CN105362271A - 一种含有莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物，该药物组合物中活性成分由莫西沙星或其可药用盐和姜黄素组成。莫西沙星和姜黄素联用后具有协同治疗百草枯中毒所致急性肺损伤、抗肺纤维化效果，其中的莫西沙星用量仅仅为常规用量的四分之一，因此费用、副作用和不良反应率较低，解决了现有药物毒副作用较大的技术问题。

Description

一种含有莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗肺纤维化药物，尤其涉及一种含有小剂量莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物。
背景技术
百草枯(paraquat,PQ)属有机杂环类触杀、灭生性、高毒性除草剂，易致人畜死亡，人口服致死量约30～40mg/kg，主要死于多器官功能不全（MODS）和呼吸衰竭。由于肺泡上皮细胞存在主动摄取和蓄积PQ的特性，PQ中毒后肺组织中PQ浓度能达到血浆浓度的10～90倍，PQ蓄积于肺泡的Ⅰ型和Ⅱ型细胞，干扰其氧化还原反应，引起急性肺损伤（ALI），甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS），后期则发生肺纤维化（ChenCM,LuaAC.Lungtoxicityofparaquatintherat[J].ToxicolEnvironHealthA,2000,60(7):477）。因此，PQ中毒患者的治疗应着眼于防治肺纤维化（YamashitaM,AndoY.Alongtermfollowupoflungfunctioninsurvivorsofparaquatpoisoning.HumExpToxicol,2000,19:99-103）。在百草枯中毒的治疗中，糖皮质激素联合环磷酰胺是最有前景的治疗方法之一，但由于环磷酰胺的副作用较大、疗效不确切，一定程度上限制其在临床上的广泛应用（GreenS.Systematicreviewsandmeta-analysis.SingaporeMedJ，2005，46:270-274）。
发明内容
莫西沙星是新一代氟喹诺酮类药物，用于治疗呼吸道疾病。然而，莫西沙星的毒副作用较大，累及机体多个器官系统，以消化系统和神经系统的毒副作用最常见。如果能降低剂量并保持原剂量的治疗效果，这是医务人员最为期望的结果。
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种疗效显著、含有小剂量莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物及其制药用途。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究后意外地发现，莫西沙星联用姜黄素具有协同拮抗百草枯中毒所致急性肺损伤的作用。在进一步地深入研究后获得了如下技术方案：
一种含有莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物，该药物组合物中活性成分由如下组分组成：（1）莫西沙星或其可药用盐；（2）姜黄素。
优选地，如上所述的抗肺纤维化药物组合物，其中的莫西沙星可药用盐以莫西沙星计，组分（1）与组分（2）的重量比为1：（4-32）。
进一步优选地，如上所述的抗肺纤维化药物组合物，其中的莫西沙星可药用盐以莫西沙星计，组分（1）与组分（2）的重量比为1：（8-16）。
再进一步优选地，如上所述的抗肺纤维化药物组合物，其中的莫西沙星可药用盐以莫西沙星计，组分（1）与组分（2）的重量比为1：8。
在本发明所述的抗肺纤维化药物组合物中，莫西沙星可药用盐是莫西沙星的盐酸盐、乙酸盐、乳酸盐；优选为盐酸盐。
本发明所述的抗肺纤维化药物组合物通过口服给药后即可发挥药效，因此将其制备为口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸。
本领域技术人员公知，组织病理学是检测肺组织纤维化的金标准；羟脯氨酸（HYP）为胶原纤维的特有成分，其在组织中的含量是反映组织纤维化程度的可靠指标，也是纤维化的特异性指标。本发明人选择这个特异性指标来检测PQ中毒所致大鼠肺纤维化程度，结果显示，低剂量的莫西沙星联合姜黄素对PQ中毒所引起的肺纤维化均有较好的治疗作用，能显著减轻PQ中毒引起的肺纤维化。因此，本发明还提供一种制药用途，即：莫西沙星和姜黄素组成的活性成分在制备治疗百草枯中毒所致急性肺损伤的药物中的应用；或，莫西沙星和姜黄素组成的活性成分在制备治疗百草枯中毒所致肺纤维化的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著进步：莫西沙星和姜黄素联用后具有协同治疗百草枯中毒所致急性肺损伤、抗肺纤维化效果，同时姜黄素为天然提取产物，毒性非常小，副作用和不良反应率低；莫西沙星用量仅仅为常规用量的四分之一，因此费用、副作用和不良反应率也较低。
附图说明
图1为模型对照组大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
图2为莫西沙星组治疗5d的大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
图3为莫西沙星组治疗10d的大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
图4为姜黄素组治疗5d的大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
图5为姜黄素组治疗10d大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
图6为联合用药组治疗5d的大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
图7为联合用药组治疗10d大鼠肺组织HE染色切片图（×400）。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该实施例。
实施例1莫西沙星联合姜黄素抗肺纤维化的试验研究
56只成年SD大鼠，雌雄各半，体重200~250g。随机分为：模型对照组、莫西沙星治疗组、姜黄素治疗组、莫西沙星联合姜黄素治疗组；3个治疗组又根据疗程分为4d、10d共2个亚组，每组8只。选取18mg/kg剂量的20%百草枯溶液一次性腹腔注射给药，制备SD大鼠百草枯中毒肺纤维化模型。染毒后2h，莫西沙星组、姜黄素组、联合用药组分别经灌胃给予莫西沙星40mg/kg、姜黄素160mg/kg、莫西沙星10mg/kg＋姜黄素80mg/kg，每12h重复给药1次，分为4d、10d共2个疗程；模型对照组仅给予等容积生理盐水。染毒后第22d处死大鼠取右肺，其中右肺下叶用10%甲醛固定后，采用HE染色，光镜下观察形态学变化。余下肺组织制作匀浆测定羟脯氨酸（HYP）。试验结果及分析如下：
（1）一般状况：大鼠中毒后2h开始出现萎靡不振、精神差、进食减少、活动量下降、呼吸急促、口鼻出现血性分泌物；3d后逐渐好转，后期有不同程度的毛发松散、暗淡无光、眯眼、拱背、活动量下降，呼吸困难再次出现，体重明显下降。与模型对照组相比，莫西沙星组精神状态较好、毛发稍有光泽、活动量较大，但表现出一定的呼吸困难症状；姜黄素组与模型对照组的一般状况差别不大；联合用药治疗组精神状态较好、毛发有光泽、活动量大、呼吸困难表现不明显。不同疗程比较显示，10d疗程组大鼠的一般状况好于5d疗程组。
（2）肺组织病理学改变：模型对照组和姜黄素组大鼠可见肺组织出现大量成纤维细胞异常增生、侵入肺泡腔，使正常肺泡几乎消失，增厚的肺泡间相互融合成片状。莫西沙星组及联合用药治疗组肺纤维化的程度较模型对照组减轻，正常肺泡数量较多，联合用药组肺纤维化减轻更为明显，优于莫西沙星组。10d疗程组肺纤维化改善好于5d疗程组。见图1。
（3）肺组织HYP表达的比较：通过表1的试验结果可以看出，与模型对照组比较，莫西沙星组及联合用药组的肺组织HYP表达明显减少，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），尤其是联合用药组，其肺组织HYP表达量急剧减少，与两个单药组相比均有极显著性差异（P<0.01）。
表1治疗5、10d各组大鼠肺组织HYP检测结果(n=8)
组别 剂量 5d（μg/g） 10d（μg/g）
模型对照组 - 983.5±60.3 850.1±54.9
莫西沙星组 莫西沙星40mg/kg 826.6±51.8★ 691.4±28.0★★
姜黄素组 姜黄素160mg/kg 926.1±87.3 795.3±40.7
联合用药组 莫西沙星10mg/kg＋姜黄素80mg/kg 611.9±40.0★★▼▼●● 485.7±49.2★★▼▼●●●
与模型对照组比较，★ P＜0.05，★★ P＜0.01；与莫西沙星组比较，▼ P＜0.05，▼▼ P＜0.01；与姜黄素组比较，● P＜0.05，●● P＜0.01。

Claims (7)

1.一种含有莫西沙星的抗肺纤维化药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由如下组分组成：（1）莫西沙星或其可药用盐；（2）姜黄素。
2.根据权利要求1所述的抗肺纤维化药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中莫西沙星可药用盐以莫西沙星计，组分（1）与组分（2）的重量比为1：（4-32）。
3.根据权利要求2所述的抗肺纤维化药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中莫西沙星可药用盐以莫西沙星计，组分（1）与组分（2）的重量比为1：（8-16）。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗肺纤维化药物组合物，其特征在于：所述的莫西沙星可药用盐是莫西沙星的盐酸盐、乙酸盐、乳酸盐。
5.根据权利要求1-3任一项所述的抗肺纤维化药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸。
6.莫西沙星和姜黄素组成的活性成分在制备治疗百草枯中毒所致急性肺损伤的药物中的应用。
7.莫西沙星和姜黄素组成的活性成分在制备治疗百草枯中毒所致肺纤维化的药物中的应用。
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任延波 等: "姜黄素对百草枯致肺纤维化的临床研究", 《临床急诊杂志》 *
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