CN103804417A - 抗乙肝病毒药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：其中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物。
背景技术
病毒性肝炎是威胁人类健康的重大疾病。恩替卡韦是目前最有效的乙肝治疗药物。但是，恩替卡韦与拉米夫定有一定的交叉耐药性，对拉米夫定耐药病人疗效较差。另外，与其它核苷类抗乙肝病毒药物相同，恩替卡韦治疗停药后易反跳。因此，临床需要更好的抗乙肝病毒药物。
发明内容
本发明的目的是提供式I所代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：
其中，R1为碳原子数1-6的炕基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
本发明还提供式Ia所代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：
其中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
本发明还提供式Ib代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：
其中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
本发明还提供式I或式Ia或Ib所示新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物作为活性成分的药物组合物。
本发明最后还提供式I或式Ia或Ib所示新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物，以及包含权利要求1-3所述的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物作为活性成分的药物组合物作为抗乙肝病毒药物的用途。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
本发明的化合物可以按照如下合成路线制备：
二氯化磷酸酚酯(II)与氨基酸酯(III)在N-甲基咪唑(NMI)催化下，反应生成磷酰胺中间体(IV)；恩替卡韦与N，N二甲基甲酰胺缩二甲醇反应得到胺基保护的恩替卡韦(V)；IV与V反应，同时脱保护，得到目标化合物。
反应起始原料、中间体及目标化合物结构式中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
实施例12-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((甲氧基羰基甲胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-1)的制备
将2.1克(0.01mol)二氯磷酸苯酚酯和1.3克(0.01mol)甘氨酸甲酯盐酸盐溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2克三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得无色油状物，即为磷酰胺中间体IV-1，直接用于下步反应。
将55克(0.2mmol)无水恩替卡韦、24克(0.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩甲醇加到800ml二甲基甲酰胺中，室温搅拌过夜。真空蒸出溶剂，得到胺基保护的恩替卡韦衍生物V，直接用于下步反应。
将0.33克(1mmol)中间体V、0.66克(8mmol)N-甲基咪唑溶于6ml无水四氢呋喃，剧烈搅拌下滴加1.6克(6mmol)IV-1溶于6ml无水四氢呋喃的溶液，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到目标化合物I-10.13克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.62(bs，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，6.44(s，2H)，6.05(m，1H)，5.37(m，1H)，5.12(m，1H)；4.89(d，1H)，4.85(m，1H)，4.57(m，1H)，4.42(m，1H)，4.25-4.29(m，2H)，3.60(s，3H)3.56(m，2H)，2.52(m，1H)，2.23(m，1H)，2.05(m，1H)。
实施例2 2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((乙氧基羰基甲胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-2)的制备
将2.1克(0.01mol)二氯磷酸苯酚酯和1.4克(0.01mol)甘氨酸乙酯盐酸盐溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2克三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得无色油状物，即为磷酰胺中间体IV-2，直接用于下步反应。
将0.33克(1mmol)中间体V、0.66克(8mmol)N-甲基咪唑溶于6ml无水四氢呋喃，剧烈搅拌下滴加1.75克(6mmol)IV-2溶于6ml无水四氢呋喃的溶液，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用含2％乙醇的二氯甲烷洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到目标化合物I-20.15克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.60(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.18-7.27(m，3H)，6.43(s，2H)，6.04(m，1H)，5.38(m，1H)，5.11(m，1H)；4.88(d，1H)，4.85(m，1H)，4.57(m，1H)，4.42(m，1H)，4.25-4.29(m，2H)，3.70-3.90(m，2H)，3.56(m，2H)，2.52(m，1H)，2.23(m，1H)，2.05(m，1H)，1.15(m，3H)。
实施例32-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((异丙氧基羰基甲胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-3)的制备
将2.1克(0.01mol)二氯磷酸苯酚酯和1.53克(0.01mol)甘氨酸异丙酯盐酸盐溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2克三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得无色油状物，即为磷酰胺中间体IV-3，直接用于下步反应。
将0.33克(1mmol)中间体V、0.66克(8mmol)N-甲基咪唑溶于6ml无水四氢呋喃，剧烈搅拌下滴加1.9克(6mmol)IV-3溶于6ml无水四氢呋喃的溶液，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用含2％异丙醇的二氯甲烷洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到目标化合物I-30.10克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.59(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.16-7.22(m，3H)，6.41(s，2H)，6.03(m，1H)，5.37(m，1H)，5.11(m，1H)；4.86(d，1H)，4.83(m，1H)，4.55(m，1H)，4.42(m，1H)，4.26(m，1H)，4.21(m，1H)，3.78(m，2H)，3.55(m，2H)，2.54(m，1H)，2.25(m，1H)，2.02(m，1H)，1.18(m，6H)。
实施例42-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(((S)-1-乙氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-4)的制备
将21克(0.1mol)二氯磷酸苯酚酯和15.3克(0.1mol)L-丙氨酸乙酯盐酸盐溶于300mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加20克三乙胺溶于100mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入250ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得无色油状物，即为磷酰胺中间体IV-4，直接用于下步反应。
将3.3克(10mmol)中间体V、6.6克(80mmol)N-甲基咪唑溶于50ml无水四氢呋喃，剧烈搅拌下滴加17.5克(60mmol)IV-4溶于50ml无水四氢呋喃的溶液，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用含2％乙醇的二氯甲烷洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到目标化合物I-41.5克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.54(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.18-7.23(m，3H)，5.84-6.15(m，2H)，6.42(s，2H)，5.36(m，1H)，5.10(m，1H)，4.87(d，1H)，4.83-4.86(m，1H)，4.84(m，1H)，4.56(m，1H)，4.20-4.45(m，1H)，4.23(m，1H)，3.70-3.90(m，2H)，3.53(m，2H)，2.52(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，1H)，1.13-1.28(m，6H)。
实施例5I-4异构体的分离
取I-41.1克，用含15％乙醇的乙腈溶解，用手性制备色谱分离，色谱柱为Diacel’s Chiralpak AS，流动相为含15％乙醇的乙腈溶液，流速8ml/min，收集第一个组分，减压蒸干，得到2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((R)-((S)-1-乙氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-4-A)0.55克；收集第二个组分，减压蒸干，得到2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((S)-((S)-1-异丙氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-4-B)0.45克。
I-4-A的核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.50(bs，1H)，7.63(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.18-7.12(m，3H)，6.07(m，1H)，6.40(s，2H)，5.35(m，1H)，5.08(m，1H)；4.87(d，1H)，4.85(m，1H)，4.82(m，1H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.70-3.90(m，2H)，3.50(m，2H)，2.51(m，1H)，2.23(m，1H)，2.01(m，1H).1.21(d，3H)，1.14(t，3H)。
I-4-B的核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.51(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.20-7.15(m，3H)，6.41(s，2H)，6.01(m，1H)，5.80(m，1H)，5.35(m，1H)，5.12(m，1H)；4.88(d，1H)，4.84-4.80(m，2H)，4.53(m，1H)，4.21(m，1H)，3.71-3.90(m，2H)，3.50(m，2H)，2.53(m，1H)，2.18(m，1H)，2.00(m，1H)1.24(d，3H)，1.13(t，3H)。
实施例62-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(((S)-1-异丙氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-5)的制备
将21克(0.1mol)二氯磷酸苯酚酯和16.7克(0.1mol)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐溶于250mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加20克三乙胺溶于150mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入250ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得无色油状物，即为磷酰胺中间体IV-5，直接用于下步反应。
将3.3克(10mmol)中间体V、6.6克(80mmol)N-甲基咪唑溶于60ml无水四氢呋喃，剧烈搅拌下滴加18.3克(60mmol)IV-5溶于50ml无水四氢呋喃的溶液，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用含2％异丙醇的二氯甲烷洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到目标化合物I-51.4克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.50(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，6.40(s，2H)，6.08(m，1H)，5.33(m，1H)，5.07(m，1H)；4.85-4.82(m，2H)，4.53(m，1H)，4.19-4.40(m，2H)，3.70-3.90(m，2H)，3.55(m，2H)，2.56(m，1H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.23(m，3H)，δ1.15(m，6H)。
实施例7I-5异构体的分离
取I-51.0克，用含20％异丙醇的乙腈溶解，用手性制备色谱分离，色谱柱为Diacel’s Chiralpak AS，流动相为含20％异丙醇的乙腈溶液，流速8ml/min，收集第一个组分，减压蒸干，得到2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((R)-((S)-1-乙氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-5-A)0.5克；收集第二个组分，减压蒸干，得到2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((S)-((S)-1-异丙氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-5-B)0.4克。
I-5-A的核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.51(bs，1H)，7.63(s，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，6.09(m，1H)，6.45(s，2H)，5.32(m，1H)，5.06(m，1H)；4.89(d，1H)，4.85-4.83(m，2H)，4.52(m，1H)，4.40(m，1H)，4.23(m，1H)，3.51(m，2H)，2.52(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，1H).1.19(d，3H)，1.16(d，6H)。
I-5-B的核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.54(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.21-7.15(m，3H)，6.45(s，2H)，6.03(m，1H)，5.80(m，1H)，5.32(m，1H)，5.07(m，1H)；4.87-4.83(m，3H)，4.58(m，1H)，4.35(m，1H)，4.23(m，1H)，3.51(m，2H)，2.50(m，1H)，2.21(m，1H)，2.03(m，1H)，1.21(d，3H)，1.13(d，6H)。
实施例82-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(((S)-1-环己氧基羰基乙胺基-酚氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-6)的制备
将2.1克(0.01mol)二氯磷酸苯酚酯和1.67克(0.01mol)L-丙氨酸环己酯盐酸盐溶于30mL无水二氯甲烷中，冷却至-78℃。搅拌下滴加2克三乙胺溶于20mL无水二氯甲烷的溶液，控制滴加速度以保持反应温度-78℃。加完后，待反应温度缓升至室温，继续搅拌1小时。减压蒸出溶剂，在残留物中加入30ml无水乙醚，过滤。将滤液减压蒸干，得无色油状物，即为磷酰胺中间体IV-6，直接用于下步反应。
将0.33克(1mmol)中间体V、0.66克(8mmol)N-甲基咪唑溶于6ml无水四氢呋喃，剧烈搅拌下滴加2.07克(6mmol)IV-6溶于6ml无水四氢呋喃的溶液，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂。将残留物用硅胶柱层析分离，用含2％异丙醇的二氯甲烷洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到目标化合物I-60.14克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：10.54(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.15-7.20(m，3H)，6.42(s，2H)，5.51(t，1H)，5.32(m，1H)，5.07(m，1H)，5.03(m，1H)，4.87(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57-4.55(m，2H)，4.35(m，1H)，4.22(m，1H)，3.51(m，2H)，2.50(m，1H)，2.23(m，1H)，2.01(m，1H)1.63(m，4H)，1.18-1.41(m，9H)。
实施例9体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性的测定
将Hep G 2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，接种于96孔板中，细胞数3X104/孔，在5％CO2培养箱中孵育，当细胞密度达到80％时，弃旧培养液，加入含不同浓度待测药物的新培养液，200μl/孔，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。在给药后第10天，取100μl上清，用定量PCR的方法测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
在取完100μl上清的96孔板中，加入7.5mg/ml的MTT，30μl/孔，继续培养3小时，弃上清后，加入含10％吐温X-100的酸性异丙醇溶液，120μl/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC50值。
实验结果见表1：
表1体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性
实施例10体内抗乙肝病毒活性的测定
将垂直传播感染、DHBV DNA检测阳性的麻鸭随机分组，每组5只。分别灌胃给予水、恩替卡韦及不同剂量的待测化合物，每天一次，共30天。分别在给药前、给药15天、给药30天和停药后第15天时静脉采血，采用外标准TaqMan实时荧光PCR法测定血清DHBV DNA含量。
实验结果见表2：
表2体内抗病毒活性评价结果
Claims (5)
1.式I所代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：
其中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
2.根据权利要求1，式Ia所代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：
其中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
3.根据权利要求1，式Ib所代表的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：
其中，R1为碳原子数1-6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1-6的烷基。
4.权利要求1-3所述的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物作为活性成分的药物组合物。
5.权利要求1-3所述的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物，以及包含权利要求1-3所述的新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物作为活性成分的药物组合物作为抗乙肝病毒药物的用途。
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