CN103772403A - 一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法，以黄花石蒜的花序作为提取加兰他敏药材原料。探索出了黄花石蒜的花序原料药材的最佳采收、干燥、贮藏方法和提取技术；制订出了黄花石蒜的花序原料药材的质量标准。该技术方案可以有效保护濒临枯竭的野生资源和生态环境，连续多年长期性收益，可确保临床用药的安全，劳动强度小，劳务费用比重小，生产成本低。确保生产出来的原料药材黄花石蒜的干燥花中加兰他敏的含量远远高于以往药厂生产加兰他敏的原料药材鳞茎的要求。确保提取的经济效益、社会效益、生态效益远远优于传统方法。有利于实现产业化生产，彻底解决加兰他敏原料药材供应问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法。
背景技术
加兰他敏(galantamine，Reminy1)是源于石蒜属植物的一种菲啶类生物碱，化学名为：11-甲基-3-甲氧基-4α,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3α,2-ef]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。是可逆性胆碱脂酶抑制剂，能透过血脑屏障，使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。加兰他敏能够可逆且特异地结合乙酰胆碱酯酶(AChE)上的活性部位，由此抑制酶的活性，导致突触问隙中乙酰胆碱量增加，从而提高了胆碱能神经的功能传递，提高AD患者脑内的胆碱能，改善病人的认知能力和生活自理能力等。加兰他敏具有胆碱抑制作用。氢溴酸加兰他敏用于治疗轻、中度AD。临床有效率为50％～60％，已在多个国家上市。
以加兰他敏为主的对AD治疗药物市场前景看好，这主要是：①患病人群的数量增多，比例高，AD的发病率在65岁左右的老年人中约占10%，在80岁以上的老年人中约占20%，并有逐渐上升的趋势，阿尔茨海默氏症在发达国家已经成为引起死亡的第四大“杀手”。有资料表明，我国6O岁以上人口l998年已达1.2亿，2l世纪中叶可达4亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家，目前我国现有老年痴呆患者500万左右，随着时间推移，患病人数可能还将不断增加。②该类药物的市场销售额一直在稳步增长。1995年该类药物世界销售额的50亿美元，到21世纪初销售额达到70亿美元，现在早已超100亿美元了。③服用治疗药物时间长，该疾病类似于糖尿病需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化增长而逐渐扩大。④加兰他敏的药效显著而销量快速增长，在治疗老年痴呆药物主要品种中，加兰他敏销量剧增，并有持续增长的态势。加兰他敏和石蒜碱也是我国近年来出口创汇的重要产品。
加兰他敏可以从石蒜科石蒜属、雪花莲属(又称雪滴花属)等植物中提取，也能用化学方法全合成。
化学方法合成：最早用化学方法合成加兰他敏的工作始于上世纪60年代初，当时D Barton用9步合成工艺制备了外消旋的加兰他敏，总收率仅0.O7％。目前的合成方法中总收率已有了提高。奥地利维也纳大学的Froehlich教授以3，4一二甲氧基苯甲醛为起始原料，经9步反应，得到（-)加兰他敏。日本的野出学等人提出了一条以3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯为起始原料合成加兰他敏类生物碱的路线。奥地利Sanochemia制药公司的Laszlo Czollner等人提出了以异香草醛和酪胺为起始原料合成加兰他敏和表加兰他敏的方法，国内学者阎家麒以异香草醛和酪胺为起始原料合成加兰他敏。加兰他敏提取过程中的副产物主要为力可拉敏，虽然药用价值相对较小但其含量却是加兰他敏的2倍，且结构上仅少了一个双键，故刘涛等以力可拉敏(1ycoramine)为原料，以9％镧镍稀土合金作为催化剂，于240℃选择性脱氢，半合成加兰他敏，其后又提出了一种全合成加兰他敏的新方法以异香草醛和酪胺为主要原料，经溴化、缩合还原、甲酰化、氧化偶合及还原5步反应，合成了加兰他敏。
虽然有不少化学方法合成加兰他敏的报道，但加兰他敏的化学合成方法存在着路线长、步骤繁琐、反应条件苛刻、成本高、收率低、环境污染，同时加兰他敏的手性碳的存在，消旋产物不易拆分等缺点，目前加兰他敏仍没有实现工业化合成，药用原料都是来源于石蒜属植物的地下鳞茎，这也是其价格昂贵的主要原因。
也有一些研究者通过从愈伤组织或不定根的诱导培养生产加兰他敏，企盼建立黄花石蒜愈伤组织或不定根的体外培养体系。以期为加兰他敏的获取提供新的途径的研究也有报道，但研究尚处在前期摸索阶段，应用于生产实践尚有相当远的距离。
从石蒜科植物中提取：石蒜科植物包括石蒜属和雪花莲属，石蒜属中的石蒜(Lycoris radiata Herb)，黄花石蒜(L.aurea Herb,又名忽地笑)，夏水仙Levor chinensis Roem)，黄水仙(Narcissus pseudo-narcissus Linn,又名喇叭水仙)等，雪花莲属中的活氏雪花莲(Galanthus woronawii Losink.)和夏雪滴花(Leucojum aestivum L.)都有加兰他敏生物碱，通常质量为万分之一左右，其中又以黄花石蒜球茎的加兰他敏含量最高，黄花石蒜主要分布在湖南、广西、广东、福建、台湾、四川、云南等省市。生产上以其地下球茎作为原料提取加兰他敏。黄花石蒜鳞茎因含有较高的生物碱，是药厂目前提取加兰他敏等生物碱的主要原料，靠大量采挖野生黄花石蒜鳞茎。因长期采挖，野生资源濒临枯竭；造成加兰他敏的药材原料市场供应紧张和临床用药的安全。同时，产地山丘也被挖得千疮百孔，造成水士流失，环境破坏严重。同时以往传统上提取加兰他敏的原料是采挖黄花石蒜地下鳞茎，只一次性收益，采挖药材鳞茎的劳动强度大，劳务费用比重大，生产成本高。
所以，解决加兰他敏的原料供应，保护生态环境，是其可持续发展的有效途径。
发明内容
为了解决上述弊端，本发明所要解决的技术问题是，提供一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法。能够有效提高资源利用率，保护环境，提高收益，降低劳动强度和生产成本。为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法，其特征在于，以黄花石蒜的花序作为提取加兰他敏药材原料。
我们在研究中发现黄花石蒜不同部位加兰他敏的含量存在显著的差异，花序中加兰他敏的含量远远高于地下鳞茎。一株黄花石蒜的花序中加兰他敏的总量为鳞茎的2倍多。故以往单纯从石蒜鳞茎中提取加兰他敏并不合理，可从黄花石蒜的花序中提取加兰他敏。
本发明的有益效果在于，1、该技术方案收获对象的是黄花石蒜的花序，不采挖地下部分，可以有效保护濒临枯竭的野生资源，有效地保护生态环境，防止水土流失。2、该技术方案收获对象的是黄花石蒜的花序，每年都可以采收花序，连续多年长期性收益，可源源不断地供应加兰他敏的药材原料，确保临床用药的安全。3、收获花序作为提取加兰他敏药材原料劳动强度小，劳务费用比重小，生产成本低。
优选地，所述利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法包括如下步骤：
1、采收，分期分批采收花正在盛开或花即将凋谢时的花序，应选择晴天进行采收，采收方法以剪刀从近地面剪下花序，小心放入竹质箩框中；
2、干燥，采摘后的花序立即摊开晾晒，晴天将花序直接摊晒3～5天；阴雨天可用干燥机烘干，烘干温度控制在50～60℃；
3、贮藏，干后即可贮藏，打包置于干燥的室内存放；
4、质量标准，干燥花序原料药材无霉烂变质，无杂质，花序中的含水量低于8%，加兰他敏的含量在0.05%以上；
5、加兰他敏提取依序包括下步骤：①取黄花石蒜花序于烘箱内60℃烘干，②粉碎后过60目筛,得干粉，③按料液比1:6加入75%乙醇水溶液，控制温度在65℃，加热4h，共提取3次，④过滤，⑤回收溶剂浓缩提取液，⑥加0.1mol/L盐酸溶解，过滤，滤液加氨水调节溶液pH值到11，⑦用氯仿萃取3次至无生物碱反应，⑧合并氯仿液并回收溶剂得加兰他敏粗提物。
上述优选方案探索出了黄花石蒜的花序原料药材的最佳采收、干燥、贮藏方法和技术；制订出了黄花石蒜的花序原料药材的质量标准。确保生产出来的原料药材黄花石蒜的干燥花中加兰他敏的含量远远高于以往药厂生产加兰他敏的原料药材鳞茎的要求。确保提取的经济效益、社会效益、生态效益远远优于传统方法。有利于实现产业化生产，彻底解决加兰他敏原料药材供应问题。
下面将结合具体实施方式对本发明做进一步说明。
具体实施方式
所述利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法包括如下步骤：
1、采收，分期分批采收花正在盛开或花即将凋谢时的花序，应选择晴天进行采收，采收方法以剪刀从近地面剪下花序，小心放入竹箩框中；
2、干燥，采摘后的花序立即摊开晾晒，由于刚采收的花序含水量高，一般达70%左右，如果不及时干燥，容易发热变黑色，所以要及时处理，严防霉烂变质；晴天将花序直接晒干，一般在场院摊晒3～5天即可晒干；阴雨天可用干燥机烘干，温度以50－60℃为宜。
3、贮藏，干后即可贮藏，打包装入编织袋中，置于干燥的室内存放。
4、质量标准，干燥花序原料药材无霉烂变质，无杂质，花序中的含水量低于8%，加兰他敏的含量在0.05%以上。
5、加兰他敏提取依序包括下步骤：①取黄花石蒜花序于烘箱内60℃烘干，②粉碎后过60目筛,得干粉，③按料液比1:6加入75%乙醇水溶液，控制温度在65℃，加热4h，共提取3次，④过滤，⑤回收溶剂浓缩提取液，⑥加0.1mol/L盐酸溶解，过滤，滤液加氨水调节溶液pH值到11，⑦用氯仿萃取3次至无生物碱反应，⑧合并氯仿液并回收溶剂得加兰他敏粗提物。
本发明描述的上述实现方式仅是为了清楚的说明本发明的技术方案，而不能理解为对本发明作出任何限制。本发明在本技术领域具有公知的多种替代或者变形，在不脱离本发明实质意义的前提下，均落入本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法，其特征在于，以黄花石蒜的花序作为提取加兰他敏药材原料。
2.一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）、采收，分期分批采收花正在盛开或花即将凋谢时的花序，应选择晴天进行采收，采收方法以剪刀从近地面剪下花序，小心放入竹质箩框中；
2）、干燥，采摘后的花序立即摊开晾晒，晴天将花序直接摊晒3～5天；阴雨天可用干燥机烘干，烘干温度控制在50～60℃；
3）、贮藏，干后即可贮藏，打包置于干燥的室内存放；
4）、质量标准，干燥花序原料药材无霉烂变质，无杂质，花序中的含水量低于8%，加兰他敏的含量在0.05%以上；
5）、加兰他敏提取依序包括下步骤：①取黄花石蒜花序于烘箱内60℃烘干，②粉碎后过60目筛,得干粉，③按料液比1:6加入75%乙醇水溶液，控制温度在65℃，加热4h，共提取3次，④过滤，⑤回收溶剂浓缩提取液，⑥加0.1mol/L盐酸溶解，过滤，滤液加氨水调节溶液pH值到11，⑦用氯仿萃取3次至无生物碱反应，⑧合并氯仿液并回收溶剂得加兰他敏粗提物。
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