CN103800987A

CN103800987A - 医用球囊及其制备方法

Info

Publication number: CN103800987A
Application number: CN201210445037.6A
Authority: CN
Inventors: 姜闻博; 李立夫; 陈树国; 石秀凤; 唐智荣; 罗七一
Original assignee: Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Current assignee: Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2012-11-08
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2032-11-08
Also published as: CN103800987B

Abstract

本发明涉及医疗器械领域，并提供一种医用球囊及其制备方法。所述医用球囊由主体和在所述主体上的用于治疗血管狭窄的药物的涂层构成，其特征在于：所述主体由非水溶性高分子材料制成的内层和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔结构的外层组成，其孔隙大小为亚微米或微米级，所述药物涂层涂布在所述外层的外表面及其多孔结构的孔隙中。还提供了用于制备该医用球囊的方法。该医用球囊能够确保药物牢固地粘附和负载在其主体的外层上，增加初始药物负载量并减少球囊递送过程中的药物流失，进而在到达病变部位后确保将充足药物量释放到血管壁，并且，该医用球囊制备方法简单可靠、成本较低且有利于大批量生产。

Description

医用球囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域。更具体地，本发明提供一种医用球囊及其制备方法。

背景技术

血管内成形术已被广泛应用于治疗心血管以及外周血管的管腔狭窄疾病，它是通过经皮穿刺介入手术将一种球囊导管送入血管的狭窄部位，利用球囊的扩张达到恢复狭窄血管官腔直径，增加血流量的目的，但是球囊扩张手术3-6个月后的血管再狭窄率仍高达30%-50%。为弥补单纯球囊扩张手术的不足，各种血管支架相继问世，尤其是药物涂层血管支架的使用显著降低了血管再狭窄率。但是随着临床应用的推广，药物涂层支架所引发的支架内血栓形成和晚期血管内再狭窄等问题也越来越困扰着患者和临床医生。近年来，使用表面含有药物涂层的球囊进行血管成形术引起了研究者的关注，药物球囊在接触血管壁后短时间内能释放药物并让血管吸收，从而防止血管再狭窄和避免血栓形成。该技术通常是采用药物浸润或者喷涂的方式使得球囊表面包覆一层药物，如各种抗肿瘤药物、抗炎症药物、抗血栓药物、细胞迁移抑制剂以及它们的混合物等。但是目前常用的球囊主体表面光滑，与涂层药物之间的粘附力小、药物承载率低且在递送过程中药物易脱落，从而无法在将球囊扩张之后释放足量的药物至血管壁，从而限制了药物洗脱球囊的疗效。

美敦力公司公布了其开发的药物洗脱球囊（IN.PACT drug-elutingballoon）的研究进展（参见http://www.ptca.org/news/2010/0928_MEDTRONIC.html）。该药物洗脱球囊具有一种亲水性涂层FreePac，其释放和分离紫杉醇分子，从而促进紫杉醇分子被血管壁吸收以缓解动脉壁随时间推移发生的再狭窄问题。虽然美敦力公司提到了亲水性涂层，但并没有提及球囊表面对于药物的承载率和粘附力的问题。

本领域技术人员即便意识到了球囊主体的外表面对于药物的承载率和粘附力的问题，却主要采取对球囊主体的外表面进行机械加工的方式来增加外表面对药物的承载率和粘附力。例如，在公开号为CN101785900A、标题为“药物球囊导管及其制备方法”的中国发明申请中公开了采用紫外激光磨削加工医用球囊主体的外表面，使球囊主体的外表面具有凹凸的非平面结构，可增加表面药物的承载率和粘附力。鉴于需要在球囊主体的外表面上加工出尺寸精细微小的非平面结构，这些机械加工方法通常需要昂贵的精密加工设备诸如紫外激光设备等，并且对于加工人员的熟练度和专业水平也有较高要求。还有技术人员通过在球囊主体的表面上形成褶皱、隆起和沟壑等宏观凹凸图案来提高对于药物的承载率（参见公开号为CN201524344U且标题为“新型携带药物微囊的球囊导管”的中国实用新型申请，以及公开号为CN101987222A且标题为“一种表面条状球囊导管”的中国发明申请），但是此类宏观凹凸图案即便在涂敷时承载充足的药物，依然容易在递送期间和洗脱期间发生药物的脱落。

因此，需要提供一种医用球囊，该医用球囊的多孔结构具有较大比表面积和粗糙度，能够确保药物牢固地粘附和负载在其主体的外层上，增加初始药物负载量并减少球囊递送过程中的药物流失，进而在到达病变部位后确保将充足药物量释放到血管壁以缓解再狭窄问题，并且，该医用球囊制备方法简单可靠、成本较低且有利于大批量生产。

发明内容

本发明提供了一种医用球囊，所述医用球囊由主体和在所述主体上的用于治疗血管狭窄的药物的涂层构成，其特征在于：所述主体由非水溶性高分子材料制成的内层和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔结构的外层组成，其孔隙大小为亚微米或微米级，所述药物涂层涂布在所述外层的外表面及其多孔结构的孔隙中。

优选地，所述多孔结构中的孔隙大小为0.1-10μm。优选地，所述外层的剖面面积为主体的总剖面面积的10%-50%，更优选所述外层的剖面面积为主体的总剖面面积的20%-40%。优选地，所述多孔结构中的孔隙率在30%至70%之间。

优选地，药物涂布通过药物溶液浸泡或喷涂药物溶液来执行。

优选地，用于制造内层的非水溶性高分子材料与用于制造外层的非水溶性高分子材料可为相同的高分子材料。更优选地，在保证内外层材料相容性的同时，可以是具有不同强度和致密度的不同材料，例如是重复单元分别相同而嵌段比例或分子量不同的相同类型的高分子材料。其中用于制造内层的非水溶性高分子材料的强度和致密度大于用于制造外层的非水溶性高分子材料，从而使得内层具有足够强度可以承受流体扩张避免流体侵蚀，外层具备较低的强度和致密度，更便利对于药物的粘附和提高药物承载率。

优选地，涂层的所述药物选自紫杉醇、依维莫司、他克莫斯、磷酸胆碱、CD34抗体及其衍生物等中的一种或几种。

优选地，所述多孔结构为海绵状。海绵状的多孔结构是通过对非水溶性高分子材料和水溶性高分子材料的共混物执行微相分离法而形成的，这种海绵状的结构提高了球囊的比表面积和粗糙度，进而提高了对于药物的粘附力和承载率。

本发明提供一种用于制备所述医用球囊的方法，所述方法包括：将非水溶性的高分子材料和其与水溶性高分子材料的共混物进行内外层的双层共挤出，以制备双层的管状型胚；根据医用球囊的所需规格对所述管状型胚加工成型；溶去外层中的水溶性高分子材料以形成医用球囊的双层主体；在双层主体的外层的外表面及其孔隙中涂布治疗血管狭窄的药物。

优选地，所述非水溶性高分子材料选自聚氨酯弹性体、尼龙、商品名为Pebax的嵌段聚醚酰胺树脂和聚烯烃中的一种或多种。优选地，所述水溶性高分子材料选自聚氧化乙烯（PEO）、聚醋酸乙烯酯（PVA）和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

优选地，所述共混物中水溶性高分子材料与非水溶性高分子材料的体积比例在30:70至70:30之间。

优选地，所述加工成型包括横向拉伸、径向扩张以及热成型。优选地，通过用去离子水浸泡或在去离子水中进行超声振荡来溶去外层中的水溶性高分子材料。

本发明提出一种包括由致密的内层和含有亚微米或微米级多孔结构的外层构成的主体和药物涂层的医用球囊及其制备方法，通过球囊主体的外层的多孔结构显著提高球囊的比表面积和粗糙度，进而显著提高涂层药物的粘附力和药物承载率，并且其制备方法简单可靠、成本较低且有利于大批量生产。

附图说明

为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明的具体实施方式包括但不限于以下这些附图。

图1示出根据本发明一个实施例的医用球囊的主体的双层结构的纵向剖视图；

图2示出根据本发明一个实施例的制备医用球囊的方法中通过双层共同挤出所制备的双层的管状型胚的截面图；

图3示出根据本发明一个实施例的制备医用球囊的方法中用于进行双层共同挤出的步骤中使用的共混物的分相结构。

图4示出根据本发明一个实施例的医用球囊中的多孔结构的显微镜下照片。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

图1示出了根据本发明一个实施例的医用球囊的主体的双层结构的纵向剖视图。如图1所示，该医用球囊的主体具有由非水溶性高分子材料制成的内层1和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔结构的外层2。可以采取各种方式来形成所述多孔结构，使之具有亚微米或微米级的孔隙大小。举例来说，可以通过对非水溶性高分子材料与水溶性高分子材料的共混物进行挤出成型然后溶去水溶性高分子材料来制成所述具有多孔结构的外层。该示例仅仅是微相分离法的一种，本领域技术人员容易想到此法的其他实现方式。

对于所述多孔结构来说，由于用于其的两种材料的相容性较差而在共混物中形成微观分相结构（如图3所示），其中富含水溶性高分子所在的分相区6的尺寸在亚微米和微米级之间，由此，溶去水溶性高分子材料所得到的多孔结构具有亚微米或微米级的孔隙大小。通过在所述外层2的外表面及其多孔结构的孔隙中涂布用于治疗血管狭窄的药物涂层，从而得到完整的医用球囊。由非水溶性高分子材料制成的内层1结构致密，使得球囊可以被流体扩张而不会出现泄漏，也不会被流体所侵蚀或损害。外层的具有亚微米或微米级的孔隙大小的多孔结构，大大增加了球囊的比表面积，提高了表面涂层药物的承载率，增加了球囊和药物之间的粘附力。具有丰富微观孔隙的多孔结构为海绵状（如图4中多孔结构的显微镜照片所示）。海绵状的多孔结构是通过对非水溶性高分子材料和水溶性高分子材料的共混物执行微相分离法而形成的，这种海绵状的结构提高了球囊的比表面积和粗糙度，进而提高了对于药物的粘附力和承载率，避免了如在宏观凹凸结构中容易发生的药物脱落现象，也无需对待进行携载的药物进行诸如微囊化的特殊处理，只需要将该多孔结构浸泡在药物溶液中或者喷涂药物溶液随后干燥即可施加牢固的药物涂层。优选地，所述多孔结构中的孔隙大小为0.1-10μm。优选地，所述多孔结构中的孔隙率在30%至70%之间。优选地，所述外层的剖面面积为主体的总剖面面积的10%-50%，，更优选所述外层的剖面面积为主体的总剖面面积的20%-40%，该外层剖面面积比例能够以30%至70%之间的孔隙率确保粘附携载通常情况下所需的药物量，通常情况下将外层的剖面面积设置得超出药物携载需求是不利的，会造成材料内层比例过少，从而球囊的强度达不到应用的要求。

图1中的球囊主体通过药物溶液浸泡或喷涂等工艺施加药物涂层后可用于治疗心血管以及外周血管的管腔狭窄疾病，涂层药物可选用但不限于紫杉醇、依维莫司、他克莫斯、磷酸胆碱、CD34抗体及其衍生物等中的一种或几种。

本发明提供了一种用于制备上述医用球囊的方法，该方法包括将非水溶性的高分子材料和其与水溶性高分子材料的共混物进行内外层的双层共挤出，以制备双层的管状型胚，如图2所示，该管状型胚具有非水溶性高分子材料构成的内层3（在图2中用白色示出）和该材料与水溶性高分子材料构成的外层4（在图2中用黑色示出）。优选地，用于制造内层的非水溶性高分子材料与用于制造外层的非水溶性高分子材料可为相同的高分子材料。更优选地，在保证内外层材料相容性的同时，可以是具有不同强度和致密度的不同材料，例如是重复单元分别相同而分子量或聚合比例不同的相同类型的高分子材料。其中用于制造内层的非水溶性高分子材料的强度和致密度大于用于制造外层的非水溶性高分子材料，从而使得内层具有足够强度可以承受流体扩张避免流体侵蚀，外层具备较低的强度和致密度，更便利对于药物的粘附和提高药物承载率。注意，在本文中，术语“相同的高分子材料”的含义为重复单元分别相同、聚合结构相同且分子量在误差容许范围内相同的高分子材料，在工业上通常相同的高分子材料具有完全相同的名称，比如尼龙12和尼龙12是相同的高分子材料，Pebax6333和Pebax6333是相同的高分子材料，而Pebax6333和Pebax7233就不是相同的高分子材料。术语“相同类型的高分子材料”的含义为重复单元分别相同但是聚合结构（例如嵌段共聚物中的嵌段比例）或分子量可以不同的高分子材料，例如Pebax6333和Pebax7233都是由尼龙12和聚醚部分组成的嵌段共聚物，重复单元分别相同但是两者的嵌段比例不同，属于相同类型的高分子材料，但不是相同的高分子材料。

然后，可以根据临床所需要的不同规格，对该管状型胚进行各种加工成型。例如，可以在球囊成型机中对管状型胚进行横向拉伸和径向扩张，以及还可以施加热成型工艺，来制备所需不同规格的医用球囊。然后，例如可以通过用去离子水浸泡或在去离子水中进行超声振荡，溶去外层中的水溶性高分子材料，就得到具有致密的内层和粗糙且含有亚微米或微米级孔隙结构外层的医用球囊主体。最后，在该双层主体的外层的外表面及其孔隙中涂布治疗血管狭窄的上述各类药物。

用于内层的非水溶性高分子材料可以是但不限于聚氨酯弹性体、尼龙、商品名为Pebax的嵌段聚醚酰胺树脂、聚烯烃等中的一种或多种，采用的水溶性高分子材料可以是但不限于聚氧化乙烯（PEO）、聚醋酸乙烯酯（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等材料中的一种或多种。优选地，所制备的共混物中水溶性高分子材料与非水溶性球囊材料的体积比例在30:70至70:30之间，从而得到多孔结构中30%至70%之间的空隙率。由于两种材料的相容性较差而在共混物中形成微观分相结构（见图3），其中富含水溶性高分子所在的分相区的尺寸在亚微米和微米级之间，从而去除富含水溶性高分子的分相区后可在球囊外层留下孔隙大小为亚微米或微米级的多孔结构。通过改变共混物中两种材料的体积比可将多孔结构中的孔隙大小调节在0.1-10μm之间，此孔隙大小具有对涂层药物的良好粘附和承载能力。

下面说明用于制备所述医用球囊的方法的示例。

示例1

先将Pebax6333材料与PEO材料以30:70的体积比例通过双螺杆挤出机在230℃下熔融共混制备Pebax/PEO共混材料。将纯Pebax7233材料和Pebax/PEO共混材料通过共挤出工艺制备双层管，制备管材的外径为0.040英寸，内径为0.022英寸。管材的内层为Pebax7233材料，外层为Pebax/PEO共混材料，其中外层具有15%的剖面面积。将上述管材以4.0的拉伸比例，在60℃条件下进行拉伸。将拉伸后的管材插入球囊成型机的球囊模中，在90℃、490psi的成型压力下形成外径为3.0mm的球囊主体，并立即在105℃条件下热固定30s后水冷。将制备好的球囊主体在去离子水中超声振荡2h溶去外层的水溶性高分子材料后，再干燥处理最终得到外层具有多孔结构的医用球囊主体。将紫杉醇的氯仿溶液用喷涂法涂覆在主体的表面以及多孔结构的孔隙内，每次喷涂密度为0.3μg/mm²，喷涂15次，球囊上最终药物承载密度为4.2μg/mm²，干燥球囊使氯仿溶剂挥发，折叠球囊并对最终产品包装消毒处理。

示例2

先将尼龙12材料与PVA材料以70:30的体积比例通过双螺杆挤出机在250℃下熔融共混制备尼龙12/PVA共混材料。将尼龙12材料和尼龙12/PVA共混材料通过共挤出工艺制备双层管，制备管材的外径为0.028英寸，内径为0.015英寸。管材的内层为尼龙12材料，外层为尼龙12/PVA共混材料，其中外层具有30%的剖面面积。将上述管材以3.5的拉伸比例，在60℃条件下进行拉伸。将拉伸后的管材插入球囊成型机的球囊模中，在90℃、500psi的成型压力下形成外径为2.0mm的球囊主体，并立即在110℃条件下热固定1min后水冷。将制备好的球囊主体在去离水中超声振荡2h溶去外层的水溶性高分子材料后，再干燥处理最终得到外层具有多孔结构的医用球囊主体。将西罗莫司的丙酮溶液用喷涂法涂覆在主体的表面以及多孔结构的孔隙内，每次喷涂密度为1μg/mm²，喷涂5次，球囊上最终药物承载密度为4.6μg/mm²，干燥球囊使丙酮溶剂挥发，折叠球囊并对最终产品包装消毒处理。

通过将示例1和示例2所制得的医用球囊在模拟离体血管环境中进行测试后显示：两种医用球囊不仅增加了初始药物负载量，在递送至血管靶位的过程中没有发生药物脱落的现象，减少球囊递送过程中的药物流失，进而在到达病变部位后确保将充足药物量释放到血管壁。由此可见，根据本发明的医用球囊相较传统药物洗脱球囊能够显著提高涂层药物的粘附力和药物承载率，例如示例1和示例2的药物承载密度为4.2μg/mm²和4.6μg/mm²，相较传统药物洗脱球囊（例如如http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1540-8183.2011.00667.x/abstract由Vaquerizo B等人用于病人的紫杉醇药物洗脱球囊）的药物承载密度提高了大约30%，并且在保持该高药物承载密度的情况下，有效防止了药物在递送球囊期间的脱落，增加初始药物负载量并减少球囊递送过程中的药物流失，进而在到达病变部位后确保将充足药物量释放到血管壁，对血管再狭窄具有有效的治疗效果。

此外，上述制备方法易于操作，需要的设备和材料都较便宜，能低成本进行大批量生产。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims

1.一种医用球囊，所述医用球囊由主体和在所述主体上的用于治疗血管狭窄的药物的涂层构成，其特征在于：所述主体由非水溶性高分子材料制成的内层和由非水溶性高分子材料制成的具有多孔结构的外层组成，其孔隙大小为亚微米或微米级，所述药物涂层涂布在所述外层的外表面及其多孔结构的孔隙中。

2.根据权利要求1所述的医用球囊，其中，所述多孔结构中的孔隙大小为0.1-10μm。

3.根据权利要求1所述的医用球囊，其中，所述多孔结构中的孔隙率在30%至70%之间。

4.根据权利要求1所述的医用球囊，其中，涂层的所述药物选自紫杉醇、依维莫司、他克莫斯、磷酸胆碱、CD34抗体及其衍生物等中的一种或几种。

5.一种用于制备医用球囊的方法，所述方法包括：

将非水溶性的高分子材料和其与水溶性高分子材料的共混物进行内外层的双层共挤出，以制备双层的管状型胚；

根据医用球囊的所需规格对所述管状型胚加工成型；

溶去外层中的水溶性高分子材料以形成医用球囊的双层主体；

在双层主体的外层的外表面及其孔隙中涂布治疗血管狭窄的药物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，用于制造内层的非水溶性高分子材料与用于制造外层的非水溶性高分子材料为：相同的高分子材料；或者，在保证内外层材料相容性的同时为不同的高分子材料，且内层的高分子材料的致密度和强度大于外层的高分子材料。

7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述非水溶性高分子材料选自聚氨酯弹性体、尼龙、商品名为Pebax的嵌段聚醚酰胺树脂和聚烯烃中的一种或多种。

8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述水溶性高分子材料选自聚氧化乙烯、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

9.根据权利要求5所述的方法，其中，所述共混物中水溶性高分子材料与非水溶性高分子材料的体积比例在30:70至70:30之间。

10.根据权利要求5所述的方法，其中，通过用去离子水浸泡或在去离子水中进行超声振荡来溶去外层中的水溶性高分子材料。