CN103830203A - Cabozantinib胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种Cabozantinib胶囊组合物及其制备方法，其组合物主要包括Cabozantinib、载体、有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉等，制备方法主要是先将处方量的载体加入有机溶剂中，加热至60℃，再加入Cabozantinib使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合，胶囊包装即可。用本发明制备的Cabozantinib胶囊制剂，口服吸收良好，溶出度高，生物利用度高，并能显著抑制肿瘤体积生长。本发明的制备工艺简便，成本较低，适合工业化生产。

Description

Cabozantinib胶囊组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种Cabozantinib胶囊组合物及其制备方法。

发明背景

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。

蛋白激酶可分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受体组成。关于所述受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等，DN&P7(6):334-339，1994。由于蛋白激酶及其配体在许多细胞活性中发挥关键作用，蛋白激酶酶活性的下调可导致改变的细胞性质，例如与肿瘤相关的不受控制的细胞生长。除肿瘤适应症之外，改变的激酶信号涉及许多其它的病理疾病，包括例如免疫学病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子药物开发的受关注靶标。对于与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的特别受关注的靶标包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3和flt-4。

激酶c-Met是异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的内源性配体为肝细胞生长因子(HGF)，—种有效的血管生成诱导物。HGF与c-Met的结合诱导受体经由自身磷酸化的活化，导致受体依赖性信号传导的增加、这促进细胞生长和侵袭。抗HGF的抗体或HGF拮抗剂已在体内显示出抑制肿瘤转移(参见Maulik等Cytokine&Growth FactorReviews200213,41-59)。已在多种肿瘤类型，包括乳腺、结肠、肾、肺、鳞状细胞髓细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤中证明了c-Met的过度表达。此外，在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中已鉴定出c-Met的激酶结构域中的活化突变(参见,例如Maulik等，Cytokine&growthFactor reviews200213,41-59；Longati等，Curr DrugTargets2001,2,41-55；Funakoshi等,Clinica Chimica Acta20031_23)。

表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝配蛋白信号转导的抑制将阻止细胞增殖和血管生成，这两者均为肿瘤生长和存活所需的关键细胞过程(Matter A.，Drug Disc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和f lt-4(fms-样酪氨酸激酶-4)是两种VEGF受体。EGF和VEGF受体是小分子抑制的理想靶标。VEGF家族的所有成员通过与细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合(其导致它们二聚体化并通过底物转磷酸作用被活化)来刺激细胞应答。VEGF受体具有含免疫球蛋白样结构域的胞外部分、单跨膜区、含分开的酪氨酸-激酶结构域的胞内部分。VEGF结合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介导对VEGF的几乎所有已知细胞应答。[0007]激酶c-Kit(也被称作干细胞因子受体或青灰因子受体)为属于血小板源生长因子受体亚家族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。已在多种人类疾病，包括人胃肠间质肿瘤、月巴大细胞增多症、生殖细胞瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌中已描述了c-Kit和c-Kit配体的过度表达。此外，c-Kit的升高的表达还可涉及与I型神经纤维瘤病(NF-1)、间充质细胞肿瘤GIST以及肥大细胞疾病以及与c-Kit相关的其它病症相关的瘤形成的发展。[0008]在大部分AML(急性髓细胞样白血病)患者中，激酶Flt-3(fms-样酪氨酸激酶_3)经由在近膜区或激酶结构域的激活环中的突变在组成上受到活化(参见Reilly,Leuk.Lymphoma,2003,44:1-7)。[0009]因此，尤其需要特异性地抑制、调控和/或调节包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit,Axl、flt-3和flt-4在内的激酶的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常的细胞增殖和血管生成相关的疾病状况的方法。

Cabozantinib，其化学名称N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-K-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺S-苹果酸盐，其具有以下的化学结构：

Cabozantinib为VEGFR-2和c-MET抑制剂，于2012年批准用于治疗甲状腺髓样癌的药物，也是过去两年中第二个被批准用于此适应症的药物，为罕见或难治患者的治疗带来了更多的选择。

现市场所售为Cabozantinib普通胶囊剂。本申请人通过反复试验，得到一种新的Cabozantinib胶囊组合物制剂配方，制剂工艺简单，口服方便、耐受性好，质量稳定，溶出度高，生物利用度高，便于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种新的Cabozantinib胶囊组合物，制剂工艺简单，口服方便、耐受性好，质量稳定，溶出度高，生物利用度高，便于工业化生产，为患者提供了更多的制剂选择。

一方面，本发明提供一种Cabozantinib胶囊组合物，包括Cabozantinib、载体，其中，所述组合物中还包括有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉，组合物组成主要为：

在其中一些实施方案，本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物，其中所述载体选自单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇中一种或多种，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮中一种或多种，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、卵磷脂中一种或多种。

在另一实施方案，本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

在另一实施方案，本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

在另一实施方案，本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

在另一实施方案，本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

在其中一些实施方案，本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物，其中，所述组合物中Cabozantinib与载体重量比为：Cabozantinib∶载体为1∶0.3～1∶5。

另一方面，本发明涉及本发明所述的Cabozantinib胶囊组合物的制备方法，其包含如下步骤：先将载体加入有机溶剂中，加热至60℃，加入Cabozantinib、或再加表面活性剂使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，粉碎粒度在1～80μm，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合，胶囊包装即可。

本发明所述Cabozantinib胶囊组合物的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的胶囊制剂进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于胶囊剂及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度高，质量稳定。

本发明所述的载体包括，但并不限于，微粉硅胶、淀粉等，还包括离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、AvicelPH105和Avicel PH200。

本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的

本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

制备方法：

①将150g单硬脂酸甘油酯加入15ml乙醇中，加热至60℃，加入20gCabozantinib使其溶解，取出，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，粉碎粒度要求在0～20μm。

②按处方量，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合。

③装0号胶囊，包装。

实施例2

制备方法：

①将60g单硬脂酸甘油酯加入20ml乙醇中，加热至60℃，加入20gCabozantinib、1.5g十二烷基硫酸钠使其溶解，取出，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，粉碎粒度要求在20～40μm。

②按处方量加入微粉硅胶、淀粉均匀混合。

③装0号胶囊，包装。

实施例3

制备方法

①将50gPEG6000加入30ml丙酮中，加热至60℃，加入20g Cabozantinib使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，粉碎粒度要求在60～80μm。

②按处方量，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合。

②装0号胶囊，包装。

实施例4

制备方法：

①将100g十六醇加入20ml乙醇中，加热至60℃，加入20g Cabozantinib、3.0g卵磷脂使其溶解，取出，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，粉碎粒度要求在60～80μm。

②按处方量，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合。

③装0号胶囊，包装。

生物测试

(一）表1为实施例1-4所得Cabozantinib组合物灌胶囊前和市售Cabozantinib胶囊所灌固体分散体的溶出度比较结果。

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC二法)。

表1Cabozantinib灌胶囊用组合物与市售胶囊所灌固体分散体累积百分溶出度（%）比较

从表1可以看出，本发明Cabozantinib灌胶囊用组合物在10-30min内的体外溶出度明显优于市售胶囊。

Claims (8)

1.一种Cabozantinib胶囊组合物，包括Cabozantinib、载体，其中，所述组合物中还包括有机溶剂、表面活性剂、微粉硅胶、淀粉，组合物组成主要为：

2.根据权利要求1所述的Cabozantinib胶囊组合物，其中所述载体选自单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇中一种或多种，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮中一种或多种，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、卵磷脂中一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

4.根据权利要求1或2所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

5.根据权利要求1或2所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

6.根据权利要求1或2所述的Cabozantinib胶囊组合物，其包含如下组分：

7.根据权利要求1所述的Cabozantinib胶囊组合物，其中，所述组合物中Cabozantinib与载体重量比为：Cabozantinib∶载体为1∶0.3～1∶5。

8.一种权利要求1-7任一项所述的Cabozantinib胶囊组合物的制备方法，其包含如下步骤：先将载体加入有机溶剂中，加热至60℃，加入Cabozantinib、或再加表面活性剂使其溶解，40℃真空干燥4小时，气流粉碎，粉碎粒度在1～80μm，加入微粉硅胶、淀粉均匀混合，胶囊包装即可。