CN103804321A - (Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法 - Google Patents
(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，先在醋酸作用下使丙二腈与亚硝酸钠进行肟化反应，得到化合物A，然后在碱性条件下使化合物A与溴乙烷或硫酸二乙酯进行Williamson合成，得到化合物B，再使化合物B与氨水进行脒化反应，得到化合物C，接着使化合物C与硫氰酸钾进行环化反应关环，得到化合物D，最后使化合物D在强碱的作用下水解，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。本发明的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小，且产品纯度可达99%，为后续的高纯度头孢洛林的合成提供了保证。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法。
背景技术
头孢洛林是一种第五代头孢菌素类抗生素，它对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)在内的革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用，同时保持了与最近几代头孢菌素相当的抗革兰氏阳性菌活性，因此其7-侧链合成工业化具有重要意义。现有合成路线以2-氰基乙酰胺为原料，先与亚硝酸钠肟化，然后乙氧基化再进行脱水，最后再与氨水加成、溴代、环化、水解得到产品，该路线长，步骤多，而且要用到毒性较大的三氯氧磷，对环境目标较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，该方法合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案包括以下步骤：
1）在0～5℃下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3～5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～2):(2～3):(2～4)；调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A；
2）在保护性气氛的保护下和0～5℃的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3～3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1:(2～3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2～3):1；向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B；
3）在-5～0℃下，按摩尔比为1:(3～5):(5～6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5～4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C；
4）在-5～0℃下，按1mol:(20～25)g:(3～4)mol的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至-15～-10℃，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至-5～0℃，反应2～3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1:(2～3):(2～4)；过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D；
5）按1mol:(2～3)mol:(23～30)g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50～55℃下反应3～5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为1，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。
所述的化合物A的结构式如(Ⅱ)所示：
所述的化合物B的结构式如(Ⅲ)所示：
所述的化合物C的结构式如(Ⅳ)所示：
所述的化合物D的结构式如(Ⅴ)所示：
所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的结构式如(Ⅰ)所示：
所述的步骤1）、步骤2）和步骤5）中萃取所使用的溶剂为乙酸乙酯，所述的步骤3）中萃取所用的溶剂为二氯甲烷。
所述的步骤1）、步骤2）、步骤3）和步骤5）中减压旋蒸脱除溶剂是在30～40℃水浴和0.06～0.08MPa真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂。
所述的步骤1）中用浓盐酸调节反应产物A的pH值；
所述的步骤2）中的保护性气氛为氮气或惰性气体。
所述的步骤2）和步骤4）中的搅拌时间为1～2h。
所述的步骤2）中加入溴乙烷或硫酸二乙酯后先升至室温，使溴乙烷或硫酸二乙酯溶解，再降至0～5℃，并在0～5℃下反应3～3.5h。
所述的步骤3）中浓氨水的质量浓度为28～30%。
所述的步骤4）中在室温下过滤反应产物D，滤饼用甲醇淋洗，然后在室温下以0.07～0.09MPa的真空度干燥滤饼24～28h。
所述的步骤5）中待反应产物E的温度降至30～35℃时再用浓盐酸调节其pH值；
所述的步骤5）中的重结晶溶剂为石油醚。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明公开了一种重要的抗生素中间体(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，先在醋酸作用下使丙二腈与亚硝酸钠进行肟化反应，得到化合物A，然后在碱性条件下使化合物A与溴乙烷或硫酸二乙酯进行Williamson合成，得到化合物B，再使化合物B与氨水进行脒化反应，得到化合物C，接着使化合物C与硫氰酸钾进行环化反应关环，得到化合物D，最后使化合物D在强碱的作用下水解，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。本发明提供的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法与现有的其他合成方法相比，合成路线短、合成步骤少，操作简单方便，所使用的各个原料廉价易得、成本低，而且不会用到对环境污染较大、毒性大的三氯氧磷，因此本发明污染小，有利于工业化生产，对环境友好，符合绿色化学的要求。另外，本发明的产品纯度（LC)可以达到99%，在纯度方面有很大优势，同时也为后续的高纯度头孢洛林的合成提供了保证。
具体实施方式
本发明提供的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法中发生的化学反应式依次为:
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
1）向三口烧瓶中加入1mol丙二睛，1mol水及2mol冰醋酸，降温至0℃，加入4mol亚硝酸钠，在0℃下反应3h，得反应产物A，调节反应产物A的pH值为2，然后每次用100g乙酸乙酯萃取反应产物A，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色液体，即化合物A；
2）氩气保护下，向三口烧瓶中加入1mol化合物A，降温至5℃，加入3mol三乙胺，搅拌1h，再加入2mol溴乙烷，然后先升至室温使溴乙烷溶解，再在5℃下反应3h，得到反应产物B，向反应产物B中加入300g水搅拌均匀，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色油状液体，即化合物B。
3）向三口烧瓶中加入1mol化合物B、5mol质量浓度为30%的浓氨水和无6mol水乙醇，降温至0℃，反应4h，得到反应产物C，向反应产物C中加入200g水搅拌，然后用二氯甲烷萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在30℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色颗粒状固体，即化合物C。
4）向三口烧瓶中加入1mol化合物C和25g甲醇，降温至-5℃，加入4mol三乙胺，搅拌1h，降温至-15℃，缓慢加入3mol溴素，搅拌2h，再加入2mol硫氰化钾，在-5℃反应3h，得反应产物D，室温下过滤反应产物D，滤饼先经甲醇淋洗，再在室温下以0.09MPa的真空度干燥24h，得浅黄色粉末，即化合物D。
5）向三口烧瓶中加入1mol化合物D，3mol氢氧化钠和30g水，在50℃反应3h，得到反应产物E，然后降温至30℃，用浓盐酸调节反应产物E的pH值为1，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得粗品，再在-20℃以下按照3:1的质量比用石油醚重结晶粗品24h，抽滤得到淡黄色固体，即为(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。
实施例2
1）向三口烧瓶中加入1mol丙二睛，2mol水及3mol冰醋酸，降温至5℃，加入2mol亚硝酸钠，在5℃下反应4h，得反应产物A，调节反应产物A的pH值为2，然后每次用100g乙酸乙酯萃取反应产物A，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在30℃的水浴和0.07MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色液体，即化合物A；
2）氖气保护下，向三口烧瓶中加入1mol化合物A，降温至0℃，加入2mol三乙胺，搅拌2h，再加入3mol溴乙烷，然后先升至室温使溴乙烷溶解，再在0℃下反应3.5h，得到反应产物B，向反应产物B中加入300g水搅拌均匀，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在30℃的水浴和0.07MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色油状液体，即化合物B。
3）向三口烧瓶中加入1mol化合物B、3mol质量浓度为28%的浓氨水和无5mol水乙醇，降温至-5℃，反应3.5h，得到反应产物C，向反应产物C中加入200g水搅拌，然后用二氯甲烷萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.06MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色颗粒状固体，即化合物C。
4）向三口烧瓶中加入1mol化合物C和20g甲醇，降温至0℃，加入3mol三乙胺，搅拌2h，降温至-10℃，缓慢加入2mol溴素，搅拌1h，再加入3mol硫氰化钾，在0℃反应2h，得反应产物D，室温下过滤反应产物D，滤饼先经甲醇淋洗，再在室温下以0.07MPa的真空度干燥28h，得浅黄色粉末，即化合物D。
5）向三口烧瓶中加入1mol化合物D，2.5mol氢氧化钠和23g水，在55℃反应5h，得到反应产物E，然后降温至35℃，用浓盐酸调节反应产物E的pH值为1，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在30℃的水浴和0.06MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得粗品，再在-20℃以下按照3:1的质量比用石油醚重结晶粗品24h，抽滤得到淡黄色固体，即为(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。
实施例3
1）向三口烧瓶中加入1mol丙二睛，1.5mol水及2.5mol冰醋酸，降温至2℃，加入3mol亚硝酸钠，在2℃下反应5h，得反应产物A，调节反应产物A的pH值为2，然后每次用100g乙酸乙酯萃取反应产物A，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在35℃的水浴和0.06MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色液体，即化合物A；
2）氮气保护下，向三口烧瓶中加入1mol化合物A，降温至2℃，加入2.5mol三乙胺，搅拌1.5h，再加入2.5mol硫酸二乙酯，然后先升至室温使硫酸二乙酯溶解，再在2℃下反应3h，得到反应产物B，向反应产物B中加入300g水搅拌均匀，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在35℃的水浴和0.06MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色油状液体，即化合物B。
3）向三口烧瓶中加入1mol化合物B、4mol质量浓度为29%的浓氨水和无5.5mol水乙醇，降温至-2℃，反应4h，得到反应产物C，向反应产物C中加入200g水搅拌，然后用二氯甲烷萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在30℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色颗粒状固体，即化合物C。
4）向三口烧瓶中加入1mol化合物C和22g甲醇，降温至-2℃，加入4mol三乙胺，搅拌1h，降温至-12℃，缓慢加入3mol溴素，搅拌1.5h，再加入4mol硫氰化钾，在-2℃反应2.5h，得反应产物D，室温下过滤反应产物D，滤饼先经甲醇淋洗，再在室温下以0.08MPa的真空度干燥26h，得浅黄色粉末，即化合物D。
5）向三口烧瓶中加入1mol化合物D，3mol氢氧化钠和25g水，在52℃反应4h，得到反应产物E，然后降温至32℃，用浓盐酸调节反应产物E的pH值为1，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在35℃的水浴和0.07MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得粗品，再在-20℃以下按照3:1的质量比用石油醚重结晶粗品24h，抽滤得到淡黄色固体，即为(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。
实施例4
1）向三口烧瓶中加入1mol丙二睛，2mol水及3mol冰醋酸，降温至3℃，加入4mol亚硝酸钠，在3℃下反应3.5h，得反应产物A，调节反应产物A的pH值为2，然后每次用100g乙酸乙酯萃取反应产物A，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色液体，即化合物A；
2）氮气保护下，向三口烧瓶中加入1mol化合物A，降温至3℃，加入3mol三乙胺，搅拌1h，再加入3mol硫酸二乙酯，然后先升至室温使硫酸二乙酯溶解，再在3℃下反应3h，得到反应产物B，向反应产物B中加入300g水搅拌均匀，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色油状液体，即化合物B。
3）向三口烧瓶中加入1mol化合物B、3mol质量浓度为30%的浓氨水和无6mol水乙醇，降温至0℃，反应4h，得到反应产物C，向反应产物C中加入200g水搅拌，然后用二氯甲烷萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在35℃的水浴和0.07MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得红棕色颗粒状固体，即化合物C。
4）向三口烧瓶中加入1mol化合物C和25g甲醇，降温至-5℃，加入3.5mol三乙胺，搅拌1.5h，降温至-15℃，缓慢加入2.5mol溴素，搅拌1h，再加入4mol硫氰化钾，在-5℃反应3h，得反应产物D，室温下过滤反应产物D，滤饼先经甲醇淋洗，再在室温下以0.09MPa的真空度干燥24h，得浅黄色粉末，即化合物D。
5）向三口烧瓶中加入1mol化合物D，2mol氢氧化钠和28g水，在50℃反应3h，得到反应产物E，然后降温至30℃，用浓盐酸调节反应产物E的pH值为1，然后用乙酸乙酯萃取，每次用100g，共萃取三次，将三次的萃取相合并后减压旋蒸脱除溶剂，即在40℃的水浴和0.08MPa的真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂，得粗品，再在-20℃以下按照3:1的质量比用石油醚重结晶粗品24h，抽滤得到淡黄色固体，即为(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。
用布鲁克AvanceⅢ400MHz超导核磁共振谱仪对最终产物的鉴定结果为：H-NMR(DMSO-d6,δ）：1.23（3H,t，J=7Hz），4.22（2H,q，J=7Hz），8.17（2H，s）
用岛津LC-10AT VP液相色谱仪，岛津C-18色谱柱对本发明进行液相色谱分析，流动相为乙腈:水=65:35，流速为2mL/min。其中步骤1）的收率:85%～90%，LC（液相色谱纯度）:90%～95%；步骤2）的收率:80%～85%，LC:85%～90%；步骤3）的收率:50%～55%，LC:80%～83%；步骤4）的收率:60～65%，LC:96%～98%；步骤5）的收率:72%～75%，LC:98%～99%；反应总收率为20∽25%，LC:98∽99%。
Claims (10)
1.一种(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）在0～5℃下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3～5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～2):(2～3):(2～4)；调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A；
2）在保护性气氛的保护下和0～5℃的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3～3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1:(2～3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2～3):1；向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B；
3）在-5～0℃下，按摩尔比为1:(3～5):(5～6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5～4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C；
4）在-5～0℃下，按1mol:(20～25)g:(3～4)mol的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至-15～-10℃，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至-5～0℃，反应2～3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1:(2～3):(2～4)；过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D；
5）按1mol:(2～3)mol:(23～30)g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50～55℃下反应3～5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为1，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。
2.根据权利要求1所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的结构式如(Ⅱ)所示：
所述的化合物B的结构式如(Ⅲ)所示：
所述的化合物C的结构式如(Ⅳ)所示：
所述的化合物D的结构式如(Ⅴ)所示：
所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的结构式如(Ⅰ)所示：
3.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）、步骤2）和步骤5）中萃取所使用的溶剂为乙酸乙酯，所述的步骤3）中萃取所用的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）、步骤2）、步骤3）和步骤5）中减压旋蒸脱除溶剂是在30～40℃水浴和0.06～0.08MPa真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤1）中用浓盐酸调节反应产物A的pH值；
所述的步骤2）中的保护性气氛为氮气或惰性气体。
6.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）和步骤4）中的搅拌时间为1～2h。
7.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤2）中加入溴乙烷或硫酸二乙酯后先升至室温，使溴乙烷或硫酸二乙酯溶解，再降至0～5℃，并在0～5℃下反应3～3.5h。
8.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤3）中浓氨水的质量浓度为28～30%。
9.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤4）中在室温下过滤反应产物D，滤饼用甲醇淋洗，然后在室温下以0.07～0.09MPa的真空度干燥滤饼24～28h。
10.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤5）中待反应产物E的温度降至30～35℃时再用浓盐酸调节其pH值；
所述的步骤5）中的重结晶溶剂为石油醚。
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