白色固体（化合物I-2B-6），收率是87%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.68-7.50(m,5H),7.36(s,1H),5.41(s,2H),3.99(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H);MS(EI)m/z516.9(M+)。
实施例33
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(3,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-2B-7）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成3,4-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得55毫克白色固体（化合物I-2B-7），收率是83%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),5.26(s,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.67(d,J=2.0Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例34
3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,6-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮（化合物I-1B-8）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2,6-二氯苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，20和22，得56毫克白色固体（化合物I-2B-8），收率是83%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(s,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.54-7.49(m,3H),7.36(s,1H),5.36(s,2H),4.00(q,J=6.8Hz,2H),3.77(d,J=2.0Hz,2H),1.18(t,J=6.8Hz,3H);MS(EI)m/z482.9(M+)。
实施例35
2-(2-硝基苯氧甲基)乙酸乙酯（中间体XIII-1）的制备。
将10克2-硝基苯酚溶于25毫升丙酮中，室温搅拌5分钟后，向反应体系中加入21.5克碳酸钾，搅拌反应15分钟，接着再向反应体系中缓慢滴加5毫升溶有13.2克溴乙酸乙酯的丙酮溶液。滴加结束后，将温度升高至50℃，反应1小时，停止反应，待冷却至室温。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，将滤液减压蒸馏蒸干，残余物溶于40毫升乙酸乙酯中，用水洗，取乙酸乙酯层，干燥，过滤，蒸干乙酸乙酯得15.4克白色固体（中间体XIII-1），收率是92%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),4.75(s,2H),4.30-4.20(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例36
2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮（中间体XIV-1）的制备。
将15.4克中间体XIII-1溶于70毫升醋酸中，0℃条件下，分批加入38.4克铁粉。溶液渐变成黑色。之后在室温和回流温度条件下分别反应2小时。反应停止后，待温度冷却至室温，过滤，滤饼用醋酸(10mL×3)洗涤。滤液减压蒸馏至醋酸体积剩余1/4，加入75毫升水，有固体析出，抽滤，滤饼用水洗，烘干得7.5克灰白色固体（中间体XIV-1），收率是74%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.40(s,1H),6.98(s,3H),6.87(s,1H),4.63(s,2H)。
实施例37
2-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮（化合物I-1C-1）的制备。
将596毫克中间体VIII-1，200毫克中间体XIV-1和280微升三乙胺溶于3毫升无水醋酸酐中，N2保护，回流反应9小时，室温条件下反应过夜。减压蒸馏部分醋酸后再向体系中加入适量二氯甲烷，有不溶固体析出，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到27毫克白色固体（化合物I-1C-1），收率4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.19(s,1H),7.72-7.67(m,3H),7.64(s,1H),7.51(dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.07-7.04(m,2H),6.99(dd,J1=6.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.15(s,2H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),1.39(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z559.9[M+23]+。
实施例37
2-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮（化合物I-2C-1）的制备。
将596毫克中间体XI-1，200毫克中间体XIV-1和280微升三乙胺溶于3毫升无水醋酸酐中，N2保护，回流反应9小时，室温条件下反应过夜。减压蒸馏部分醋酸后再向体系中加入适量二氯甲烷，有不溶固体析出，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到30毫克白色固体（化合物I-2C-1），收率4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.20(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.72(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.55(dd,J1=8.3Hz,J2=2.0Hz,1H),7.09-6.96(m,4H),6.75(s,1H),5.30(s,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z559.9[M+23]+。
实施例37
4-[2-溴-6-乙氧基-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸甲酯（化合物I-1C-2）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成对溴甲基苯甲酸甲酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，35，36和37，得到59毫克固体（化合物I-1C-2），收率是4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.20(s,1H),8.01(d,J=3.6Hz,2H),7.70-7.65(m,4H),7.18(s,1H),7.06(d,J=4.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.76(d,J=4.4Hz,1H),5.14(d,J=3.6Hz,2H),4.21(m,2H),3.87(d,J=4.0Hz,3H),1.42(m,3H);MS(ESI)m/z546.0[M+23]+。
实施例38
4-[2-溴-6-乙氧基-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸（化合物I-1C-3）的制备。
将35毫克化合物I-1C-2和5毫克氢氧化钠溶于（四氢呋喃/甲醇/水=3/3/1，v/v/v））共6毫升混合溶液中，40℃反应7个小时，停止反应，蒸干溶剂，加入1N HCl溶液，调pH至3-4，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干得到30毫克白色固体（化合物I-1C-3），收率是90%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.00(s,1H),11.19(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.65-6.63(m,3H),7.21-7.16(m,1H),7.08-7.03(m,2H),7.01-6.97(m,1H),6.75(s,1H),5.13(s,2H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),1.42(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z510.0[M+1]+。
实施例39
2-[3-溴-5-乙氧基-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮（化合物I-1C-4）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2-溴甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，4，35，36和37，得到26毫克固体（化合物I-1C-4），收率是3%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.21(s,1H),8.55(d,J=4.4Hz,1H),7.89(td,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.09-7.02(m,2H),7.02-6.97(m,1H),6.76(s,1H),5.13(s,2H),4.19(q,J=6.8Hz,2H),1.37(t,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z467.0[M+1]+。
实施例39
4-[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸甲酯（化合物I-2C-2）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成对溴甲基苯甲酸甲酯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，35，36和38，得到65毫克固体（化合物I-1C-2），收率是4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.22(s,1H),8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.64(m,3H),7.09-6.93(m,4H),6.72(s,1H),5.37(s,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z546.0[M+23]+。
实施例40
4-[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸（化合物I-2C-3）的制备。
将40毫克化合物I-2C-3和6毫克氢氧化钠溶于（四氢呋喃/甲醇/水=3/3/1，v/v/v））共6毫升混合溶液中，40℃反应7个小时，停止反应，蒸干溶剂，加入1N HCl溶液，调pH至3-4，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干得到35毫克白色固体（化合物I-2C-3），收率是91%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.02(s,1H),11.17(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=11.2Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.09-6.93(m,4H),6.72(s,1H),5.37(s,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z532.0[M+23]+。
实施例41
2-[3-溴-4-乙氧基-5-(吡啶-2-甲氧基)苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮（化合物I-2C-4）的制备。
除了将2,4-二氯苄氯换成2-溴甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，6，7，35，36和38，得到27毫克固体（化合物I-1C-4），收率是4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.17(s,1H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),7.88(td,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.10-7.01(m,2H),7.01-6.92(m,1H),6.70(s,1H),5.36(s,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z467.0[M+1]+。
实施例42
本发明的化合物抑制脾酪氨酸激酶（Syk）的实验及活性结果。
对合成的取代苯乙烯类化合物，选取脾酪氨酸激酶（Syk），进行抑制活性测试，活性数据如表1（杂环取代苯乙烯类化合物对脾酪氨酸激酶（Syk）的抑制活性数据（IC50，nM））所示，共发现了18个本发明化合物对Syk有较强的抑制活性，其中半数有效抑制浓度IC50<2μM的活性化合物有8个，半数有效抑制浓度2μM<IC50<10μM的活性化合物有10个。
表1.
由表1可以看出，本发明的具有结构通式I的杂环取代苯乙烯基类化合物大部分具有很强的Syk抑制活性，说明本发明的化合物可以发展为syk抑制剂类的类风湿性关节炎治疗药。
产业上利用的可能性
本发明的取代苯乙烯类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在与类风湿性关节炎密切相关的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制实验中均显示出较强的抑制活性，因此有望开发成特效得治疗类风湿性关节炎药物。
Claims (14)
1.一种杂环取代苯乙烯类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中：R1为C1～C4烷氧基；R2为卤素；Ar为6元芳环基或6元杂芳环基，或取代的6元芳环基或6元杂芳环基；A选自式II～Ⅳ所示基团中一种：
其中，所述取代的6元芳环基或6元杂芳环基的取代基选自：卤素，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，-COOH或-COOR4中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数；
所述6元杂芳环基所含的杂原子为N、O和/或S，所含杂原子的数目为1-3；
R3为H或C1～C4烷基；R4为C1～C4烷基；式II～Ⅳ所示基团中曲线标记处为取代位。
2.如权利要求1所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，所述杂环取代苯乙烯类化合物为式I-1或式I-2所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
3.如权利要求1或2所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中R1为C1～C3烷氧基。
4.如权利要求3所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中R1为乙氧基。
5.如权利要求1或2所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中Ar为苯基，取代苯基，6元杂芳环基，或取代6元杂芳环基；
其中，所述取代苯基及取代6元杂芳环基的取代基选自：卤素，C1～C6烷基，C1～C6烷氧基，-COOH，或-COOR4中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数；
所述6元杂芳环基和取代6元杂芳环基所含的杂原子为N、O和/或S，所含杂原子的数目为1-3；R4为C1～C4烷基。
6.如权利要求5所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中Ar为苯基，取代苯基，6元杂芳环基，或取代6元杂芳环基；
其中，所述取代苯基及取代6元杂芳环基的取代基选自：卤素，C1～C3烷基，C1～C3烷氧基，-COOH，或酯基-COOR4中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数；
R4为C1～C3烷基。
7.如权利要求6所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中Ar为苯基，卤素取代的苯基，甲基或甲氧基取代的苯基，-COOH或-COOCH3取代的苯基或吡啶基。
8.如权利要求7所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中所述卤素取代的苯基是2,3-二氯苯基，2,4-二氯苯基，2,5-二氯苯基，2,6-二氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，2,3,5-三氯苯基或2,3,6-三氯苯基。
9.如权利要求7所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中所述甲基或甲氧基取代的苯基是3,5-二甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基。
10.如权利要求7所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，其中所述-COOH或-COOCH3取代的苯基是：对羧基或酯基苯基，所述酯基为-COOCH3；所述吡啶基是2-吡啶基。
11.如权利要求4、8、9或10所述杂环取代苯乙烯类化合物，其特征在于，所述杂环取代苯乙烯类化合物是：2-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-(3,5-二甲基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-(3,5-二甲基苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，4-{[2-溴-4-(3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-2-亚甲基)-6-乙氧基]苯氧甲基}苯甲酸，2-[3-溴-4-(吡啶-2-甲氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，2-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]-6,6-二甲基-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，4-{[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-2-亚甲基)]苯氧甲基}苯甲酸，2-[3-溴-4-乙氧基-5-(吡啶-2-甲氧基)苯亚甲基]-6,7-二氢-2H-噻唑[3,2-a]嘧啶-3(5H)-酮，3-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(2,3-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(2,5-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(3,5-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(2,3,5-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(2,3,6-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(3,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-(2,6-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,3-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(3,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,3,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,3,5-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(3,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，3-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,6-二氯苄氧基)-苯亚甲基]四氢吡咯-2,5-二酮，2-[3-溴-4-(2,4-二氯苄氧基)-5-乙氧基-苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮，2-[3-溴-4-乙氧基-5-(2,4-二氯苄氧基)-苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮，4-[2-溴-6-乙氧基-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸甲酯，4-[2-溴-6-乙氧基-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸，2-[3-溴-5-乙氧基-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮，4-[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸甲酯，4-[2-乙氧基-3-溴-5-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶唑-2-亚甲基)-苯氧甲基]苯甲酸，或2-[3-溴-4-乙氧基-5-(吡啶-2-甲氧基)苯亚甲基]-2H-苯并[b][1,4]恶唑-3(4H)-酮。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1～11中任意一项所述的杂环取代苯乙烯类化合物及药学上可接受的载体和/或添加剂。
13.如权利要求1～11中任意一项所述的杂环取代苯乙烯类化合物在制备类风湿性关节炎治疗药物中的应用。
14.如权利要求12所述药物组合物作为脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase）抑制剂的应用。
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