CN103877076B - 5,6,7,8-四羟基黄酮在制备抗缺氧药物中的应用 - Google Patents

5,6,7,8-四羟基黄酮在制备抗缺氧药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种5,6,7,8-四羟基黄酮的新用途，即在制备抗缺氧药物中的应用。由5,6,7,8-四羟基黄酮制备的抗缺氧药物具有明显的抗缺氧活性，可用于预防或治疗高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病或心肌缺血缺氧性疾病。

Description

5,6,7,8-四羟基黄酮在制备抗缺氧药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及5,6,7,8-四羟基黄酮在制备抗缺氧药物中的应用。
背景技术
缺氧是当机体内部分或者全身组织氧气供应不足时的一种病理状态。现代人生活节奏不断加快，缺氧已经成为一类相当普遍的现象。高原环境也是普通人感受缺氧最常见的情况之一，其特殊的低压低氧的环境往往使急进高原的人出现极易出现急性高原反应，严重时还会出现高原肺水肿、高原脑水肿等致命性疾病，长期处于缺氧环境还会引起慢性高原病，严重影响高原居民或旅居者的身体健康。同时，缺氧还是一些神经性疾病（包括中风，脑部损伤和神经退行性疾病等）的重要病理学因素，积极采取措施预防和治疗机体缺氧对包括急性高原病在内的诸多疾病的防治具有十分重要的作用。目前抗缺氧损伤防护药物非常匮乏，迫切需要开发出高效经济的抗缺氧损伤防护药物。
5,6,7,8-四羟基黄酮是一种黄酮类化合物，结构式如下：
，但是其在天然产物的分布较少而且含量极微。目前有关5,6,7,8-四羟基黄酮的生物活性研究鲜有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种5,6,7,8-四羟基黄酮的新用途。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
5,6,7,8-四羟基黄酮在制备抗缺氧药物中的应用。
进一步，所述抗缺氧药物为预防或治疗高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病或心肌缺血缺氧性疾病的药物。
进一步，所述5,6,7,8-四羟基黄酮作为抗缺氧药物的唯一药物活性成分。
进一步，所述抗缺氧药物为片剂、胶囊、分散剂或颗粒剂。
本发明通过小鼠密闭缺氧耐受力实验、小鼠急性减压耐受力实验和低压氧舱模拟小鼠高原缺氧实验证实5,6,7,8-四羟基黄酮具有明显的抗缺氧活性，结果如下：
实验一：小鼠密闭缺氧耐受力实验
1、实验方法：取健康BALB/C小鼠50只，雄性，适应性饲养3d后随机分成5组：缺氧模型组、乙酰唑胺组（250mg.kg-1）、5,6,7,8-四羟基黄酮低剂量组（125mg.kg-1）、5,6,7,8-四羟基黄酮中剂量组（250mg.kg-1）和5,6,7,8-四羟基黄酮高剂量组（500mg.kg-1），每组10只。灌胃给药5天，给药体积为0.4mL·20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。最后一次给药后50min，将小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250mL广口瓶内（每瓶只放1只小鼠），用凡士林涂抹瓶口，密封，使之不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各药物组耐缺氧时间。结果见表1。
2、实验结果：如表1结果所示，与缺氧模型组相比，5,6,7,8-四羟基黄酮低、中、高三个剂量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，且呈剂量依赖性，其中5,6,7,8-四羟基黄酮高剂量组的存活时间延长率达到64.38％，与乙酰唑胺阳性对照组比较均具有显著性差异（P＜0.01）。
表1灌服不同剂量5,6,7,8-四羟基黄酮对密闭缺氧小鼠存活时间的影响(x±s，n=10)
。
注：#P﹤0.05，##P﹤0.01，与缺氧模型组相比
实验二：小鼠急性减压缺氧耐受力实验
1、实验方法：取健康小鼠60只，雄性，饲养性适应3d后随机分为3组：缺氧模型组、乙酰唑胺对照组（250mg.kg-1）、5,6,7,8-四羟基黄酮高剂量组（500mg.kg-1），每组20只。灌胃给药5天，给药体积为0.4mL·20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。最后一次给药后50min，将动物放入低压舱，密闭舱门，以1000m/min的速度减压上升海拔高度至5000m和8000m时分别各停留5min，最终上升至海拔高度10000m，维持此高度1h后，调节进孔阀门，缓慢降至正常海拔高度，打开舱门，观察统计1h内动物死亡率，并对实验结果进行方差分析。
2、实验结果：如表2结果所示，与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比，5,6,7,8-四羟基黄酮高剂量组可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间（P﹤0.01），1h内死亡率为60％，说明5,6,7,8-四羟基黄酮能有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。
表25,6,7,8-四羟基黄酮对小鼠急性减压耐缺氧能力的影响
。
注：##P﹤0.01，与缺氧模型组相比
实验三：5,6,7,8-四羟基黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用
1、实验方法
取健康BABL/C小鼠40只，雄性，适应性饲养3d后随机分成4组：正常对照组、缺氧模型组、乙酰唑胺组(250mg/kg)和5,6,7,8-四羟基黄酮高剂量组(500mg/kg)，每组10只。灌胃给药5天，给药体积为0.4mL·20g-1，正常对照组和缺氧模型组给予同体积的生理盐水，正常对照组小鼠不缺氧，给药后20min，将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱，密闭舱门，以10m/s速度减压上升海拔高度至8000m，维持此高度9h后，调节进气孔阀门，以20m/s速度降至与外界大气压相同海拔高度（相当于1450m海拔高度），打开舱门，迅速活杀小鼠，摘取大脑，生理盐水洗三次，滤纸吸干，-80℃冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均按照试剂盒说明书操作。
2、实验结果
①5,6,7,8-四羟基黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织H2O2、OH·和CAT的影响
如表3结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组脑组织H2O2含量明显升高（P<0.01），清除羟自由基能力显著降低（P<0.05），CAT活力无显著变化（P﹥0.05）；与缺氧模型组相比，预先用5,6,7,8-四羟基黄酮给药处理后，小鼠脑组织H2O2含量显著降低（P<0.01），清除羟自由基能力（P<0.05）、CAT活力显著提高（P<0.01）。
。
②5,6,7,8-四羟基黄酮对模拟高原缺氧小鼠脑组织SOD、MDA、T-AOC和GSH-px的影响
如表4所示，与正常对照组相比，缺氧模型组脑组织MDA含量显著升高（P<0.01），SOD、T-AOC活力显著降低（P<0.01），GSH-px活力无显著变化（P＞0.05）；与缺氧模型组相比，预先用5,6,7,8-四羟基黄酮给药处理后，小鼠脑组织MDA含量显著降低（P<0.01），SOD、T-AOC和GSH-px活力明显升高（P<0.01）。
。
实验结果显示，5,6,7,8-四羟基黄酮可使缺氧小鼠脑组织SOD、CAT、GSH-px活力显著提高，T-AOC能力、OH·清除能力显著提升，MDA、H2O2含量显著降低。表明5,6,7,8-四羟基黄酮可有效清除缺氧小鼠脑组织中产生的过多的自由基，提高抗氧化能力，减轻因缺氧而导致的损伤，具有良好的抗缺氧作用。
综上所述，5,6,7,8-四羟基黄酮具有显著的抗缺氧作用，而且效果有优于乙酰唑胺的趋势，以其为活性成分制备的抗缺氧药物，用于防治缺氧性损伤或治疗因外界环境氧含量降低而引起的各种缺氧病理状态，也可用于预防或治疗因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等缺氧病理状态；还可以用于预防或治疗因机体活动所需氧耗量超过了生理动员能力而造成相对氧供不足的病理状态。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
以5,6,7,8-四羟基黄酮为活性成分，按药剂学上的常规工艺制备成各种剂型的抗缺氧药物。
处方一：5,6,7,8-四羟基黄酮片剂
5,6,7,8-四羟基黄酮（纯度大于95%）50.0g
淀粉125.0g
微晶纤维素(MCC)15.0g
甲基纤维素6.0g
硬脂酸镁4.0g
共计200.0g
按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含5,6,7,8-四羟基黄酮50mg。
处方二：5,6,7,8-四羟基黄酮胶囊
5,6,7,8-四羟基黄酮（纯度大于95%）50.0g
淀粉135.0g
甲基纤维素5.0g
硬脂酸镁10.0g
共计200.0g
按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒，每粒胶囊含5,6,7,8-四羟基黄酮50mg。
处方三：5,6,7,8-四羟基黄酮分散片剂
5,6,7,8-四羟基黄酮（纯度大于95%）50.0g
微晶纤维素(MCC)130.0g
交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)20.0g
共计200.0g
按分散片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含5,6,7,8-四羟基黄酮50mg。
处方四：5,6,7,8-四羟基黄酮颗粒剂
5,6,7,8-四羟基黄酮（纯度大于95%）50.0g
糊精50.0g
蔗糖粉100.0g
共计200.0g
按颗粒剂常规方法制备，共制成1000袋，每袋含5,6,7,8-四羟基黄酮50mg。
本发明的药物剂型也不完全限于此，它可以制备成更多的剂型，如滴丸、胶囊剂、软胶囊剂、分散剂、缓控释制剂、注射剂等。
以上所述是本发明优选的实施方式，但应当指出，提供这些实施例只是出于阐释性目的，并非限制本发明。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进或替代，这些改进或替代也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.5,6,7,8-四羟基黄酮在制备预防或治疗高原低压性缺氧导致的急性高原病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5,6,7,8-四羟基黄酮为唯一药物活性成分。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊、分散剂或颗粒剂。
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