CN103768030A - 一种克唑替尼分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种克唑替尼分散片及其制备方法和应用。本发明所述的克唑替尼分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：克唑替尼5～50%，填充剂10～50%，崩解剂10～50%，酸化剂10～60%，粘合剂0.1～20%，润滑剂及助流剂0.1～30%。本发明所述分散片与普通片比较，本发明所述的克唑替尼分散片中不含表面活性剂，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分钟内即可崩解完全。采用本发明方法制备的克唑替尼分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。

Description

一种克唑替尼分散片及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种克唑替尼分散片及其制备方法。

发明背景

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。

蛋白激酶可分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受体组成。关于所述受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等，DN&P7(6):334-339，1994。由于蛋白激酶及其配体在许多细胞活性中发挥关键作用，蛋白激酶酶活性的下调可导致改变的细胞性质，例如与肿瘤相关的不受控制的细胞生长。除肿瘤适应症之外，改变的激酶信号涉及许多其它的病理疾病，包括例如免疫学病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子药物开发的受关注靶标。对于与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的特别受关注的靶标包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3和flt-4。

激酶c-Met是异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的内源性配体为肝细胞生长因子(HGF)，—种有效的血管生成诱导物。HGF与c-Met的结合诱导受体经由自身磷酸化的活化，导致受体依赖性信号传导的增加、这促进细胞生长和侵袭。抗HGF的抗体或HGF拮抗剂已在体内显示出抑制肿瘤转移(参见Maulik等Cytokine&Growth FactorReviews200213,41-59)。已在多种肿瘤类型，包括乳腺、结肠、肾、肺、鳞状细胞髓细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤中证明了c-Met的过度表达。此外，在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中已鉴定出c-Met的激酶结构域中的活化突变(参见,例如Maulik等，Cytokine&growthFactor reviews200213,41-59；Longati等，Curr Drug Targets2001,2,41-55；Funakoshi等,Clinica Chimica Acta20031_23)。

表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝配蛋白信号转导的抑制将阻止细胞增殖和血管生成，这两者均为肿瘤生长和存活所需的关键细胞过程(Matter A.，Drug Disc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和f lt-4(fms-样酪氨酸激酶-4)是两种VEGF受体。EGF和VEGF受体是小分子抑制的理想靶标。VEGF家族的所有成员通过与细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合(其导致它们二聚体化并通过底物转磷酸作用被活化)来刺激细胞应答。VEGF受体具有含免疫球蛋白样结构域的胞外部分、单跨膜区、含分开的酪氨酸-激酶结构域的胞内部分。VEGF结合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介导对VEGF的几乎所有已知细胞应答。[0007]激酶c-Kit(也被称作干细胞因子受体或青灰因子受体)为属于血小板源生长因子受体亚家族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。已在多种人类疾病，包括人胃肠间质肿瘤、月巴大细胞增多症、生殖细胞瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌中已描述了c-Kit和c-Kit配体的过度表达。此外，c-Kit的升高的表达还可涉及与I型神经纤维瘤病(NF-1)、间充质细胞肿瘤GIST以及肥大细胞疾病以及与c-Kit相关的其它病症相关的瘤形成的发展。[0008]在大部分AML(急性髓细胞样白血病)患者中，激酶Flt-3(fms-样酪氨酸激酶_3)经由在近膜区或激酶结构域的激活环中的突变在组成上受到活化(参见Reilly,Leuk.Lymphoma,2003,44:1-7)。[0009]因此，尤其需要特异性地抑制、调控和/或调节包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit,Axl、flt-3和flt-4在内的激酶的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常的细胞增殖和血管生成相关的疾病状况的方法。

克里唑替尼（Crizotinib)是由辉瑞公司开发的用于治疗非小细胞肺癌（占肺癌总数的80-85%)的新药（W02006021881，EP1784396，CN1010187800)，于2011年8月被美国FDA批准上市。英文商品名为Xalko，中文化学名称：3_[(IR)-1-(2，6_二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[I-(4-哌啶基)-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；英文化学名称：（R)-3-[I-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)-ethoxy-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine。

分子结构式如下：

克里唑替尼（Crizotinib)主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC),它是目前唯--种治疗该类疾病的药物。克里唑替尼是一个包括间变性淋巴瘤激酶（ALK)、肝细胞生长因子受体(c-Met,HGFR)和酪氨酸激酶受体（RON)的抑制剂，通过抑制ALK和c_Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活，用于ALK阳性的晚期NSCLC患者（Helen Y Z,et al.Cancer Res.,2007，67(9),4408-4417)，克里唑替尼是全球首个口服用ALK抑制剂。

间变性淋巴瘤激酶（ALK)最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)中被发现，是间变性大细胞淋巴瘤的重要分子标志，近年来研究人员亦发现ALK基因在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用。克里唑替尼（Crizotinib)作为肝细胞生长因子受体c-Met蛋白、ALK以及它们的致癌变异体的小分子ATP竞争性抑制剂。体外研究证实，克里唑替尼(Crizotinib)不仅可以抑制肿瘤细胞c-Met和ALKJ^ALK基因发生易位或倒位的肿瘤细胞也具有强效抑制作用；临床研究表明：其对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的生存情况有显著改善作用，超过90%的患者表现出肿瘤缩小，且耐受性良好，安全性较高。所以克里唑替尼（Crizotinib)的上市对于治疗非小细胞肺癌患者有着非常重要的意义。

现市场所售仅为克唑替尼普通胶囊剂，本发明提供的克唑替尼分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，崩解速度快，同时也提高了其生物利用度。

发明内容

本发明提供一种克唑替尼分散片，是根据现有的克唑替尼药物制剂形式要么添加表面活性剂对机体有刺激、且生物利用度不高等问题，要么没有采用酸化剂。本发明提供一种克唑替尼分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在1分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。

一方面，本发明提供一种克唑替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：克唑替尼5～50%，填充剂10～50%，崩解剂10～50%，酸化剂10～60%，粘合剂0.1～20%，润滑剂及助流剂0.1～30%。

在其中一些实施方案，本发明所述的克唑替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：克唑替尼25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。

在其中一些实施方案，本发明所述的克唑替尼分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的克唑替尼分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的克唑替尼分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的克唑替尼分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的克唑替尼分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。

另一方面，本发明涉及一种克唑替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将克唑替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)克唑替尼采用步骤（1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14～30目筛、40～60°C干燥，14～30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成克唑替尼分散片。

在其中一些实施方案，本发明所述克唑替尼分散片的制备方法，其中，步骤（2)中所述用酸液包埋是将克唑替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将克唑替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。

本发明所述克唑替尼分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度明显已有的普通片剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明将克唑替尼制成分散片剂型，属于全球首创，这样可以提高其生物利用度；

(2)本发明在克唑替尼分散片制备中采用酸化剂处理后制粒，大大提高其生物利用度；

(3)本发明制成的分散片剂型，与普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在2分钟内可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性质稳定；

(4)本发明制成的分散片剂型，制作过程中没有使用表面活性剂增溶，减少对机体刺激，降低了药物的不良反应，增加了病人的顺应性。

本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、Avicel PH105和Avicel PH200。

本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的

本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

制成1000片。

制备方法：

步骤1：将已粉碎的克唑替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到80%。

步骤2：按处方量将克唑替尼、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀，加入步骤1中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。

步骤3：将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50°C干燥，水分为2.6%，18目筛整粒。

步骤4：将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

步骤5：半成品检测，确定片重，压片，即得克唑替尼分散片。

实施例1分散片外观光滑，分散性符合相关规定，但是溶出度不佳。

实施例2

制成1000片。

制备方法：

步骤1：将已粉碎的克唑替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到80%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液50g，加入170g水，加入柠檬酸混合均匀。

步骤2：处方量克唑替尼与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，加入步骤1中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。

步骤3：将步骤2中所制软材过16目筛制粒，50°C干燥，水分为2.5%，16目筛整粒。

步骤4：将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

步骤5：半成品检测，确定片重，压片，即得克唑替尼分散片。

实施例2加入了酸化剂，减少了崩解剂的量，并且在实施例1的基础上工艺加以优化，先酸化处理后再制粒，发现分散片外观光滑，溶出度较好，分散效果好，基本再1分钟内可以崩解完全。

实施例3

制成1000片。

制备方法同实施例2。

实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量，分散片分散性符合2010版药典要求，并且溶出度较好。

实施例4

实施例4与实施例3处方相同，选用不同酸化包埋方式，即克唑替尼和酸化剂溶液放入胶体磨剪切，再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著性差异。

实施例5

制成1000片。

制备方法：

步骤1：将已粉碎的克唑替尼和药用辅料分别过120目筛，淀粉加水制成淀粉浆。取制备好的淀粉浆50g，搅拌加入180g水，然后加入柠檬酸，混合均勻。步骤2：处方量克唑替尼与步骤1中部分酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、乙酸混合均匀，加入步骤1中所述剩余的淀粉浆制成软材。

步骤3：将步骤2中所制软材过24目筛制粒，60°C干燥，水分为2.4%，24目筛整粒。

步骤4：将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。

步骤5：半成品检测，确定片重，压片，即得克唑替尼分散片。

实施例5用淀粉替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版药典分散片标准。

实施例6

制成1000片。

制备方法同实施例2。

实施例6将填充剂变化，用淀粉代替乳糖，并将苹果酸代替柠檬酸，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。

实施例7

制成1000片。

制备方法同实施2。

实施例7将填充剂变化，用糖粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。

实施例8

制成1000片。

制备方法同实施例7。

实施例8所制分散片外观光滑、溶出度好，分散性比采用柠檬酸的分散片稍差，但较采用草酸的分散片要好。

生物测试

(一）表1为克唑替尼分散片和克唑替尼普通片（实施例1所得分散片）的溶出度比较结果。

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC二法)。

表1克唑替尼分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较

从表1可以看出，克唑替尼分散片在10-30min内的体外溶出度明显优于普通片。(二）克唑替尼分散片含量测定

参照高效液相法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。

表2克唑替尼分散片含量测定

批次	克唑替尼分散片含量（%）
		批次1	100.30
批次2	100.23
		批次3	100.28

从表2可以看出，克唑替尼分散片的含量符合规定要求。

(三）克唑替尼分散片的质量稳定性比较

克唑替尼分散片加速试验：将泡罩包装的克唑替尼分散片置温度40°C士2°C、相对湿度75%士5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表3所示。

表3克唑替尼分散片六个月加速试验检测结果

检查批次	外观	崩解时限	分散均匀性	溶出度%	含量%
						批次1	淡黄色光滑	38	符合规定	100.25	100.57
批次2	淡黄色光滑	40	符合规定	100.86	100.15
						批次3	淡黄色光滑	39	符合规定	100.45	100.02

Claims (9)

1.一种克唑替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：克唑替尼5～50%，填充剂10～50%，崩解剂10～50%，酸化剂10～60%，粘合剂0.1～20%，润滑剂及助流剂0.1～30%。

2.根据权利要求1所述的克唑替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：克唑替尼25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。

3.根据权利要求1所述的克唑替尼分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。

4.根据权利要求1所述的克唑替尼分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的克唑替尼分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。

6.根据权利要求1所述的克唑替尼分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。

7.根据权利要求1所述的克唑替尼分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。

8.一种权利要求1-7中任意一项权利要求所述克唑替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将克唑替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)克唑替尼采用步骤（1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14～30目筛、40～60℃干燥，14～30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成克唑替尼分散片。

9.根据权利要求8所述的克唑替尼分散片的制备方法，其中，步骤（2)中所述用酸液包埋是将克唑替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将克唑替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。