CN103877078A - Senp2小分子抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了SENP2小分子抑制剂及其应用，提供一种含有式（1）所示的衍生物或其药理学上可接受的盐为有效成分的SENP2小分子抑制剂，A环上R1和R2可以是R1单取代的氯或R1和R2双取代的氯；B环上Y和Z是氮原子或碳原子；C环上R3-R7表示H，卤素、羟基、硝基、氨基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、氰基；T、U、V、W、X是氮原子或碳原子；C环本身为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环或者肉桂酸及其衍生物等。本发明设计并合成高效低毒的SENP2小分子抑制剂，在体外实验中能够明显抑制SENP2活性，将其用于治疗乳腺癌的药物，对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。

Description

SENP2小分子抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学治疗学领域，具体来说，涉及一种SENP2小分子抑制剂及其作为药物化合物预防或治疗乳腺癌的应用。
背景技术
乳腺癌是女性的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。它的发病常与遗传有关，以及40-60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1-2%的乳腺癌患者是男性。通常发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及其生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。
细胞内存在多种蛋白共价修饰方式，如磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化等，它们都对蛋白发挥正常的生物学功能起着重要作用。其中泛素化是介导蛋白降解的重要方式之一，它通过将76个氨基酸的泛素结合到靶蛋白上，形成多聚泛素链，被蛋白酶体识别，引起蛋白降解。近些年来几种小的类泛素蛋白陆续被发现，它们结构与泛素类似，在细胞内具有广泛功能，但并不介导蛋白酶体依赖的蛋白降解过程，SUMO就是其中的重要成员之一。SUMOs是一类高度保守的蛋白家族，为大多数真核细胞生存所必需。SUMO可与包括雄激素受体、IκBα、c-Jun、组蛋白去乙酰化酶及p53在内的多种蛋白结合，参与转录调节、DNA修复、核转运、信号转导和细胞周期调控等多种功能调节过程。SUMO化是一个高度动态和可逆的蛋白修饰过程，去SUMO化过程是由一组SUMO特异性蛋白酶SENPs来完成的。SENPs是一种半胱氨酸特异的蛋白酶，既可以切除新合成SUMO前体蛋白C端的短肽，以利于SUMO的成熟；又能通过其异肽酶活性将SUMO从靶蛋白上移除。在SENPs以上两种功能的调控下，生理状态下细胞内SUMO化结合维持在正常水平。哺乳动物细胞内的SENP家族有六个成员，它们定位不同，功能不同，具有不同的底物特异性。SENP2位于核内，酶活性较强，具有广泛的可修饰底物，通过调控转录因子或共调节因子影响基因转录。
SENP2通过去除PRC1中Pc2的SUMO修饰，实现对PcG靶基因活性的调节，参与对细胞分化与发育过程的调控，并在大量乳腺癌患者的病理标本中呈现高表达。由于SENP2在细胞和机体发育过程中的必要性，一定程度上限制了其机制研究中的生物技术的使用，阻碍了对其介导的发育信号通路研究和相关疾病的深入探索。我们利用药物设计方法，通过筛选和体外活性检测发现一系列化学小分子能够有效抑制SENP2的活性(目前国际上尚未有SENP2调控小分子公开)。我们对SENP2进行了蛋白质结构三位建模，并根据此模型，利用对接软件进行虚拟筛选，获得能够抑制SENP2的小分子抑制剂。
综上所述，设计并合成高效低毒的SENP2小分子抑制剂，将其用于治疗乳腺癌的药物，这对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种高效低毒的SENP2小分子抑制剂。
为了解决上述问题，本发明提供了SENP2小分子抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种SENP2小分子抑制剂，所述抑制剂含有式（1）所示的2-（4-氯苯基）-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物或其药理学上可接受的盐；
式（1）中，A环上R1和R2为R1单取代的氯或者R1和R2双取代的氯；
式（1）中，B环上Y和Z相同或者不同，表示氮原子或者碳原子；
式（1）中，C环上R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、取代或者非取代卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代酯环式杂环基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或者非取代芳香族杂环烷基或者羟基、硝基、氨基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、氰基；C环中，T、U、V、W、X是单取代或多取代的碳原子或者氮原子；C环本身为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、咪唑、噁唑、异噁唑、吲哚、三氮唑、四氮唑、哌啶环、萘环、蒽环或者肉桂酸及其衍生物；
任意A环和B环中间以2-乙氧基苯甲酸酯健形成衍生物，任意B环和C环中间以酰胺形成取代或非取代的衍生物。
作为一个优选方案，所述C环为苯环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
作为一个优选方案，所述C环为呋喃环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
作为一个优选方案，所述C环为噻吩环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
作为一个优选方案，所述C环为吡啶环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
作为一个优选方案，所述C环为杂环，所述杂环基为吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，四氮唑基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，三嗪基，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
作为一个优选方案，所述C环为环并环，所述环并环基包括萘基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，嘌呤基，喋啶基，喹唑啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并吡嗪基，苯并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，噻蒽基，苯并吲唑基，苯并三唑基，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
为了解决本发明第二个技术问题，本发明公开了所述SENP2小分子抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
本发明的优点在于，本发明设计并合成高效低毒的SENP2小分子抑制剂，在体外实验中能够明显抑制SENP2活性，将其用于治疗乳腺癌的药物，对抗肿瘤药物的开发具有重要的意义。
附图说明
图1为Western检测RanGAP1-SUMO1/SUMO2的表达，图1A中，前五条组带依次为RanGAP-SUMO1，RanGAP-SUMO1+SENP2c，RanGAP-SUMO1+SENP2+DMSO，RanGAP-SUMO1+SENP2C+阳性抑制剂；图1B中，化合物03、04、H7、H8、H9、I9、J5、J7和K8分别对应化合物6-052、6-010、6-076、6-140、6-086、6-519、6-483、6-249和6-127。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1.化合物通式（1）的制备
化合物通式（1）能够按照下面的反应工序制造：
Figure BDA00002618568300051
室温条件下，在R1单取代或者R1和R2双取代的α-溴代苯乙酮和对氨基苯甲酸的衍生物在二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾固体，然后加热，待TLC监测反应结束之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并柱层析得到化合物3。反应溶液可以用二甲基甲酰胺，也可以用丙酮或者二甲亚砜，反应用碱可以用碳酸钾，碳酸钠等无机碱，也可以用三乙胺（TEA）或者N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）等有机碱。
在低温条件下，将氯化亚砜缓慢的加入溶有化合物4的无水二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，反应恢复至室温并在氮气保护下回流。待反应完全后，蒸去所有溶剂，然后溶解在无水四氢呋喃或者无水二氯甲烷重，在低温条件下加入化合物3和吡啶，反应转移至室温并过夜。往反应体系中加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，并柱层析得到化合物6。反应用氯化亚砜可用草酰氯或者三氯氧磷代替，反应用吡啶可用三乙胺（TEA）或者N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）等有机碱替代。
化合物通式（1）也能够按照下面的反应工序制造：
Figure BDA00002618568300062
在低温条件下，将氯化亚砜缓慢的加入溶有化合物4的无水二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，反应恢复至室温并在氮气保护下回流。待反应完全后，蒸去所有溶剂，然后溶解在无水四氢呋喃或者无水二氯甲烷重，在低温条件下加入化合物7和吡啶，反应转移至室温并过夜。往反应体系中加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，并柱层析得到化合物8。反应用氯化亚砜可用草酰氯或者三氯氧磷代替，反应用吡啶可用三乙胺（TEA）或者N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）等有机碱替代。化合物7可以是甲酯化合物，可以用乙酯化合物。
Figure BDA00002618568300071
室温条件下，将化合物8溶解在甲醇溶液中，并在相同温度下加入1摩尔/升氢氧化钠溶液。待反应结束后，蒸去有机溶液，用1摩尔/升的盐酸调PH值至2~3，过滤并干燥，所得固体即为产品9。反应酯用相应的醇作为溶剂进行水解。
Figure BDA00002618568300072
室温条件下，在R1单取代或者R1和R2双取代的α-溴代苯乙酮和化合物9在二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾固体，然后加热，待TLC监测反应结束之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并柱层析得到化合物6。反应溶液可以用二甲基甲酰胺，也可以用丙酮或者二甲亚砜，反应用碱可以用碳酸钾，碳酸钠等无机碱，也可以用三乙胺（TEA）或者N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）等有机碱。
在以上制造方法中，定义的基团在实施方法的条件下发生变化或者不适合实施方法时，能够通过使用有机化学中常用的保护基的导入和脱离方法（《有机合成中的保护基》华东理工大学出版社）等得到目的化合物。另外，各取代中含有的官能团的变换能够根据上述制造方法外的公知地方法进行，在化合物通式（1）中，有时能够将其作为合成中间体倒入其他衍生物。
上述制造方法的中间体和目的化合物能够以有机合成化学中常用的纯化法，例如中和、过滤、萃取、洗净、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等进行分离精制。另外，在中间体中，能够不通过特别纯化而提供给下面的反应。
在欲得到化合物通式（1）的盐时，当化合物（1）以盐的形式得到时，可以直接进行精制，或者，以后以游离的形式得到时，只要用适当的有机溶剂中溶解或悬浊，添加酸而由通常的方法形成盐即可。
另外化合物通式（1）及其药理学上可接受的盐或各种溶液的加成物的形式存在，这些加成物也能够作为本发明的SENP2抑制剂使用。
制备方案一：
Figure BDA00002618568300091
制备方案二：
制备方案三：
Figure BDA00002618568300101
制备方案四：
Figure BDA00002618568300102
制备方案五：
制备方案六：
Figure BDA00002618568300112
在表1中表示有上述制造法所得到的化合物的具体例子。
表1
Figure BDA00002618568300113
Figure BDA00002618568300114
Figure BDA00002618568300121
Figure BDA00002618568300131
Figure BDA00002618568300141
Figure BDA00002618568300151
Figure BDA00002618568300161
Figure BDA00002618568300171
Figure BDA00002618568300181
Figure BDA00002618568300191
Figure BDA00002618568300201
Figure BDA00002618568300211
Figure BDA00002618568300221
Figure BDA00002618568300251
Figure BDA00002618568300261
Figure BDA00002618568300271
Figure BDA00002618568300281
Figure BDA00002618568300301
Figure BDA00002618568300311
Figure BDA00002618568300321
Figure BDA00002618568300331
Figure BDA00002618568300341
Figure BDA00002618568300361
Figure BDA00002618568300381
Figure BDA00002618568300391
Figure BDA00002618568300401
Figure BDA00002618568300411
Figure BDA00002618568300431
Figure BDA00002618568300441
Figure BDA00002618568300451
Figure BDA00002618568300461
Figure BDA00002618568300471
Figure BDA00002618568300481
Figure BDA00002618568300491
Figure BDA00002618568300501
Figure BDA00002618568300511
Figure BDA00002618568300521
Figure BDA00002618568300531
Figure BDA00002618568300541
Figure BDA00002618568300551
Figure BDA00002618568300561
Figure BDA00002618568300571
Figure BDA00002618568300601
Figure BDA00002618568300621
Figure BDA00002618568300631
Figure BDA00002618568300641
Figure BDA00002618568300651
Figure BDA00002618568300661
Figure BDA00002618568300671
Figure BDA00002618568300681
Figure BDA00002618568300701
Figure BDA00002618568300711
Figure BDA00002618568300721
Figure BDA00002618568300731
Figure BDA00002618568300741
Figure BDA00002618568300751
Figure BDA00002618568300761
实施例2.纯化RanGAP1-SUMO1/SUMO2与SENP2C（SENP2催化活性口袋）蛋白
将-80℃冻存的大量（1L LB培养液，约5-10克湿菌体）表达RanGAP1-SUMO1/SUMO2与SENP2C的菌体水浴化冻，用裂解Buffer（50mMPH=8.0，NaPi，0.3M NaCl，10mM咪唑，10mM β-SH，10%甘油）20毫升悬起菌体。再用超声破菌（200W，on 3S，off9S，300次），直到菌液相对澄清。同时取3毫升Agarose Ni-NTA柱（50%乙醇悬液），用双蒸水洗三次，每次10毫升，再用结合Buffer洗3次，每次10ml，预平衡柱子。将先前的菌液转移到50ml高速离心管中（4℃，20000转每分钟，50分钟），静止后取上清液转移至干净的50ml离心管中，用裂解Buffer浸润Ni-NTA柱，等分加入到RanGAP1-SUMO1/SUMO2与SENP2C上清液中。在4℃下旋转混合过夜。过夜结合的混和液转入到玻璃砂芯层析柱，静置5分钟，放出结合后的细胞裂解液并用裂解buffer洗刷离心管1次，将两次裂解液合并柱层析。用buffer（20mM咪唑，PH=8.0，50mM NaPi，0.3M NaCl，10%甘油，10mM p-SH）10毫升冲洗Ni-NTA柱三次，洗掉非特异性结合的蛋白。再依次用buffer（50mM咪唑，PH=8.0，50mM NaPi，0.3M NaCl，10%甘油，10mM β-SH），buffer（100mM咪唑，PH=8.0，50mM NaPi，0.3M NaCl，10%甘油，10mM β-SH），buffer（150mM咪唑，PH=8.0，50mM NaPi，0.3M NaCl，10%甘油，10mM β-SH），buffer（250mM咪唑，PH=8.0，50mM NaPi，0.3M NaCl，10%甘油，10mM β-SH）分别洗脱10毫升1次，5毫升2次，收集洗脱液。SDS-PAGE检测纯化的RanGAP1-SUMO1/SUMO2与SENP2C蛋白。
根据电泳结果，合并100mM，150mM，250mM的咪唑洗脱液，用Amicon15（Millipore，10KDa）浓缩至约1毫升，再用储存buffer（50mM Tris HCl，pH8.0，150mM NaCl，5mM DTT，1mM EDTA）洗3次，每次10毫升，用Amicon浓缩至1毫升，将浓缩液转移到1.5毫升EP管中，加入等体积的灭菌甘油在-20℃下冻存。
实施例3.Western检测RanGAP1-SUMO1/SUMO2的表达
用12%SDS-PAGE电泳分离检测组分。将滤纸，NC膜与海绵垫预先用转膜液浸泡（有机玻璃夹板黑面朝下，其上依次为海绵垫，滤纸，凝胶，NC膜，滤纸和海绵垫），在100V下60分钟。再用丽春红将NC染色以显现Pr条带，根据Marker位置以及染色所显示的Pr位置，剪下10KDa-43KDa间的NC膜，用TBST洗膜3次脱色。配制5%奶粉50毫升，用TBST溶解后，取5毫升室温下用摇床封闭NC膜1小时，加入抗His抗体，在4℃下过夜，再用洗液洗3次，每次5分钟；加入2抗IgG（1：2000稀释）4毫升，摇床混合2小时，再用洗液洗3次，每次5分钟将显色液加到膜表面显色。
对上面得到的活性小分子作浓度梯度测试，以J5为例浓度选择50μM，25μM，12.5μM，6.2μM，3.1μM，1.6μM，0.8μM，0.4μM，0.2μM和0.1μM (见图1B)，检测到小分子对SENP2有较好的抑制活性。(a)转染HA-SUMO2；(b)转染HA-SUMO-2和Flag-SENP2-2；(c)转染HA-SUMO-2和Flag-SENP-2，加入DMSO作为参照；(d)转染HA-SUMO-2和Flag-SENP-2，(e)已得到小分子抑制剂阳性对照物。加入小分子化合物。经以上处理细胞后，收集细胞做western blotting实验，用HA的抗体检测经不同处理后SUMO底物的变化情况。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有式（1）所示的2-（4-氯苯基）-2-氧乙基-4-苯甲酸氨基苯甲酸酯衍生物或其药理学上可接受的盐；
式（1）中，A环上R1和R2为R1单取代的氯或者R1和R2双取代的氯；
式（1）中，B环上Y和Z相同或者不同，表示氮原子或者碳原子；
式（1）中，C环上R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、取代或者非取代卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代酯环式杂环基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或者非取代芳香族杂环烷基或者羟基、硝基、氨基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、氰基；C环中，T、U、V、W、X是单取代或多取代的碳原子或者氮原子；C环本身为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、咪唑、噁唑、异噁唑、吲哚、三氮唑、四氮唑、哌啶环、萘环、蒽环或者肉桂酸及其衍生物；任意A环和B环中间以2-乙氧基苯甲酸酯健形成衍生物，任意B环和C环中间以酰胺形成取代或非取代的衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为苯环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为呋喃环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为噻吩环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为吡啶环，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
6.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为杂环，所述杂环基为吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，三氮唑基，四氮唑基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，三嗪基，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
7.根据权利要求1所述的一种SENP2小分子抑制剂，其特征在于，所述C环为环并环，所述环并环基包括萘基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，嘌呤基，喋啶基，喹唑啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并吡嗪基，苯并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，嘧啶并嘧啶基，噻蒽基，苯并吲唑基，苯并三唑基，及其取代或非取代的硝基、取代或者非取代的氨基、取代或者非取代的羟基、取代或者非取代的氰基、取代或者非取代的甲氧基、取代或者非取代的苄氧基、取代或者非取代的甲基、取代或者非取代的卤素，所述卤素指氟、氯、溴、碘。
8.权利要求1—7任一所述SENP2小分子抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
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